Proteasome x TSC2 x mTOR

更新于：2026-04-22

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2022-11-01·Acta biochimica et biophysica Sinica

Inhibition of the AKT/mTOR pathway negatively regulates PTEN expression via miRNAs

Article

作者: Wang, Yani ; Wang, Yanan ; Zhang, Hongbing ; Li, Jie ; Wan, Linyan

PI3K/AKT/mTOR pathway plays important roles in cancer development, and the negative role of PTEN in the PI3K/AKT/mTOR pathway is well known, but whether PTEN can be inversely regulated by PI3K/AKT/mTOR has rarely been reported. Here we aim to investigate the potential regulatory relationship between PTEN and Akt/mTOR inhibition in MEFs. AKT1 ^E17K and TSC2 ^-/- MEFs were treated with the AKT inhibitor MK2206 and the mTOR inhibitors rapamycin and Torin2. Our results reveal that inhibition of AKT or mTOR suppresses PTEN expression in AKT1 ^E17K and TSC2 ^-/- MEFs, but the transcription, subcellular localization, eIF4E-dependent translational initiation or lysosome- and proteasome-mediated degradation of PTEN change little, as shown by the real time PCR, nucleus cytoplasm separation assay and immunofluorescence analysis. Moreover, mTOR suppression leads to augmentation of mouse PTEN-3'UTR-binding miRNAs, including miR-23a-3p, miR-23b-3p, miR-25-3p and miR-26a-5p, as shown by the dual luciferase reporter assay and miRNA array analysis, and miRNA inhibitors collaborately rescue the decline of PTEN level. Collectively, our findings confirm that inhibition of mTOR suppresses PTEN expression by upregulating miRNAs, provide a novel explanation for the limited efficacy of mTOR inhibitors in the treatment of mTOR activation-related tumors, and indicate that dual inhibition of mTOR and miRNA is a promising therapeutic strategy to overcome the resistance of mTOR-related cancer treatment.

2016-01-21·Nature

Control of proteasomal proteolysis by mTOR

Letter

作者: Goldberg, Alfred L ; Garcia, Gonzalo A ; Zhao, Jinghui

A polemic in response to Y. Zhang et al. (ibid., http://dx.doi.org/10.1038/nature16473) is given.Zhang et al. recently reported that inhibition of mTORC1 activity for 16 h or more causes a reduction in overall proteolysis by decreasing proteasome expression.The authors were unable to detect any decrease in proteolysis within 24 h of mTORC1 inhibition as reported by Zhang et al., but instead demonstrate a prolonged enhancement of proteasome-mediated degradation, which in nutrient-deprived cells must complement the activation of autophagy in providing an endogenous source of amino acids.The major differences between authors' pulse-chase approach and that of Zhang et al. is that authors always compare the degradation of the exact same pool of labeled proteins and conducted their assays in complete medium, while Zhang et al. used prolonged serum deprivation of Tsc2-null cells.This approach is problematic for pulse-chase studies of the effects of mTORC1 on proteolysis since serum deprivation itself stimulates protein breakdown and mTORC1 alters patterns of synthesis.

2016-01-01·Nature

Zhang & Manning reply

Letter

作者: Manning, Brendan D ; Zhang, Yinan

In our study1, we found that, as a balance to its acute effects on anabolic processes, prolonged activation of mTORC1 increases cellular proteasome content and degradation capacity through the NRF1/NFE2L1 transcription factor. In their communication, Zhao et al criticize our methods while failing to recognize the importance of distinguishing between mTORC1 and mTORC2 in studying an mTOR-regulated process. One valid technical point they focus on involves continued label incorporation during early stages of the chase period in a standard pulse-chase assay. Sustained incorporation of 35S-Met is evident in our published data1, with net loss of protein only being measured following the first chase time point, which was taken rather late at 8 h. Most importantly, after this initial phase, cells with active mTORC1 were found to degrade protein at higher rates when compared directly to cells with inactive mTORC1, an effect that was blocked by inhibitors of the proteasome but not the lysosome1. Consistent with the well-established induction of autophagy upon mTORC1 inhibition, the ability of long-term rapamycin treatment to slow protein turnover was even more pronounced in autophagy-deficient cells1. Given that mTORC1 promotes protein synthesis and, thus, 35S-Met reincorporation, if anything, we might have underestimated the positive effects of mTORC1 on protein degradation in these assays. This technical issue has no bearing on our interpretation of these experiments or their contribution to the central conclusions of our study. To address whether 35S-Met reincorporation influenced our conclusions, as proposed, we repeated these experiments using 3H-Phe in both a standard 30-min pulse-chase assay and the 20-h labeling experiment preferred by Zhao et al. In both cases, the data are similar to that presented in our paper, but without detectable label reincorporation (accompanying figure). In these experiments, we treated with rapamycin only during the chase period to assure that we are measuring turnover of the same pool of proteins. As published1, TSC2-deficient cells with activated mTORC1 displayed enhanced rates of protein turnover relative to rapamycin-treated or TSC2-expressing cells, where mTORC1 is inactive. The differences are most evident at the later time points (>5 h), consistent with the NRF1-dependent transcriptional mechanism delineated in our study1 and discussed in detail else where2. Thus, the discrepancy with Zhao et al’s communicated findings has nothing to do with the assay, but rather is due to differences in the chosen culture conditions. Figure 1 Active mTORC1 signaling enhances protein degradation in both pulse-chase and long-term labeling assays with 3H-Phe A challenging but essential aspect of studying mTOR signaling is the need to clearly distinguish between mTORC1 and mTORC2, two functionally distinct mTOR complexes, in order to gain mechanistic insights into a cellular process3. TSC1/2 null cells, which exhibit growth factor-independent activation of mTORC1, have emerged as a powerful genetic tool, but must be cultured and compared to control cells in a manner that properly isolates mTORC1 from mTORC2. Zhao et al present experiments using TSC2 null MEFs, without reconstituted control cells, grown in full serum and treated with Torin1 or a dose of rapamycin (300 nM) at least 100-fold higher than the IC50 for mTORC1. Under these conditions, one cannot distinguish between effects on mTORC1 or mTORC2, as serum activates both complexes and these doses of inhibitors block both complexes. In contrast, the low serum growth conditions and treatments we use with these cells are specifically designed to separate effects of mTORC1 from mTORC2, where a clear mTORC1-dependent enhancement of long-term protein degradation is observed (ref. 1 and accompanying figure). We stand by our conclusions that mTORC1 activation promotes the production of proteasomes leading to enhanced proteasome-mediated protein turnover through an increase in NRF11,2, a transcription factor now established in multiple independent studies to control cellular proteasome levels1–8. The authors provide this response on behalf of all of the authors of our published manuscript1, and each author has reviewed and approved of its contents.

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2026-02-22

·生物探索

Cell | 增殖还是耐药？深度解析胰腺癌细胞如何利用ECM感知在“建设者”与“幸存者”间灵活切换

引言在肿瘤学中，胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDA）因其极高的致死率和治疗难度，长久以来被冠以“癌王”之名。尽管我们对癌症的基因组学认知已经深入到了单碱基水平，但胰腺癌的临床预后依然令人沮丧。 2月16日，《Cell》的研究报道“Extracellular matrix sensing regulates intratumoral heterogeneity of autophagic flux”，为我们揭开了这层神秘面纱。这项研究揭示了胰腺癌细胞如何通过感知外部环境来切换生存策略，从而在化疗的狂轰滥炸中存活下来。在很长一段时间里，我们习惯于将肿瘤视为一团疯狂增殖的均质细胞。然而，真实的肿瘤微环境更像是一个等级森严、分工明确的微缩社会。在这个社会中，细胞并不是在单打独斗，它们与周围的环境，尤其是细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM），进行着时刻不停的某些神秘对话。沉默的吞噬者：自噬流的异质性谜题自噬（Autophagy），顾名思义，是细胞的“自食”行为。这是一种细胞内的降解和回收机制，用于清除受损的细胞器或在营养匮乏时提供能量。在癌症生物学中，自噬扮演着令人困惑的“双刃剑”角色。但在胰腺癌的复杂微环境中，自噬究竟是“全员开启”还是“按需分配”？研究人员首先构建了表达GFP-LC3-RFP荧光报告系统的胰腺癌细胞系（PATU8902）。这个巧妙的报告系统就像是一个酸度计：当自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体后，酸性环境会淬灭GFP荧光，而RFP荧光得以保留。因此，GFP与RFP的比值越低，代表自噬流（Autophagic flux）越强。当研究人员将这些细胞进行3D球体培养以模拟肿瘤环境时，流式细胞术的数据呈现出了一个有趣的现象：细胞群体并非整齐划一，而是明显分化为低自噬（Low-Auto）、中自噬和高自噬（High-Auto）三个亚群。为了探究这种差异是否仅仅源于营养获取的差异（即经典的“由外向内”营养梯度模型），研究人员对比了胰腺癌细胞球体和非转化的胰腺星状细胞（HPSC）球体。在HPSC球体中，高自噬细胞主要集中在营养匮乏的核心区域，这符合经典的代谢压力模型。然而，在胰腺癌球体中，高自噬和低自噬细胞的空间分布并没有表现出明显的“核心-边缘”隔离，且两者的葡萄糖摄取能力也没有显著差异。更令人意外的是，当研究人员检测经典的代谢感应通路——mTOR和AMPK通路时，发现在胰腺癌球体的高自噬和低自噬细胞之间，这些通路的活性并没有表现出预期的巨大差异。这意味着，在胰腺癌中，除了营养匮乏这一经典诱因外，还存在另一套更为隐秘的机制在调控着自噬的水平。走出代谢的舒适区：寻找新的操纵者为了寻找这套隐秘机制的源头，研究人员设计了一场精密的CRISPR-Cas9全基因组筛选。他们设计了两种筛选条件：一种是经典的2D培养下的营养饥饿筛选，旨在通过代谢压力寻找自噬调控因子；另一种是3D球体培养下的营养充足筛选，旨在寻找特定于3D环境（模拟肿瘤微环境）的调控因子。筛选结果的数据令人眼前一亮。在营养饥饿条件下，经典的mTOR抑制因子（如TSC2、CASTOR1）如期出现。然而，在3D培养条件下，一组完全不同的基因浮出水面——Hippo信号通路的上游组分，包括NF2和MAP4K4。这一发现极具颠覆性。Hippo通路通常被认为是控制器官大小和细胞增殖的“刹车片”，它怎么会和负责细胞“清洁与回收”的自噬系统扯上关系？为了验证这一发现，研究人员构建了敲除NF2（sgNF2）的胰腺癌球体。实验数据令人震惊：与对照组（sgLUC）相比，NF2的缺失导致LC3-II蛋白显著积累。这并不是自噬增强的信号，恰恰相反，当使用氯喹（Chloroquine）阻断溶酶体降解后，sgNF2组的LC3-II并没有像对照组那样进一步大幅增加，这说明自噬流被阻断了。电镜下的画面更是触目惊心：在缺乏NF2的细胞中，溶酶体的直径显著增大，且充满了未被消化的细胞碎片。进一步的生化实验显示，溶酶体的酸化能力大幅下降，关键的水解酶——组织蛋白酶D（Cathepsin D, CTSD）的活性也显著降低。这一系列数据确凿地证明：Hippo通路的上游组分在3D环境中对于维持正常的自噬流至关重要，而这种调控似乎独立于经典的代谢压力通路。核内的博弈：YAP1的“反叛” 如果Hippo通路的上游组分是自噬的促进者，那么它们的下游效应因子——YAP1（Yes-associated protein 1）扮演着什么角色？在经典的Hippo通路中，NF2和LATS1/2激酶的作用是抑制YAP1。逻辑推导告诉我们，如果NF2促进自噬，那么YAP1很可能在抑制自噬。为了验证这一假设，研究人员对内源性YAP1进行了染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）。测序结果显示，YAP1直接结合在众多自噬和溶酶体相关基因（如TFEB, CTSD, LAMP1）的启动子区域。这与我们通常对YAP1作为“促生长”转录因子的印象大相径庭。在这里，YAP1似乎变身为一个转录抑制者。RNA测序（RNA-seq）数据进一步证实了这一点：当NF2被敲除（即YAP1被激活）时，包括TFEB在内的一系列自噬溶酶体基因的mRNA表达水平显著下降。这种抑制是如何实现的？研究人员发现，YAP1并非独自行动，它与TEAD4转录因子以及NCOR共抑制复合物（包含NCOR1, HDAC3等）形成了某种联盟。ChIP-qPCR数据显示，在NF2缺失的细胞中，自噬基因启动子区域的组蛋白乙酰化标记（H3K27ac，一种活跃转录的标志）显著减少；而当敲低NCOR1后，这些标记又重新恢复，自噬基因的表达也随之回升。至此，一条清晰的信号轴线浮出水面：Hippo通路失活 → YAP1入核 → 招募NCOR复合物 → 表观遗传修饰（去乙酰化） → 抑制自噬溶酶体基因表达 → 自噬流受阻。来自基质的指令：层粘连蛋白的诱惑现在，核心问题来了：是什么在触发这条信号轴？如果不是营养，那会是什么？目光再次回到了“3D环境”这个关键词上。3D培养与2D培养最大的区别之一，在于细胞与细胞外基质（ECM）的物理接触和空间构型。研究人员将视线投向了胰腺癌中富含的基质成分——层粘连蛋白（Laminin）。通过细胞黏附实验，他们发现多种胰腺癌细胞系对层粘连蛋白表现出显著的偏好性结合。更关键的数据来自于功能实验：当向培养体系中添加富含层粘连蛋白的基质胶（Matrigel）或纯化的层粘连蛋白（尤其是Laminin-111和Laminin-511）时，胰腺癌细胞内的YAP1迅速向核内转移，同时自噬流显著下降。这种效应是剂量依赖的：基质胶浓度越高，自噬流被抑制得越明显。相反，当使用胶原酶（Collagenase）降解肿瘤微环境中的ECM时，原本被抑制的自噬流又重新活跃起来。在临床样本和原位移植瘤模型中，免疫荧光染色展现了一幅极具空间感的画面：靠近基质丰富区域（αSMA阳性成纤维细胞周围）的肿瘤细胞，其核内的YAP1水平显著升高，对应的自噬水平较低（Low-Auto）；而远离基质区域的肿瘤细胞，则表现出低YAP1水平和高自噬活性（High-Auto）。这就是胰腺癌异质性的根源之一：细胞所处的物理位置和周围的基质环境，直接决定了它们细胞核内YAP1的状态，进而决定了它们的自噬水平。这是一种“位置感知”（Position Sensing）机制，而非简单的“饥饿感知”。关键的传感器：整合素α3 细胞是如何“摸”到层粘连蛋白的？这需要位于细胞膜上的传感器。研究人员对胰腺癌细胞表面的整合素（Integrin, ITG）家族进行了全面筛查。尽管胰腺癌细胞表达多种整合素（如ITGB1, ITGA2, ITGA6等），但唯有一个成员的敲低引发了剧烈的表型变化——整合素α3（ITGA3）。数据显示，仅仅敲低ITGA3这一个基因，就能导致胰腺癌细胞的自噬流激增5倍以上。这种变化伴随着Hippo通路的剧烈重塑：在缺乏ITGA3的细胞中，LATS1激酶的活性形式（p-LATS1 Ser909）增加了4到6倍，导致YAP1蛋白被大量磷酸化并降解。通过一系列生化实验（包括使用蛋白酶体抑制剂MG132和泛素化抑制剂TAK-243），研究人员揭示了机制细节：ITGA3的存在对于维持YAP1蛋白的稳定性至关重要。ITGA3通过抑制上游的Hippo激酶（MST1/2, LATS1/2），保护YAP1免受降解，从而维持细胞核内的高YAP1水平，进而抑制自噬。简而言之，ITGA3就是那个连接细胞外基质与细胞内自噬机器的“总开关”。当细胞通过ITGA3紧紧抓住富含层粘连蛋白的基质时，开关被按下，YAP1入核，自噬被关闭；当这种连接断开时，YAP1降解，自噬刹车松开，细胞开始疯狂“自食”。生存的博弈：为什么需要异质性？肿瘤细胞为什么要费尽周折建立这样一套复杂的调控机制？这种异质性对肿瘤的生存究竟有何进化优势？研究人员利用流式分选技术，将同一肿瘤球体中的“低自噬细胞”和“高自噬细胞”分离出来，分别进行了深入的功能分析。结果揭示了胰腺癌细胞狡猾的生存策略——分工与协作。策略一：低自噬细胞（Low-Auto）这类细胞通常位于基质丰富区，拥有高活性的YAP1。它们是肿瘤的“建设者”。RNA测序和增殖标志物（Ki67, pHH3）检测显示，这类细胞具有极强的增殖能力。它们利用基质提供的信号，全速推进细胞周期，负责肿瘤体积的快速扩张。策略二：高自噬细胞（High-Auto）这类细胞YAP1活性低，自噬水平高。它们是肿瘤的“幸存者”。虽然增殖速度较慢，但高水平的自噬赋予了它们极强的抗压能力。数据说话：在吉西他滨（Gemcitabine，胰腺癌一线化疗药）的处理下，那些增殖快的低自噬细胞死伤惨重。然而，高自噬细胞却表现出了惊人的耐受性。更令人担忧的是，原本的低自噬细胞具有可塑性（Plasticity）。在化疗压力下，存活下来的低自噬细胞能够迅速切换状态，上调自噬水平，变身为高自噬表型，从而躲过一劫。单细胞测序（scRNA-seq）分析临床患者样本也证实了这一点：接受过化疗的患者肿瘤中，高自噬特征的细胞比例显著增加。这种“有的负责长，有的负责抗”的策略，正是胰腺癌难以根治的核心原因。破局之道：以毒攻毒的联合疗法既然看穿了胰腺癌的把戏，我们能否设计出破局的策略？传统的自噬抑制剂（如羟氯喹，HCQ）在临床试验中效果平平，原因可能就在于肿瘤内部的异质性——对于那些本来就是低自噬状态的“建设者”细胞，抑制自噬对它们的影响微乎其微。这项研究提出了一个极具创造性的治疗思路：先诱敌深入，再一网打尽。策略的核心在于：首先靶向ITGA3，强行消除异质性。研究人员发现，如果阻断ITGA3的功能（使用中和抗体或CRISPR敲除），所有的胰腺癌细胞，无论原本处于什么状态，都会被迫进入高自噬状态。此时，所有的细胞都变得依赖自噬生存，同时也失去了YAP1介导的增殖优势。紧接着，联用自噬抑制剂（氯喹）和化疗药物（吉西他滨）。动物实验的数据令人振奋： ▶ 单用氯喹或敲除ITGA3：对肿瘤生长的抑制效果有限。▶ 单用吉西他滨：只能杀死部分细胞，且容易诱导耐药。▶ 三联疗法（ITGA3敲除 + 氯喹 + 吉西他滨）：这种组合产生了惊人的协同效应。与对照组相比，三联疗法组的肿瘤重量出现了断崖式下降，肿瘤切片中的凋亡信号显著增加。在患者来源的类器官（Patient-Derived Organoids, PDO）模型中，这一策略同样得到了验证：使用抗ITGA3抗体预处理后，类器官对氯喹的敏感性显著增加，细胞存活率下降了30%-50%。这一策略的巧妙之处在于，它不再是被动地应对肿瘤的异质性，而是主动出击，通过干预ECM感知（靶向ITGA3），将复杂异质的肿瘤细胞群体“同质化”，强迫它们暴露共同的弱点（高自噬依赖），最后给予致命一击。结语：重塑战场这项发表在《细胞》上的研究，为我们描绘了一幅精妙的分子图景：胰腺癌细胞并非孤立存在的破坏者，它们是精于算计的机会主义者。通过ITGA3-Hippo-YAP1这条轴线，它们敏锐地感知着周围的基质环境，在“快速生长”和“忍辱负重”之间灵活切换。这种机制的发现，不仅解释了胰腺癌为何如此顽固，更为临床治疗提供了全新的靶点。虽然目前针对ITGA3的临床级药物尚待开发，但这一思路：靶向微环境感知以重塑肿瘤状态，无疑具有巨大的转化潜力。在与“癌王”的博弈中，我们或许不必总是试图直接消灭每一个士兵。切断它们之间的通讯，破坏它们的战术协作，迫使它们暴露在火线之下，或许是通往胜利的另一条路径。参考文献 Assi M, Wang R, Kawaler EA, Sohn ASW, Zahidunnabi Dewan M, Kalfakakou D, Encarnacion-Rosado J, Kapner KS, Ganguly K, Paulo JA, Simeone DM, Aguirre AJ, Banh RS, Kimmelman AC. Extracellular matrix sensing regulates intratumoral heterogeneity of autophagic flux. Cell. 2026 Feb 16:S0092-8674(25)01502-8. doi: 10.1016/j.cell.2025.12.053. Epub ahead of print. PMID: 41702399. 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文： Cell | 当神经系统成为免疫的“遥控器”：皮肤抗癌防线的隐秘开关 Nature | 告别AI幻觉！OpenScholar如何用4500万篇论文重塑科研综述？ Science | FoldMason 如何在“后 AlphaFold 时代”重绘生命演化树 Nature Genetics | 头骨之下的背叛：儿童脑肿瘤如何“策反”颅骨骨髓，重写免疫法则 Nature Biotechnology | 首创“组装-比对图”（AAG）与对比学习，PlasMAAG重塑宏基因组质粒重建范式 Cell | 突破 AAV 装载极限：一种革命性的 DNA 重组策略如何改写基因疗法版图 Nature | 混乱中的秩序：自闭症发育轨迹的“殊途同归”与染色质的指挥棒 Nature | 你的口腔不仅仅是消化道的入口，更是一个由DNA编织的精密战场 Science | 你的寿命，究竟多少由天注定？拨开百年的死亡迷雾，长寿遗传力实则高达 55% Nature | 我们为何过敏？环境并不只是“锻炼”了免疫系统，而是为其预装了“防毒软件”

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