ASXL2

时间匆匆易逝，转眼间4月份即将结束，在即将过去的4月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！ 时间匆匆易逝，转眼间4月份即将结束，在即将过去的4月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！ 【1】Nature：从结构上揭示线粒体呼吸链超级复合物的组装机制 doi：10.1038/s41586-023-05817-y 真核生物通过线粒体中的细胞呼吸产生生存所需的能量，这一过程被称为氧化磷酸化。在这个过程中，营养物质和氧气被转化为一种化学形式的能量：三磷酸腺苷（ATP）。这是由线粒体内的电子传递链建立的质子梯度实现的。这种质子梯度由线粒体内膜上的四种呼吸链复合物驱动。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Structural basis of mitochondrial membrane bending by the I–II–III2–IV2 supercomplex”的研究报告中，来自斯德哥尔摩大学的科学家们通过研究将断层扫描和分子模拟结合起来，揭示了这些呼吸链复合物的组装以及它们如何塑造线粒体膜，该研究发现，在一种存在于池塘和湖泊中的自由生活的单细胞真核生物---嗜热四膜虫（Tetrahymena thermophila）---中，所有四种呼吸链复合物都是结合在一起的。 由四种呼吸链复合物组成的超级复合物 图片来源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05817-y 它们形成了一种巨大的5.8兆道尔顿的超级复合物，由150个蛋白组成，至少有300个跨膜螺旋和311个脂质。由于亚基的获取和扩展，呼吸链复合物I与倾斜了37度的呼吸链复合物III的二聚体结合。呼吸链复合物I还与呼吸链复合物IV的二聚体结合，产生一个作为呼吸链复合物II的结合位点的间隙。该研究表明这种组装对线粒体膜的形成至关重要。最耐人寻味的发现之一是，呼吸链复合物IV的一个名为COX3的亚基被一分为二。这种分裂发生在基因水平上，然后每个片段都被扩展，形成了不同呼吸链复合物之间的一些界面。不同呼吸链复合物之间接触功能的增强代表了一种进化机制，显示了中性的分子复杂性如何能够变得有益。 【2】Nature：我国科学家揭示人类PR-DUB在核小体背景下特异性清除H2AK119ub1的机制 doi：10.1038/s41586-023-05841-y 近日，一篇发表在国际杂志Nature上标题为“Basis of the H2AK119 specificity of the Polycomb repressive deubiquitinase”的研究报告中，来自中国科学院等机构的研究人员首次报告了结合在含有单泛素化H2AK119（H2AK119ub1）的染色小体（chromatosome）颗粒上的人类多梳抑制性去泛素酶（Polycomb repressive deubiquitinase， PR-DUB）复合物的高分辨率低温电镜结构，揭示了PR-DUB在核小体或染色体背景下特异性清除H2AK119ub1的机制。 人类PR-DUB复合物由泛素C末端水解酶BAP1和三种ASXL蛋白（ASXL1、ASXL2和ASXL 3）之一组成。BAP1也是一种肿瘤抑制因子，在许多癌症中经常发生突变，ASXL蛋白突变与白血病的类型有关。尽管果蝇PR-DUB复合物的晶体结构以前已经被报道过，但是这种解析出的PR-DUB复合物结构缺乏泛素化核小体底物。这一不足严重限制了人们对PR-DUB在核小体背景下特异性去除H2AK119ub1的分子机制的理解。 研究者表示，我们确定了PR-DUB与染色小体结合在一起时的低温电镜结构，发现位于带正电荷的BAP1 C末端延伸部分（C-terminal extension， CTE）上的氨基酸残基699-706形成了一个手指状结构。它与组蛋白H3-H4和核小体二分位点（nucleosome dyad）附近的DNA相互作用。这些作者在BAP1的催化结构域中找到了一个高度保守的序列基序：RRSRR，它横跨核小体酸性口袋（acidic patch）附近的残基56-60。这种双齿结合模式稳定了BAP1和核小体之间的相互作用。 【3】Nature：科学家通过改造发光杆菌的eCIS系统，开发出将蛋白安全高效递送到人类细胞和活体动物中的新方法 doi：10.1038/s41586-023-05870-7 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system”的研究报告中，来自美国麻省理工学院等机构的科学家们通过研究利用一种天然的细菌系统开发了一种新的在人类细胞和动物中发挥作用的蛋白递送方法。这种方法经编程后可将多种蛋白---包括用于基因编辑的蛋白---递送到不同的细胞类型中，该系统有可能成为一种安全和高效的基因疗法和癌症疗法递送方式。 在布罗德研究所核心研究所成员和麻省理工学院麦戈文脑研究所研究员Feng Zhang的领导下，该团队利用了一种由细菌产生的微小注射器状注射结构，该结构自然地与昆虫细胞结合并将蛋白有效载荷注入其中。他们使用人工智能工具AlphaFold来设计这些注射器结构，向人类细胞和活体小鼠的细胞递送一系列有用的蛋白。研究者表示，这是一个非常漂亮的例子，说明蛋白工程可以改变一种自然系统的生物活性。我认为它证实了蛋白工程是生物工程和开发新治疗系统的一种有用工具。 研究者Zhang补充说，“治疗分子的递送是医学的一个主要瓶颈，我们将需要一个深层次的选择平台，以使这些强大的新疗法进入体内的正确细胞中。通过学习自然界如何运输蛋白，我们能够开发一种新的平台，帮助解决这一差距。”共生细菌利用大约100纳米长的类似注射器的分子机器将蛋白注入宿主细胞，以帮助调整它们周围的生物环境，并提高它们的生存能力。这些分子机器被称为细胞外收缩注射系统（extracellular contractile injection system， eCIS），由一个会收缩的鞘内的刚性管组成，驱动该刚性管末端的一个尖头穿过细胞膜。这迫使该刚性管内的蛋白货物进入宿主细胞。 【4】Nature：靶向作用特殊的代谢通路或能“饿死”胰腺癌 doi：10.1038/s41586-023-05891-2 在过去20年里，大部分关于新型癌症疗法的研究都主要集中在遗传性靶点上，这些靶点能通过改变细胞信号或关闭肿瘤抑制子的表达来促使癌症生长和扩散，目前越来越多的研究证据表明，癌细胞代谢的独特特征能提供新的机会来帮助开发以一种直接的方式影响肿瘤的新型疗法，同时还使得健康细胞相对不受影响。 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Ornithine aminotransferase supports polyamine synthesis in pancreatic cancer”的研究报告中，来自波士顿儿童医院等机构的科学家们通过研究发现，胰腺导管腺癌（PDA，一种极具侵袭性的癌症形式）或能利用一种独特的代谢通路，而正常生长的成体细胞很少利用这种通路来获取并产生营养物质；这种代谢通路需要称之为鸟氨酸转氨酶(OAT，ornithine aminotransferase)的酶类来发挥功能，从而就为开发特异性靶向作用PDA且副作用较少的新型疗法提供了新的机会。 靶向作用特殊的代谢通路或能“饿死”胰腺癌 图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05891-2 为了支持癌细胞生长，胰腺肿瘤就必须制造大量名为多胺(polyamines)的化合物，大多数细胞都依赖于精氨酸来制造其所需要的的多胺，然而，胰腺肿瘤的微环境通常缺乏精氨酸。这项研究中，研究人员发现，在缺乏精氨酸的微环境中，胰腺肿瘤会转向OAT通路，该通路能利用多胺而不是精氨酸，这在婴儿期和禁食期间的成年人肠道中主要出于活跃状态。研究者Kalaany教授说道，癌症能通过利用OAT来制造多胺的方式克服极具挑战性的精氨酸缺乏的微环境，如果我们能靶向作用OAT，那么就能有效抑制肿瘤的生长。 【5】Nature：细胞图谱和“迷你胎盘”为人类怀孕提供了新的见解 doi：10.1038/s41586-023-05869-0 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Spatial multiomics map of trophoblast development in early pregnancy”的研究报告中，来自英国剑桥大学等研究机构的研究人员构建胎盘如何发育并与子宫沟通的深入图景。 这项新的研究是旨在绘制人体每种细胞类型的“人类细胞图谱（Human Cell Atlas）”计划的一部分。它为人类胎盘的实验模型的开发提供了信息和帮助。论文共同第一作者、剑桥大学的Anna Arutyunyan说，“我们首次能够描绘出胎盘如何发育的全貌，并详细描述参与每个关键步骤的细胞。这种新水平的新见解可以帮助我们改进实验室模型，以继续研究妊娠障碍，这些妊娠障碍在全世界范围内造成疾病和死亡。” 胎盘是胎儿建立的一种临时器官，它促进了胎儿的营养、氧气和气体交换等重要功能，并保护胎儿免受感染。胎盘的形成和嵌入子宫，被称为胎盘形成（placentation），对成功怀孕至关重要。在分子水平上了解正常和紊乱的胎盘可以帮助回答一些不为人知的疾病，包括流产、死胎和先兆子痫。在英国，轻度先兆子痫影响到多达6%的妊娠。严重的病例比较少见，大约有1%到2%的孕妇会发病。尽管妊娠障碍在全世界范围内造成疾病和死亡，但对妊娠的许多过程并不完全了解。这部分是由于胎盘的过程很难在人类身上进行研究，虽然动物研究是有用的，但由于生理上的差异，它们有局限性。 【6】Nature：新研究发现STING信号通路在癌症转移起着关键作用 doi：10.1038/s41586-023-05880-5 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“STING inhibits the reactivation of dormant metastasis in lung adenocarcinoma”的研究报告中，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员发现STING细胞信号通路在阻止休眠的癌细胞从原发性肿瘤中逃离几个月甚至几年后发展为侵袭性肿瘤方面发挥了关键作用。这一发现表明激活STING的药物可能有助于防止癌症扩散到身体的新部位，即一种称为癌症转移的过程。 潜伏转移细胞自主免疫调节因子的体内CRISPR筛选 图片来源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05880-5。 在肺癌的小鼠模型中，刺激STING信号通路的治疗有助于消除残留的癌细胞，并防止它们发展为侵袭性转移瘤。这些细胞被称为微转移（micrometastases），它们可以单独或以小集群的形式出现，由于太小而无法用标准的成像测试来检测。大多数癌症死亡是由癌症转移引起的。我们能够做的任何事情以防止这些癌细胞再次苏醒，或帮助免疫系统消除它们，可能对许多人有很大好处。这项研究确定了STING信号通路在抑制侵袭性转移发展中起着一种先前未知的作用。 即使原发性肿瘤被成功治疗，脱离原发性肿瘤的癌细胞往往以休眠状态在体内停留，使它们能够躲避免疫系统的检测长达数年。然后，在休眠的癌细胞发展出帮助它们生存的新特性后，它们可以苏醒并再次开始失控的生长。研究者表示，这些作者没有把重点放在已经出现大规模侵袭性转移的晚期疾病上，而是把重点放在了早期阶段---在癌症发展之后，但在它能够成功地在身体的新部位站稳脚跟之前。 【7】Nature：揭示靶向TCL1A有望阻止血癌产生 doi：10.1038/s41586-023-05806-1 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Aberrant activation of TCL1A promotes stem cell expansion in clonal haematopoiesis”的研究报告中，来自美国范德堡大学和斯坦福大学等研究机构的研究人员确定了一种测量造血干细胞癌前克隆生长速度的新方法，这有朝一日可能帮助医生降低患者的血癌风险。这种称为PACER的技术确定了一个基因，该基因一旦被激活就会驱动克隆扩增（clonal expansion）。他们的发现表面靶向这个称为TCL1A的基因的药物可能能够抑制克隆生长和相关癌症。 研究者表示Alexander Bick博士表示，我们认为TCL1A是预防血癌的一种新的重要药物靶标。超过10%的老年人在造血干细胞中发生体细胞（非遗传性）突变，这些突变可能引发异常细胞的爆炸性克隆扩张，从而增加血癌和心血管疾病的风险。自2020年来到范德堡大学医学中心以来，Bick已经发表了30多篇科学论文，揭示了克隆生长（造血）的奥秘。 随着年龄的增长，体内细胞在分裂时会获得突变。这些突变中的大多数是无害的“乘客”突变。但有时，发生的突变会推动克隆扩增并最终导致癌症。在这项新的研究之前，科学家们通过比较相隔几十年的血液样本来测量克隆生长速率。在这项新的研究中，Bick和他的同事们想出了一种方法，通过计算乘客突变的数量，确定单个时间点的克隆生长速率。 【8】Nature：揭示空气污染物促进肺癌产生的新机制 doi：10.1038/s41586-023-05874-3 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Lung adenocarcinoma promotion by air pollutants”的研究报告中，来自国外的研究人员通过研究发现，大多数因暴露于空气污染而导致的肺癌不是由于它诱发的突变，而是由于炎症刺激更有可能发展成癌症的细胞的结果。 在这篇论文中，这些作者描述了他们对空气污染导致肺癌的途径的广泛研究。之前的研究已表明，暴露于某些类型的空气污染与肺癌之间存在着密切的联系。但是由于空气污染中的颗粒物种类繁多，医学家们还不能明确地描述呼吸空气污染如何导致肺癌的发生。在这项新的研究中，这些作者为自己设定了寻找这一答案的任务。 这些作者分析了居住在加拿大、中国台湾、韩国和英国的患者的数据库中的医疗记录，特别关注那些患肺癌的患者，他们也发生EFGR基因突变---以前已知这种突变与患肺癌的可能性增加有关。他们发现，这类患者的肺癌更有可能发生在那些接触到直径为2.5微米或更小的颗粒物的人身上，因为这种尺寸的颗粒物能够深入肺部。 【9】Nature：新研究揭示EBV病毒诱导人体染色体断裂进而导致癌症产生机制 doi：10.1038/s41586-023-05923-x 爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus， EBV）很容易通过体液（主要是唾液）传播，如接吻、共用饮料或使用同一食具。因此，EBV也是最普遍的病毒之一，这并不令人惊讶： 世界上90%以上的人口都被感染过，通常是在儿童时期。EBV导致传染性单核细胞增多症和类似疾病，不过通常没有症状。大多数感染是温和的，并会消失，但是这种病毒在体内持续存在，变得潜伏或不活跃，有时会重新激活。长期的潜伏感染与一些慢性炎症和多种癌症有关。 近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Chromosomal fragile site breakage by EBV-encoded EBNA1 at clustered repeats”的研究报告中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员通过研究首次描述了病毒EBV如何利用基因组的弱点来导致癌症，同时降低身体抑制它的能力。 EBNA1定位富集于内源性人类基因组中的单个基因组位点 图片来源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05923-x 研究者Don Cleveland博士表示，这些发现显示了“病毒EBV如何能够诱导人类11号染色体断裂启动一连串的基因组不稳定，从而有可能激活一个导致白血病的致癌基因并使一个主要的肿瘤抑制因子失活。这是首次证实‘脆弱DNA’位点的断裂可以被选择性地诱导。”在每个人的基因组或全套基因中都有脆弱的位点，即在复制时更容易产生突变、断裂或缺失的特定染色体区域。有些是罕见的，有些是常见的；所有这些都与失调和疾病有关，有时一些疾病是可遗传的，有时不是，如许多癌症。 在这项新的研究中，Cleveland及其同事们重点关注EBNA1，这是一种持续存在于感染EBV的细胞中的病毒蛋白。以前已知EBNA1在EBV基因组复制起点与特定的基因组序列结合。这些作者发现EBNA1还与人类11号染色体上一个脆弱位点的EBV样序列簇结合，在这个位点上点，蛋白EBNA1的丰度增加会触发染色体断裂。 【10】Nature：新研究表明人工智能在评估超声心动图方面优于人类 doi：10.1038/s41586-023-05947-3 心脏超声检查是全面心脏健康的主要测试。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Blinded， randomized trial of sonographer versus AI cardiac function assessment”的研究报告中，来自美国西达赛奈医学中心等机构的科学家们进行了一项迄今为止进行的最严格的临床试验中，结果发现，人工智能在评估心脏超声方面优于人类。 虽然以前的研究已说明了人工智能模型在读取医疗扫描数据方面的潜在力量，但是在这项新的研究中，这些作者表示这是第一项针对心脏健康的盲目、随机的临床试验。论文共同通讯作者、西达赛奈医学中心心脏病专家David Ouyang说，“围绕人工智能有很多兴奋点”，但严格的评估仍然至关重要。Ouyang补充说，这项成功的临床试验“确实加强了这样一个论点，即我们现在已经为黄金时段做好了准备”。 心脏超声检查，也被称为超声心动图（echocardiogram），是由超声技师对患者进行的，他们通常在将扫描结果交给心脏病专家之前对其进行初步评估。心脏超声检查是衡量心脏功能如何的主要方法。它被用来判断患者是否有心脏病发作，或者患者是否能够接受诸如植入除颤器之类的治疗。 这项新的研究让人工智能模型与超声技师对决，看谁能给出最准确的初步评估。双方都对所谓的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction）进行了超声评估，而左心室射血分数衡量的是心脏在心跳期间向身体泵血的能力。在这项研究中，近3500张超声心动图在超声技师和人工智能模型之间被随机分配。随后，双方的评估结果由心脏病专家评估，这些专家不知道哪些评估结果来自超声技师，哪些来自人工智能模型。（生物谷Bioon.com） 生物谷更多精彩盘点！敬请期待！

在一项新的研究中，我国研究人员首次报告了结合在含有单泛素化H2AK119（H2AK119ub1）的染色小体（chromatosome）颗粒上的人类PR-DUB复合物的高分辨率低温电镜结构。 在一项新的研究中，来自中国科学院、中国科学院大学和中国科技大学的研究人员首次报告了结合在含有单泛素化H2AK119（H2AK119ub1）的染色小体（chromatosome）颗粒上的人类多梳抑制性去泛素酶（Polycomb repressive deubiquitinase, PR-DUB）复合物的高分辨率低温电镜结构，揭示了PR-DUB在核小体或染色体背景下特异性清除H2AK119ub1的机制。相关研究结果发表在2023年4月6日的Nature期刊上，论文标题为“Basis of the H2AK119 specificity of the Polycomb repressive deubiquitinase”。论文通讯作者为中国科学院生物物理研究所研究员许瑞明（Xu Ruiming）和朱冰（Zhu Bing）。 人类PR-DUB复合物由泛素C末端水解酶BAP1和三种ASXL蛋白（ASXL1、ASXL2和ASXL 3）之一组成。BAP1也是一种肿瘤抑制因子，在许多癌症中经常发生突变，ASXL蛋白突变与白血病的类型有关。 尽管果蝇PR-DUB复合物的晶体结构以前已经被报道过，但是这种解析出的PR-DUB复合物结构缺乏泛素化核小体底物。这一不足严重限制了人们对PR-DUB在核小体背景下特异性去除H2AK119ub1的分子机制的理解。 许说，“因此，我们确定了PR-DUB与染色小体结合在一起时的低温电镜结构，发现位于带正电荷的BAP1 C末端延伸部分（C-terminal extension, CTE）上的氨基酸残基699-706形成了一个手指状结构。它与组蛋白H3-H4和核小体二分位点（nucleosome dyad）附近的DNA相互作用。” 这些作者在BAP1的催化结构域中找到了一个高度保守的序列基序：RRSRR，它横跨核小体酸性口袋（acidic patch）附近的残基56-60。这种双齿结合模式稳定了BAP1和核小体之间的相互作用。 ASXL1亚基与BAP1一起形成一个完整的泛素结合口袋。此外，ASXL1和BAP1之间的相互作用指导BAP1 CTE进行正确的核小体结合。 特异性去除核小体H2AK119泛素化的结构基础。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05841-y。 在这种结合模式下，BAP1的活性位点远离核小体上传统的H2AK119位置，H2A C末端尾巴发生了巨大的构象变化，将H2AK119-泛素异肽键置于BAP1的催化活性位点以便进行水解。这种观察到的结构特征清楚地说明了PR-DUB的核小体H2AK119特异性。 此外，这些作者通过对PR-DUB和核小体之间的接口处的关键残基进行诱变和体外及体内去泛素化酶试验，验证了上面的结构观察结果，并阐明了ASXL1截短突变体在调节BAP1酶活性方面的作用。 这项新的研究揭示了这种特殊的核小体结合模式和核小体中H2A泛素化C末端尾巴的巨大构象变化，从而揭示了PR-DUB对核小体H2AK119ub1的特异性的结构基础。 许说，“这一新见解大大扩展了对调控核小体H2A去泛素化的分子机制的理解，这一知识也应该有利于对BAP1和ASXL突变的肿瘤发生效应的理解和相关药物的开发。”（生物谷 Bioon.com） 参考资料： 1. Weiran Ge et al. Basis of the H2AK119 specificity of the Polycomb repressive deubiquitinase. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05841-y. 2. How Polycomb repressive deubiquitinase specifically removes H2AK119 ubiquitination on nucleosomehttps://phys.org/news/2023-03-polycomb-repressive-deubiquitinase-specifically-h2ak119.html