预约演示

更新于：2025-05-07

TOPBP1

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

DNA topoisomerase 2-binding protein 1、DNA topoisomerase II binding protein 1、DNA topoisomerase II-beta-binding protein 1

+ [5]

简介

Scaffold protein that acts as a key protein-protein adapter in DNA replication and DNA repair (PubMed:10498869, PubMed:11395493, PubMed:11714696, PubMed:17575048, PubMed:20545769, PubMed:21777809, PubMed:26811421, PubMed:30898438, PubMed:31135337, PubMed:33592542, PubMed:35597237, PubMed:37674080). Composed of multiple BRCT domains, which specifically recognize and bind phosphorylated proteins, bringing proteins together into functional combinations (PubMed:17575048, PubMed:20545769, PubMed:21777809, PubMed:26811421, PubMed:30898438, PubMed:31135337, PubMed:35597237, PubMed:37674080). Required for DNA replication initiation but not for the formation of pre-replicative complexes or the elongation stages (By similarity). Necessary for the loading of replication factors onto chromatin, including GMNC, CDC45, DNA polymerases and components of the GINS complex (By similarity). Plays a central role in DNA repair by bridging proteins and promoting recruitment of proteins to DNA damage sites (PubMed:30898438, PubMed:35597237, PubMed:37674080). Involved in double-strand break (DSB) repair via homologous recombination in S-phase by promoting the exchange between the DNA replication factor A (RPA) complex and RAD51 (PubMed:26811421, PubMed:35597237). Mechanistically, TOPBP1 is recruited to DNA damage sites in S-phase via interaction with phosphorylated HTATSF1, and promotes the loading of RAD51, thereby facilitating RAD51 nucleofilaments formation and RPA displacement, followed by homologous recombination (PubMed:35597237). Involved in microhomology-mediated end-joining (MMEJ) DNA repair by promoting recruitment of polymerase theta (POLQ) to DNA damage sites during mitosis (PubMed:37674080). MMEJ is an alternative non-homologous end-joining (NHEJ) machinery that takes place during mitosis to repair DSBs in DNA that originate in S-phase (PubMed:37674080). Recognizes and binds POLQ phosphorylated by PLK1, enabling its recruitment to DSBs for subsequent repair (PubMed:37674080). Involved in G1 DNA damage checkpoint by acting as a molecular adapter that couples TP53BP1 and the 9-1-1 complex (PubMed:31135337). In response to DNA damage, triggers the recruitment of checkpoint signaling proteins on chromatin, which activate the CHEK1 signaling pathway and block S-phase progression (PubMed:16530042, PubMed:21777809). Acts as an activator of the kinase activity of ATR (PubMed:16530042, PubMed:21777809). Also required for chromosomal stability when DSBs occur during mitosis by forming filamentous assemblies that bridge MDC1 and tether broken chromosomes during mitosis (PubMed:30898438). Together with CIP2A, plays an essential role in the response to genome instability generated by the presence of acentric chromosome fragments derived from shattered chromosomes within micronuclei (PubMed:35121901, PubMed:35842428, PubMed:37165191, PubMed:37316668). Micronuclei, which are frequently found in cancer cells, consist of chromatin surrounded by their own nuclear membrane: following breakdown of the micronuclear envelope, a process associated with chromothripsis, the CIP2A-TOPBP1 complex tethers chromosome fragments during mitosis to ensure clustered segregation of the fragments to a single daughter cell nucleus, facilitating re-ligation with limited chromosome scattering and loss (PubMed:37165191, PubMed:37316668). Recruits the SWI/SNF chromatin remodeling complex to E2F1-responsive promoters, thereby down-regulating E2F1 activity and inhibiting E2F1-dependent apoptosis during G1/S transition and after DNA damage (PubMed:12697828, PubMed:15075294).

关联

项与 TOPBP1 相关的药物

5D-4

靶点

TOPBP1

作用机制

TOPBP1抑制剂

在研机构

Baylor College of Medicine

原研机构

Baylor College of Medicine

在研适应症

乳腺癌 [+1]

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 TOPBP1 相关的临床结果

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100 项与 TOPBP1 相关的转化医学

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0 项与 TOPBP1 相关的专利（医药）

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515

项与 TOPBP1 相关的文献（医药）

2025-04-01·Tropical Animal Health and Production

Genome-wide association study applied to prolificacy in Santa Inês sheep

Article

作者: Sarmento, José Lindenberg Rocha ; Sena, Luciano Silva ; Biagiotti, Daniel ; Caraballo, Luis Andrés Salazar ; Filho, Luiz Antônio Silva Figueiredo ; de Sousa Júnior, Antônio ; Rocha, Artur Oliveira ; de Moura, José Dos Santos ; da Silva Santos, Natanael Pereira ; de Sousa, Fabiana Cristina Belchior

This study aimed to identify genomic regions associated with prolificacy in Santa Inês sheep raised in tropical conditions. The prolificacy of the dam was defined as single (only one lamb born per ewe per lambing) or multiple (more than one animal born per ewe per lambing). After quality control of phenotypic data, 1584 lambing records of 715 females occurred between the years 2000 and 2018 were used. The animals were genotyped with the OvineSNP50 BeadChip panel (Illumina Inc.). After quality control of genomic data, information of 46,714 SNPs and 388 samples and females was used for the subsequent analyses. The single-step GWAS (ssGWAS) methodology was used to estimate the effects of genetic markers and their association with the prolificacy. A total of 21 windows of 10 adjacent SNPs that explained at least 0.5% of the additive genetic variance for prolificacy were identified. In such regions, genes associated with different reproductive functions in the female were found: CACNA1E, NTRK1, PLCH1, SMAD3, CENPF, TOPBP1, IL33, DRD2, MID1, HCCS, and ARHGAP6. Some candidate regions related to prolificacy harbor genes that were not previously described and genes without known functions. These results can help to identify genes associated with prolificacy and could be used in genomic reproductive studies on prolificacy, as well as in the selection of the most prolific ewes in the population.

2025-02-27·Nucleic Acids Research

Mono-ubiquitination of TopBP1 by PHRF1 enhances ATR activation and genomic stability

Article

作者: Qin, Sisi ; Zhao, Fei ; Kim, Wootae ; Gao, Huanyao ; Christyani, Grania ; Moon, Jaeyoung ; Hao, Yalan ; Liu, Tongzheng ; Cai, Chenghui ; Lou, Zhenkun

AbstractThe TopBP1-ATR axis is critical for maintaining genomic stability during DNA replication stress, yet the precise regulation of TopBP1 in replication stress responses remains poorly understood. In this study, we identified PHD and Ring Finger Domains 1 (PHRF1) as an important ATR activator through its interaction with TopBP1. Our analysis revealed a correlation between PHRF1 and genomic stability in cancer patients. Mechanistically, PHRF1 is recruited to DNA lesions in a manner dependent on its PHD domain and histone methylation. Subsequently, PHRF1 mono-ubiquitinates TopBP1 at lysine 73, which enhances the TopBP1-ATR interaction and activates ATR. Depletion of PHRF1 disrupts ATR activation and sensitizes cells to replication stress-inducing agents. Furthermore, conditional knockout of Phrf1 in mice leads to early lethality and impaired ATR-Chk1 axis signaling. Collectively, our findings establish PHRF1 as a novel E3 ligase for TopBP1, coordinating the replication stress response by enhancing TopBP1-ATR signaling.

2024-12-17·Journal of Virology

Minute virus of mice NS1 redirects casein kinase 2 specificity to suppress the ATR DNA damage response pathway during infection

Article

作者: Etingov, Igor ; Pintel, David J.

ABSTRACTDuring infection the autonomous parvovirus minute virus of mice (MVM) generates extensive DNA damage which facilitates virus replication and induces a cellular DNA damage response (DDR) driven by the ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase. Atypically, the ataxia telangiectasia and Rad-3-related (ATR) DDR pathway remains inactive. Upon DNA damage ATR is normally recruited to single-stranded DNA sequences formed at genomic DNA damage sites, and while within a multiprotein complex activates, via phosphorylation, the key DDR regulator checkpoint kinase 1 (Chk1). Inactivation of ATR during MVM infection leads to the accumulation of damaged DNA and enhancement of virus replication. Although ATR is inactivated, we show that during infection, the Chk1 activation pathway downstream of the initial ATR activating events remained functional. Activation of ATR, and consequently of Chk1, requires interaction with TopBP1, which itself is maintained in proximity to ATR by interaction with the phosphorylated S387 residue of Rad9, part of the Rad9-Hus1-Rad1 (911) complex. Both MVM infection and MVM NS1 overexpression inhibited Rad9 S387 phosphorylation and subsequent ATR activation. ATR inactivation during infection was suppressed by expression of Rad9 bearing a phosphomimetic 387 residue, indicating that this site, and the function it served, was the target of NS1 inhibition. NS1 interaction with CK2α and CK2α enzymatic activity was both required to prevent ATR activation, indicating MVM retargeted this kinase’s activity during infection. Inhibition of the protein phosphatase 2C (PP2C) prevented Rad9 S387 dephosphorylation and Chk1 inactivation during MVM infection and NS1 overexpression revealing its role in the pathway’s suppression.IMPORTANCEInfection by the parvovirus minute virus of mice (MVM) causes significant DNA damage and induces a potent DNA damage response (DDR) which the virus exploits to further its replication. The cell responds to infection with an ATM-regulated DDR; however, atypically, the ATR-regulated DDR pathway is disabled during infection. This prevents Chk1 activation, thus allowing the accumulation of damaged DNA which facilitates virus replication. We describe here how MVM, and specifically the main viral replication protein NS1, inhibits ATR activation. Activation of ATR, and consequently Chk1, requires TopBP1 localization into the activating complex via its interaction with a phosphorylated residue of Rad9. We show that NS1 redirects casein kinase 2 to activate a phosphatase in the PP2C family which causes dephosphorylation of this critical residue, thus inhibiting ATR activation. This work provides mechanistic insight into one of the ways by which parvoviruses modify the host DDR response to facilitate their replication.

项与 TOPBP1 相关的新闻（医药）

2025-04-14

·学术经纬

双管齐下，击杀“癌王”！新研究找到了攻击胰腺癌的关键弱点

▎药明康德内容团队编辑编者按：胰腺癌，因其发展迅速和治疗难度极大被称为"癌症之王"。据相关研究数据统计，胰腺癌患者的5年生存率不足10%，是预后最差的恶性肿瘤之一。预计到2030年，胰腺癌将成为仅次于肺癌的第二大癌症死亡原因。目前，化疗仍是胰腺癌的主要治疗手段，但其效果较为有限。因此，开发新的治疗策略对于改善胰腺癌患者的预后至关重要。近期，一项发表在Cell & Bioscience期刊的论文发现，通过靶向TOPBP1相关信号通路，可以显著增强胰腺癌细胞对抗癌药物PARP抑制剂——奥拉帕尼（olaparib）的敏感性，诱导癌细胞的凋亡。同时，TOPBP1有望成为一种生物标志物，用于判断和筛选受益于PARP抑制剂治疗的患者群体，实现更精准的胰腺癌治疗。药明康德为研究团队提供了模拟肿瘤在体内生长的模型，赋能后续的分析验证，从而助力科学家开发胰腺癌的创新疗法。DNA损伤修复（DDR）途径在胰腺癌的发生和发展中起着关键作用。正常细胞在受到DNA损伤时，会启动一系列修复机制，以维持基因组的稳定。然而，胰腺癌细胞的DDR途径常常发生异常并促进肿瘤的发生。TOPBP1是DDR途径中的一个重要蛋白，它参与了DNA复制、DNA损伤修复和细胞周期检查点等多个细胞过程。来自上海交通大学医学院附属瑞金医院、南通大学附属肿瘤医院、南京医科大学附属泰州人民医院的联合研究团队通过对179例胰腺癌患者的临床数据分析，发现了一个令人意外的现象：TOPBP1在胰腺癌组织中的表达水平显著高于正常组织，而且表达量越高，患者的预后越差。同时，TOPBP1的高表达与肿瘤的恶性程度呈正相关。他们发现，TOPBP1表达不同的胰腺癌细胞系对奥拉帕尼的敏感度具有差异，TOPBP1表达高的细胞系对药物的敏感度更低。当研究人员用基因编辑技术降低TOPBP1表达后，癌细胞对奥拉帕尼的敏感性几乎翻倍。分析结果显示，TOPBP1高表达的癌细胞更依赖DNA损伤修复相关的ATR通路来恢复。当TOPBP1被抑制时，ATR通路会发生"瘫痪"，迫使癌细胞转而依赖另一条修复路径——ATM通路。而奥拉帕尼的作用就是制造DNA损伤，当ATM通路不堪重负时，癌细胞就会因无法修复DNA损伤而走向死亡。▲研究指出，TOPBP1是预测奥拉帕尼和AZD6738联合疗法治疗胰腺导管腺癌疗效的潜在生物标志物（图片来源：参考资料[1]）这一发现不仅解释了TOPBP1的作用机制，更提供了一个绝佳的治疗思路：如果能同时抑制ATR通路和PARP，就能对TOPBP1高表达的癌细胞造成致命打击！随后，研究团队获取了胰腺导管腺癌患者的肿瘤组织，药明康德为团队建立了用于后续分析验证的模型，用于模拟肿瘤在体内的生长和反应。研究团队测试了奥拉帕尼与ATR抑制剂AZD6738联用的效果，结果发现原代细胞0037细胞系对奥拉帕尼和AZD6738联合治疗的敏感性较高。这类细胞TOPBP1的表达水平较高，因此提升了其对联合治疗的敏感性。这种超协同效应的产生源于癌细胞DNA修复系统的"双路封锁"：AZD6738抑制ATR通路，使癌细胞丧失主要的DNA损伤修复能力；奥拉帕尼持续制造DNA损伤，迫使癌细胞依赖已受损的ATM通路，最终引起细胞凋亡。这些结果表明， TOPBP1有望成为一种新的生物标志物，帮助医生更精准地筛选可能受益于PARP抑制剂治疗的患者群体。此外，研究也提出了一种创新的联合治疗方案，有望让更多胰腺癌患者从PARP抑制剂治疗中获益。参考资料：[1] Tang, Xiao-Mei, et al. "TOPBP1 as a Potential Predictive Biomarker for Enhanced Combinatorial Efficacy of Olaparib and AZD6738 in PDAC." Cell & Bioscience, vol. 15, no. 17, 2025, doi:10.1186/s13578-025-01350-9本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

临床结果临床1期临床2期

2024-05-14

·医药观澜

下一个“合成致死”新星？阿斯利康、罗氏、恒瑞、英派等都看中的抗癌新靶点是它！

▎药明康德内容团队报道“合成致死”是指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象。利用这一机制找到肿瘤中的特异突变，再找到它的“合成致死搭档”，将有望特异性杀死癌细胞。众所周知的PARP抑制剂是首个利用“合成致死”概念在临床上取得成功的药物。PARP抑制剂之外，科学家们也在探索一些其它的“合成致死”新靶点，以期给癌症患者带来更多的治疗选择，ATR就是被寄予厚望的靶点之一。据不完全统计，当前全球范围内已有至少15款ATR抑制剂进入到临床试验阶段，研发公司既有诸如阿斯利康、德国默克、罗氏、拜耳等国际大药企，也有恒瑞医药、英派药业、正大天晴等中国公司。那么，ATR与疾病到底有何关联？当前，ATR抑制剂的开发现状是怎么样的？它们又有望惠及哪些患者？本文中就让我们来一起了解下。图片来源：123RF——✦ATR：癌症治疗新靶点✦——2005年，距离首次报道癌细胞有丝分裂图异常一个多世纪后，两项开创性的研究揭示了人类癌症中DNA损伤反应（DDR）的广泛激活。这些研究表明，癌细胞中基因组不稳定性的起源可能与DNA复制过程中出现的问题有关。此后不久，几份报告证实癌基因的表达会诱导复制应激（Replication Stress，RS）[2]。ATR中文全称是共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，它与毛细血管扩张共济失调突变（ATM）、DNA依赖性蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)一起形成DNA损伤反应的核心激酶。虽然这三种激酶的序列相似，但它们针对的DNA损伤反应并不相同。其中，ATM和DNA-PKcs主要出现在DNA双链断裂修复中，ATR主要出现在复制应激中。图片来源：123RF现在人们已经知道，ATR是PI3K相关激酶（PIKK）家族的成员，也是细胞复制应激反应（RS Response，RSR）的中心介质，其调节细胞周期检查点的激活和DNA复制，以控制细胞分裂并保护基因组完整性。ATR主要感知复制叉停滞位点或其他DNA损伤来源引起的广泛单链DNA断裂并被激活。激活后，ATR通过启动一系列协调的下游反应来转导该信号，最终导致细胞周期进程的停滞和停滞的复制叉的稳定，从而实现DNA修复。研究发现，激活后的ATR会磷酸化多种下游底物，尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶CHK1。抑制ATR-CHK1信号通路会导致广泛的基因组不稳定、DNA双链断裂和复制叉崩溃。此外，抑制ATR还会导致不适当的细胞周期进展，无论复制压力或DNA损伤如何，都会过早进入有丝分裂，从而引发有丝分裂灾难和细胞凋亡[1]。总体而言，现有数据支持RS是癌症基因组不稳定性的主要来源，并且不断受到RSR的抑制。RSR因子在具有高水平复制损伤的癌症中被积极选择，这使得肿瘤细胞能够在RS存在的情况下生长。而且，越来越多的证据表明，许多具有高水平RS的肿瘤特别容易受到ATR缺失的影响。这些研究发现为开发ATR抑制剂治疗癌症提供了基础。——✦ATR的“合成致死”搭档✦——生物标志物的测定对于ATR抑制剂的开发至关重要，然而目前尚未建立起针对ATR抑制剂反应的整体生物标志物。目前正在研究的潜在生物标志物包括容易导致复制应激累积的个体基因组改变、能表明RSR升高的基因特征等等。ATM在DDR和RS的调节中与ATR具有重叠的功能，因此ATM功能障碍被描述为通过增加对ATR-CHK1信号通路的依赖，从而与ATR抑制剂组成“合成致死”搭档。因为染色质重塑复合物也部分参与DNA修复，具有肿瘤抑制功能的特定表观遗传修饰因子的缺陷也被认是ATR抑制作用的“合成致死”搭档，例如ARID1A、SETD2、PBRM1和转录激活因子BRG1（也称为SMARCA4）等。▲在合成致死相互作用的筛选中已鉴定出具有作为生物标志物潜在价值的基因组改变。（图片来源：参考资料[1]）众所周知，癌细胞利用端粒酶或替代性端粒延长(ALT)来维持端粒长度并实现复制永生。在癌细胞中，ATRX的缺失会导致细胞周期调节受损以及DNA复制后RPA-端粒关联持续存在。有研究发现，在ATRX缺失的癌细胞中抑制ATR会导致ALT破坏并引发染色体断裂和细胞凋亡，预示ATRX异常也可能是ATR抑制剂的潜在生物标志物。除了上述单个基因组改变之外，化学遗传学筛选还可以鉴定广泛的其他潜在基因组改变，作为ATR抑制剂的“合成致死”搭档，其中包括：RNAse H2复合体缺陷；APOBEC3A/B的改变；致癌基因激活，例如MYC扩增；RAS突变或NF1功能丧失；其他细胞周期检查点/DNA修复蛋白的缺陷，包括CCNE1扩增、TOPBP1、CDK12和ERCC1/XRCC1；剪接体热点突变，包括SF3B1、U2AF1和SRSF2；其他的还包括SPOP突变、PAX3-FOXO1融合癌基因表达、STAG2丢失或胞质铁硫(Fe-S)蛋白组装复合物的破坏等。不过，文章也指出，仍需要更进一步的数据来更好地理解这些改变与ATR抑制剂临床应用的相关性。——✦10余款ATR抑制剂进入临床阶段✦——ATR在调节RSR中的关键作用使该蛋白成为抗癌药物开发的一个有吸引力的靶标，可用于治疗复制应激升高或DNA修复缺陷的癌症。然而，由于ATR蛋白体积较大，开发特异性且有效的ATR抑制剂具有挑战性。同时，因为ATR活性仅限于S-G2期，并且所有磷脂酰肌醇3激酶相关激酶（PIKK）中的活性位点具有高度同源性，这使药物的选择性变得复杂。第一种被发现能抑制ATR的化学物质是咖啡因。然而，咖啡因在实验中使用的剂量非常高，它也会抑制其它几种PIKK。接下来，天然存在的化合物五味子素B被证明可以抑制ATR并消除G2-M期的检查点激活，尽管使用的浓度也很高。后来，科学家们通过几种不同的方法发现了有效的ATR抑制剂。例如，研究人员通过添加4-羟基-他莫昔芬可以在哺乳动物细胞中随意释放ATR活性的细胞系统的开发，使得基于细胞的高通量显微镜筛选特异性阻断ATR活性的化合物成为可能。同时，还有研究人员使用CHK1磷酸化作为ATR激活的指标发现CDK2抑制剂NU6027也可以作用于ATR。此外，科学家们直接使用重组ATR进行体外激酶反应，也鉴定了一系列以ATR为靶点而不影响ATM或DNA-PKcs的化合物。随着ATR领域研究的不断进展，全球范围内已涌现出了越来越多的ATR抑制剂。据不完全统计，目前至少有15款ATR抑制剂已进入到临床试验阶段，研发企业既有阿斯利康（AstraZeneca）、德国默克（Merck KGaA）、罗氏（Roche）、拜耳（Bayer）等国际药企，也有英派药业、正大天晴、恒瑞医药、泰德制药、智康弘义等中国公司。从适应症来看，这些在研ATR抑制剂主要针对不同的实体瘤，只有少数在研药物在开发针对血液癌症的临床研究。研究发现，单药之外，ATR抑制剂与化疗、PARP抑制剂、PD-1/-L1抑制剂等联用也能表现出良好的治疗效果。因此，联合治疗已成为ATR抑制剂的一个主要探索方向。从上表可以看出，目前有不少在研ATR抑制剂正在开展组合用药的临床研究，用药“搭档”主要包括放射治疗、化疗、PD-1/PD-L1抑制剂、PARP抑制剂。▲ATR抑制剂的潜在联合用药搭档（图片来源：参考资料[1]）上述靶点之外，在过去几年中，临床前研究也发现了越来越多其它在被抑制后有望与ATR抑制剂产生协同作用的潜在靶点，包括AXL、BET、exportin-1、Aurora激酶、CTP合酶和雄激素信号传导等。此外，还有研究发现ATR抑制剂和抗体偶联药物（ADC）组合也有可能产生协同的抗肿瘤作用。 ——✦挑战和未来✦——整体而言，ATR抑制剂的开发还处于早期阶段，目前尚未有产品上市。根据今年2月发表在Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇综述，围绕ATR抑制剂未来开发的几个挑战仍然存在，包括：1）如何确定生物标志物，以便可以精准地选择患者；2）如何建立最佳给药方案和合理的组合治疗策略，使ATR抑制剂的获益最大化，同时使毒性最小化；3）如何分析该药物类别内药物之间的特异性差异性。这篇文章指出，ATR领域的进一步药物开发工作应优先考虑预测生物标志物的识别和完善，阐明ATR抑制剂的耐药机制，以及开发合理的组合，同时了解ATR功能的亚效性及其与不同RSR机制的串扰。希望随着研究的进展，靶向ATR的药物开发领域能取得更多突破，早日为癌症患者带来新的治疗选择。参考资料：（可上下滑动查看） [1]Ngoi, N.Y.L., Pilié, P.G., McGrail, D.J. et al. (2024) Targeting ATR in patients with cancer. Nat Rev Clin Oncol . https://doi.org/10.1038/s41571-024-00863-5[2]Lecona, E., Fernandez-Capetillo, O. (2018)Targeting ATR in cancer. Nat Rev Cancer . https://doi.org/10.1038/s41568-018-0034-3[3]中国药物临床试验登记与信息公示平台官网. From http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html[4]Clinicaltrials网站，From https://www.clinicaltrials.gov/[5]各公司公开资料。本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

2024-02-10

·生物探索

Cell Discov | 中国医学科学院周光飙/王桂珍/刘雨桃发现非小细胞肺癌治疗新策略

引言肿瘤细胞通常被认为线粒体呼吸有缺陷，但人类非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤组织相对于邻近的良性肺有增强的葡萄糖氧化。2024年2月6日，中国医学科学院/北京协和医学院周光飙、王桂珍及刘雨桃共同通讯在Cell Discovery (IF 34)在线发表题为“CIP2A induces PKM2 tetramer formation and oxidative phosphorylation in non-small cell lung cancer”的研究论文，该研究表明癌蛋白蛋白磷酸酶2A (CIP2A)抑制糖酵解并促进非小细胞肺癌细胞的氧化代谢。CIP2A结合到丙酮酸激酶M2 (PKM2)并诱导PKM2四聚体的形成，丝氨酸287作为PKM2二聚体-四聚体转换所必需的新磷酸化位点。CIP2A将PKM2重定向到线粒体，通过在苏氨酸69位点磷酸化Bcl2，导致Bcl2的上调。临床发现肿瘤组织中CIP2A水平与磷酸化PKM2 S287水平呈正相关。以CIP2A为靶点的化合物与糖酵解抑制剂协同抑制细胞体外和体内增殖。这些结果表明CIP2A通过促进四聚体PKM2的形成来促进氧化磷酸化，并且靶向CIP2A和糖酵解在非小细胞肺癌中具有治疗潜力。癌细胞表现出Warburg效应(有氧糖酵解)，通常被认为线粒体呼吸有缺陷。然而，最近的证据表明，癌细胞也保留线粒体呼吸，这使得细胞增殖。通过术中13C-葡萄糖在体内输注，人类非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤相对于邻近良性肺具有增强的葡萄糖氧化。与此一致的是，小鼠肺癌肿瘤的生长需要电子传递链氧化泛醇，而癌细胞中缺乏线粒体复合物III会损害肿瘤的生长。与正常肺组织相比，KRAS驱动的小鼠肺肿瘤增加了葡萄糖对三羧酸(TCA)循环的贡献，而丙酮酸的线粒体代谢对于体内肿瘤的形成至关重要。在细胞水平上，肺腺癌细胞线粒体复合体I和复合体II呼吸活性显著增加；胆管癌干细胞(CSCs)具有更有效的呼吸表型，并依赖线粒体氧化代谢来维持干细胞，而胰腺癌CSCs依赖于氧化磷酸化(OXPHOS)，代谢可塑性非常有限。在三阴性乳腺癌中，一些癌蛋白，如C-JUN，可以抑制糖酵解途径，而MYC和MCL1通过增加OXPHOS和活性氧的产生，共同维持CSC对化疗的耐药性。然而，氧化代谢在癌细胞中的作用和机制仍有待阐明。蛋白磷酸酶2A (PP2A)是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，由催化C亚基、结构α亚基和调节/可变B亚基12组成，它的能力被PP2A的癌症抑制剂(CIP2A)抑制，CIP2A是一种多功能癌蛋白，以前被称为KIAA1524或p9013-15。CIP2A与100多种蛋白质相互作用，并参与许多信号通路。CIP2A结合并阻止c-Myc的蛋白水解降解，并与DNA拓扑异构酶II结合蛋白1 (TopBP1)相互作用，以维护染色体稳定性，并使粉碎的染色体在有丝分裂进入时聚集。CIP2A调节细胞周期进程，促进恶性转化，并使癌细胞耐药。CIP2A在70%以上的实体或血液恶性肿瘤中过表达，并与患者预后不良相关。小鼠CIP2A缺乏可导致对DMBA诱导的基底样乳腺癌形成的抗性，抑制CIP2A可诱导细胞周期阻滞，促进细胞凋亡或细胞衰老，并在体外和体内显示出治疗效果。因此，CIP2A在癌变过程中发挥着重要的作用，更多地研究其生物学功能可能有助于开发CIP2A抑制剂来治疗癌症。CIP2A诱导PKM2构象变化和生物学功能的示意图（Credit: Cell Discovery）一些报道表明CIP2A与代谢重编程有关。在慢性髓性白血病细胞系K562中，CIP2A可增强线粒体呼吸功能。在人视网膜色素上皮RPE1细胞中，CIP2A的缺失使代谢转向糖酵解途径，增加糖酵解相关基因的表达，并下调TCA周期相关基因。然而，CIP2A在代谢重编程中的作用机制及其与代谢酶的潜在相互作用有待进一步研究。该研究检测了CIP2A在代谢重编程中的作用和作用机制，发现CIP2A通过诱导PKM2寡聚化促进NSCLC细胞的氧化代谢，其中S287是决定二聚体转换的关键氨基酸。CIP2A通过PKM2介导的Bcl2苏氨酸磷酸化上调Bcl2 (T)。体外和体内实验表明，CIP2A抑制剂联合糖酵解抑制剂对NSCLC细胞的抑制作用增强。该研究揭示了CIP2A在调节PKM2寡聚化中的新功能，并为非小细胞肺癌的治疗提供了潜力。原文链接https://www.nature.com/articles/s41421-023-00633-0责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

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