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罹患肺动脉高压的风险因素包括吸烟、体重过重、相关病史、遗传倾向以及长期暴露于高海拔地区的低氧环境。 肺动脉高压（pulmonary hypertension）是指将脱氧血液输送到肺部的动脉中的血压升高。肺动脉血压升高会使心脏承受持续的压力，因为心脏必须更加努力地工作才能将血液泵送到肺部。全世界每百万人中就有 15 到 50 人患有肺动脉高压。 这种疾病会产生严重影响生活质量的症状，包括气短、头晕和昏厥。严重时，患者可能需要接受移植手术以防止死亡。罹患肺动脉高压的风险因素包括吸烟、体重过重、相关病史、遗传倾向以及长期暴露于高海拔地区的低氧环境。 目前可用的治疗方法靶向肺部，旨在降低血压。然而，这些策略并不能改善心脏功能，因此心力衰竭成为这些患者的主要死因。 在一项新的研究中，来自西班牙国家心脏病研究中心等研究机构的研究人员发现了肺动脉高压的首个潜在治疗靶点，这样就可能通过调节该靶点来保护肺动脉高压患者的心脏功能，为防治这种目前尚无法治愈的罕见但致命的疾病带来了希望。相关研究结果发表在2024年1月19日的Science Advances期刊上，论文标题为“MCJ: A mitochondrial target for cardiac intervention in pulmonary hypertension”。 这些作者发现，慢性阻塞性肺病（COPD）患者体内一种名为 MCJ 的线粒体蛋白水平升高。论文第一作者Ayelén M. Santamans观察到，暴露在低氧环境中的小鼠和诱发心脏损伤的猪体内的MCJ也会升高。“因此，这些结果表明，MCJ 蛋白可能与肺动脉高压有关。这种疾病缺乏心脏特异性治疗方法，这促使我们继续这一研究方向。” 这些研究结果表明，尽管存在肺损伤，但调节心脏中的MCJ水平可以保护心脏功能。这种保护是激活适应低氧水平所必需的信号通路的结果，它使心脏做好了在缺氧情况下正常工作的准备。 MCJ缺乏可预防缺氧引起的肺动脉高压。图片来自Science Advances, 2024, doi:10.1126/sciadv.adk6524 这些作者总结说，这些发现可能为肺动脉高压的治疗干预开辟了道路，因为他们发现了首个个靶点，对它进行调节可能在这种致命疾病中保护心脏功能。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Ayelén Santamans et al. MCJ: A mitochondrial target for cardiac intervention in pulmonary hypertension. Science Advances, 2024, doi:10.1126/sciadv.adk6524. Scientists discover first therapeutic target for preserving heart function in patients with pulmonary hypertensionhttps://medicalxpress.com/news/2024-01-scientists-therapeutic-heart-function-patients.html

在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞不断发生着代谢适应性改变，以满足快速增殖的需求和躲避免疫系统的追踪。 在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞不断发生着代谢适应性改变，以满足快速增殖的需求和躲避免疫系统的追踪。 已有研究表明，作为细胞能量代谢中心，线粒体在这个过程中起到关键作用，并推动肿瘤进展，但越多细节仍未阐明。 今日，一篇发表在《科学》期刊上的文章发现，通过重新布线肿瘤细胞线粒体中的电路，可以破解肿瘤细胞的隐身术。 美国索尔克研究所的Gerald S. Shadel及其同事们发现，调节肿瘤细胞的线粒体电子传递链活性，可以提高前期抗原提呈能力，让T细胞更容易发现和杀伤肿瘤细胞，增强抗肿瘤免疫反应[1]。 电子传递链中，复合物I和II（CI和CII）相当于电子流的两个入口。复合物I负责将NADH中的电子传递给辅酶Q，是提供电子的主线路；复合物II则以琥珀酸为底物催化产生FADH2，并在这个过程中将FADH2的电子传递给辅酶Q，属于次要线路。CI和CII提供的电子共同经辅酶Q、复合物III、细胞色素C、复合物IV传递，最终产生ATP。 在这项研究中，研究者们构建复合物I或复合物II表达缺失的黑色素瘤小鼠模，以研究两者在肿瘤生长中的作用。 结果显示，相较于对照组，复合物II缺失会导致小鼠的肿瘤生长显著减缓，且肿瘤组织中的CD8+T细胞等免疫细胞增多、IFN-γ和GZMB等肿瘤杀伤因子水平提高；复合物I缺失的小鼠肿瘤生长没有受到影响。 也就是说，复合物II而不是复合物I缺失，能够强化小鼠的抗肿瘤反应。 另外观察到，复合物II缺失的小鼠肿瘤细胞的抗原提呈能力增强，表现为主要组织相容性复合物（MHC-I）表达水平提升。 MHC-I的抗原提呈能力是激活T细胞和引导其进行杀伤的关键。通过破坏MHC-I的活性，研究者们发现，复合物II缺失所引发的强烈抗肿瘤反应，正是通过增强抗原提呈能力来实现的。 从机制上来看，由于复合物II缺失，其底物琥珀酸无法被降解。细胞中过度积累的琥珀酸会导致表观遗传学修饰发生改变，从而促进编码MHC-I的基因转录，提高MHC-1表达水平。这个过程独立于IFN信号通路。 此外，在体外实验中用琥珀酸处理肿瘤细胞也能够提高MHC-1的水平，支持了这一结论。 那么如何合理利用复合物II来抗肿瘤呢？ 直接全身性地抑制复合物II肯定是行不通的，这会降低细胞线粒体的ATP产量，并干扰其它代谢反应，可能对正常细胞或组织造成不利影响，甚至引发神经毒性。 在这里，研究者们尝试了一个方法，对肿瘤细胞中的电子传递链进行改造，让压力更多地给到复合物I这条线路上。 他们将与复合物I发生互作的MCJ蛋白敲除，结果发现这可以增强复合物I活性、降低复合物II活性，而不降低电子传递链的ATP产量。 与预想相符，MCJ蛋白敲除后，黑色素瘤细胞内的琥珀酸水平提高，MCH-1基因表达水平提高，抗原呈递能力增强。在黑色素瘤小鼠模型中，观察到肿瘤生长减慢，肿瘤里的CD8+T细胞及其抗肿瘤效应因子水平提高。 重编程电子传递链减少CII活性，提高肿瘤细胞抗原提呈能力 总体来说，适度减少肿瘤细胞的复合物II活性可以提高免疫活性，可能会是将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的潜在策略，从而提高免疫治疗效果。 值得一提的是，以往研究表明，复合物II遗传性功能缺失突变和琥珀酸积累是促癌因素，琥珀酸也被成为“致癌代谢物”。对此，研究者们表示这与这项研究结果并不冲突。复合物CII遗传学功能缺失可能与肿瘤的早期形成有关，而琥珀酸在已经形成的肿瘤中起促炎作用。此外，复合物II缺陷可能与其他致癌基因突变一起存在，共同推动肿瘤的发生和发展。

▎药明康德内容团队编辑  为了满足快速生长，癌细胞往往会寻找更多的能量来源，并调节自身的代谢过程。与原本正常的细胞相比，癌细胞在加速消耗葡萄糖的同时，也会选择谷氨酰胺和脂肪酸作为主要的营养来源。一些研究推测，这种代谢重编程过程可能引起免疫系统的关注，从而提升免疫细胞清除肿瘤的几率。比如作为能量工厂的线粒体就一直备受相关领域研究的关注，目前不同研究对线粒体的作用仍有争议，有观点认为癌细胞可以让氧气和糖参与线粒体代谢，但也不是特别依赖线粒体生存。在最新一期的《科学》杂志上，科学家重新带我们认识了线粒体在肿瘤生长中的作用。他们还确认只要对线粒体代谢进行微调，就可以吸引免疫细胞的关注，并清除掉肿瘤。线粒体中各种复合物执行了不同的功能，复合物1和复合物2负责调节和启动电子传递，是线粒体代谢的重要“把关者”。两个复合物也因各自的作用有着另一个名字，复合物1被称为NADH脱氢酶，而复合物2则被称为琥珀酸脱氢酶，在传递电子的同时会将琥珀酸氧化成延胡索酸。而正是复合物2的这一特殊性，让研究团队发现了其抵抗肿瘤生长的潜在作用。首先，作者尝试在黑色素瘤细胞中，分别抑制了两种复合物的功能，结果他们发现，只有在抑制复合物2的时候，肿瘤的生长才会减缓，而阻断复合物1则没有这种效果。而关键就出在琥珀酸上，当复合物2被阻断，琥珀酸不再能转化成延胡索酸。不断累积的琥珀酸打破了原有的平衡，根据作者观察，琥珀酸增加后会打破α-酮戊二酸与琥珀酸的比例，从而抑制组蛋白去甲基化酶的活性。▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）这直接刺激了细胞核中一些免疫基因的表达，尤其是能增加肿瘤细胞表面MHC蛋白的表达量。杀伤性T细胞通常会依赖这些蛋白来识别癌细胞，当MHC水平升高后，T细胞的工作会更容易展开。上述这些变化可以通过增加α-酮戊二酸的水平得到逆转，这也再次印证了两种分子之间的比例成为了代谢与肿瘤免疫之间的关键因素。研究的第一作者Kailash Mangalhara博士表示，这也说明线粒体活动决定了肿瘤被免疫系统识别的易感程度。这是一种全新的机制，通过控制其中的某些步骤，研究者就能调节癌细胞被免疫系统清除的效率。图片来源：123RF当然，直接阻断线粒体复合物2的活性不太现实，因为这样会破坏正常细胞的线粒体功能。但是他们发现有一种名为MCJ的蛋白，可以与复合物1互相作用，从而增加通过复合物1的电子，变相降低复合物2的活性。这样可以增加肿瘤琥珀酸的累积，从而让免疫系统能更加关注到癌细胞的存在，提升免疫疗法等抗癌治疗手段的效率。参考资料：[1] Rewiring tumor mitochondria enhances the immune system’s ability to recognize and fight cancer. Retrieved September 19, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1001752[2] Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity. Science (2023). DOI: 10.1126/science.abq1053本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~