OPA1 x VEGF

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. 用于治疗癫痫的再生细胞疗法NRTX-1001疗效亮眼，一次给药后两名患者的癫痫发作活动持续减少，减少超过90%。2. 治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的RNAi疗法ALN-APP获得首个人体试验的积极结果，最高剂量下关键生物标志物的降低幅度可达90%。3. 第四代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）进入临床，对第三代EGFR-TKI治疗后出现的EGFR C797S突变同样具有活性和疗效。药明康德内容团队整理NRTX-1001：公布1/2期临床试验的新数据Neurona Therapeutics公司公布了其候选再生细胞疗法NRTX-1001的1/2期临床试验的初步数据。NRTX-1001是一种来源于人类多能干细胞的再生神经细胞治疗候选药物，用于治疗癫痫。NRTX-1001包括分泌抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的中间神经元。作为一次性给药疗法，该药物能够提供局部长期GABA信号通路抑制，以重新平衡和修复引起癫痫以及神经系统其他疾病过度兴奋的神经网络。截至目前，已有两位患者接受了治疗。在接受NRTX-1001治疗后，两名患者的癫痫发作活动在治疗后9个月和5个月时持续减少＞90%。第一例有9年癫痫发作史的患者在治疗一个月后，就再也没有发生致残性癫痫发作，该患者在治疗后记忆力也有改善。ALN-APP：公布1期临床试验的中期数据Alnylam和再生元（Regeneron）公司公布了其在研RNAi疗法ALN-APP在首个人体临床试验中获得积极中期结果。ALN-APP是一种针对淀粉样前体蛋白（APP）的RNAi疗法，用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病。试验结果显示，ALN-APP不但表现出良好的安全性和耐受性，而且单剂治疗快速持久地降低了脑脊液中与APP相关的生物标志物，最高剂量治疗降低幅度可高达90%。新闻稿指出，这一结果为Alnylam将RNAi递送到中枢神经系统（CNS）的C16技术平台提供了人体概念验证，有望打开RNAi疗法治疗多种神经退行性疾病的大门。BBT-207：获FDA批准开展首次人体试验Bridge Biotherapeutics公司宣布已获得FDA的批准，将开展其候选疗法BBT-207的首次人体研究。BBT-207是一种创新第四代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），是Bridge Biotherapeutics首个自主研发的具有强活性和针对非小细胞肺癌（NSCLC）中广泛的EGFR基因突变的有效候选药物。该公司最近在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上披露了BBT-207的最新临床前数据。体外和体内研究结果都显示了该药物的颅内抗肿瘤活性以及疗效。总体而言，BBT-207展示出了针对NSCLC中广泛存在的EGFR突变的强大活性和疗效，包括那些在第三代EGFR-TKI治疗后出现的C797S突变。4D-150：公布1b/2a期临床试验的中期数据4D Molecular Therapeutics公司公布了其玻璃体内注射的双重基因疗法4D-150用于治疗湿性AMD的早期临床数据。湿性AMD是一种影响视网膜中央黄斑部的病症，主要由脉络膜新生血管所导致，即在黄斑部有不正常的血管增生。4D-150由表达阿柏西普和抗VEGF-C的RNAi有效载荷以及能够在玻璃体内进行递送的专有载体R100组成，能够抑制4种血管生成因子：VEGFA、B、C和PlGF。新闻稿指出，4D-150是首款旨在抑制驱动血管生成的所有四种VEGF相关分子的视网膜基因疗法。此次公布的数据显示，玻璃体内注射4D-150的耐受性良好，15名患者中有14名没有报告炎症，所有患者中均没有报告剂量限制性毒性、4D-150相关严重不良事件或低眼压。最高剂量组的效果最好，80%的患者在单次给药后的36周内不需要补充抗VEGF疗法的注射，第36周的平均视网膜中央次视野厚度（CST）改善为-92 µm，且平均最佳矫正视力（BCVA）保持稳定。ATSN-101（SAR439483）：公布1/2期临床试验的新数据Atsena Therapeutics公司公布了其用于治疗GUCY2D相关的Leber先天性黑蒙（LCA1）的在研基因疗法ATSN-101（SAR439483）的1/2期临床试验的新结果。LCA1是一种由GUCY2D基因突变引起的单基因眼病，会破坏视网膜的功能，导致早期和严重的视力障碍或失明。目前尚无批准的LCA1治疗方法。数据表明，视网膜下给药ATSN-101具有良好的耐受性，没有出现与药物相关的严重不良事件。接受最高剂量治疗的患者在治疗6个月后在视网膜敏感性、BCVA等视觉功能方面有临床意义的改善，BCVA改善大于0.3 logMAR，而未接受过治疗的眼睛的BCVA出现下降。安全性方面，没有报告与药物相关的严重不良事件，大多数治疗中出现的不良事件是轻微和短暂的。STK-002：在英国启动1/2期临床试验STK-002是Stoke Therapeutics公司开发的反义寡核苷酸疗法，用于治疗常染色体显性遗传性视神经萎缩症（ADOA）。ADOA是一种罕见的疾病，患者的双眼在十几岁时就会开始发生进行性和不可逆的视力丧失。约65%-90%的ADOA病例是由OPA1基因突变引起的，其中大部分为基因单倍剂量不足（haploinsufficiency）引起的临床表现，因为只有正常水平50%的OPA1蛋白不足以维持细胞正常的生理功能。目前，尚无获批的ADOA治疗方法。STK-002旨在通过上调OPA1基因的野生型拷贝来恢复OPA1蛋白质的表达，从而缓解甚至阻止ADOA患者的视力丧失。新闻稿指出，STK-002有望成为首个解决ADOA根本原因的疾病缓解疗法。RG6501（OpRegen）：公布1/2a期临床试验数据Lineage Cell Therapeutics公司公布了其同种异体视网膜色素上皮（RPE）细胞疗法RG6501（OpRegen）用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性（AMD）的地理萎缩（GA）的早期临床数据。结果显示，施用OpRegen细胞后，患者眼睛的视网膜外结构和视觉功能获得了持续的改善，OpRegen细胞可以通过抵消宿主RPE细胞功能障碍和损失来为萎缩区域内剩余的视网膜细胞提供支持。此外，需要在更大规模的临床研究中进一步评估干预的最佳疾病阶段和OpRegen的目标递送位置，以确认这些初步发现。MDG1011：公布1期临床试验数据Medigene公司公布了其靶向PRAME的TCR-T细胞疗法MDG1011在高危髓系和淋巴系肿瘤中的1期临床试验数据。此次公布的结果显示，MDG1011在9名接受过大量先前治疗的患者中普遍耐受良好，未观察到神经毒性或剂量限制性毒性。9名患者中有2名在第4周时对治疗表现出了早期反应，其中1名患者在第12周时出现疾病进展。研究人员在患者接受治疗4周后在其外周血中检测到了TCR-T细胞，1名患者在第12个月时仍可检测到。ExoFlo：启动1b/2a期临床试验ExoFlo是Direct Biologics公司开发的间充质干细胞分泌的细胞外囊泡生物制品，旨在减少炎症、调节免疫系统并通过细胞再生恢复组织，用于治疗难治性肛周瘘管性克罗恩病（CD）。肛周瘘管性CD难以治愈，37%的患者患有难治性疾病，并且>90%的患者接受了多种手术干预，面临尿失禁的风险，亟待改进的疗法。Direct Biologics将启动多一项中心、单盲、随机、安慰剂对照试验以评估ExoFlo治疗难治性肛周瘘管性CD的安全性和有效性。ELU001：公布1期临床试验数据Elucida Oncology公司公布了其C’Dot偶联药物ELU001在过度表达叶酸受体α（FRα）的实体肿瘤患者中的1期临床数据。Elucida Oncology致力于利用其名为C’Dot的递送技术精准靶向和肿瘤内递送治疗药物。这一递送技术可以精准递送多种类型的治疗性药物，并且由于它的个体很小，能够在肾脏被有效清除。FRα在多种肿瘤中过度表达，包括卵巢、子宫内膜、结直肠、三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌，但在正常组织中表达极低，使其成为靶向药物递送的有吸引力的肿瘤相关抗原。ELU001正是靶向这一靶点。此次公布的结果显示，ELU001具有差异化的安全性，避免了与靶向FRα的抗体偶联药物以及使用拓扑异构酶1有效负荷的抗体偶联药物相关的多种正常组织毒性，在试验中未观察到间质性肺病、周围神经病变、肝脏、肾脏、心脏或眼部不良事件。此外，新的临床前数据表明，ELU001还具有治疗脑转移肿瘤的潜力。AOC 1001：公布1/2期临床试验的新数据Avidity Biosciences公司公布了其用于治疗1型强直性肌营养不良（DM1）患者的在研抗体偶联寡核苷酸（Antibody Oligonucleotide Conjugates，AOCs）药物AOC 1001在1/2期临床试验中的积极结果。AOC 1001是通过Avidity的AOC平台所生产，由其专有的靶向1型转铁蛋白受体（TfR1）单克隆抗体与靶向DMPK mRNA的siRNA偶联所构成。美国FDA与欧洲药品管理局（EMA）皆授予了AOC 1001孤儿药资格，FDA还授予此疗法快速通道资格。此前公布的结果显示，该siRNA靶向疗法可有效递送至所有病患的骨骼肌，并造成平均45%致病DMPK mRNA水平下降。此次公布的新数据显示，AOC 1001在多个功能终点的评估方面获得了改善，包括肌强直（vHOT）、力量测量（上半身和下半身六个肌肉群的定量肌肉测试总分）和活动能力，并显示出良好的安全性和耐受性，大多数不良事件为轻度或中度。BI-1206：公布1/2期临床试验的新数据BioInvent公司公布了其新型FcgRIIB抗体BI-1206在非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1/2期临床试验中的新数据。BI-1206具有独特的作用靶点，通过阻断单一抑制性抗体检查点受体FcγRIIB，从而在血液瘤和实体瘤中解锁抗癌免疫力。同时，BI-1206有望能恢复并提高利妥昔单抗或其它CD20单抗在治疗NHL疾病的活性。此次公布的结果显示，在15名可评估的患者中，7名观察到了临床缓解（完全和部分缓解），4名患者达到疾病稳定。BioInvent公司正在招募该研究的皮下给药组患者。SNS-101：IND申请获得FDA许可SNS-101是Sensei Biotherapeutics公司开发的一种条件激活的单克隆IgG1抗体，旨在低pH肿瘤微环境中选择性地阻断VISTA检查点，该检查点通过结合其受体PSGL-1来抑制T细胞。临床前研究表明，SNS-101作为单一疗法具有抑制肿瘤生长的潜力，可显著增强PD-1阻断剂的抗肿瘤作用，并降低细胞因子释放综合征的风险。Sensei公司计划评估SNS-10作为单一疗法或与再生元的PD-1抑制剂cemiplimab联合使用作为实体肿瘤患者的一种新疗法，预计在2023年年中为第一位患者给药。Naporafenib：公布1b期临床试验扩展臂的数据Erasca公司公布了其泛RAF抑制剂naporafenib联用曲美替尼治疗NRAS突变的黑色素瘤的1b期临床试验扩展臂的数据。结果显示，在经过大量前期治疗的患者中，该组合疗法展现出有希望的初步抗肿瘤活性。该组合疗法的首选剂量为200 mg naporafenib（一日两次）联用1 mg曲美替尼（一日一次），该剂量组的客观缓解率（ORR）为47%，中位反应持续时间为3.75个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月。GFH009：公布1期临床试验数据SELLAS Life Sciences公司公布了其获独家授权的新一代高选择性CDK9小分子抑制剂GFH009在急性髓性白血病（AML）中的1期临床试验数据。临床前实验数据显示，GFH009对CDK9蛋白的选择性抑制率超过其它CDK亚型100倍以上。此次公布的结果显示，GFH009的药代动力学（PK）概况支持每周一次的给药；多个剂量水平下，患者骨髓中的白血病母细胞减少了50%或更多，在该研究中的最高剂量水平下，白血病母细胞减少了75%。GFH009在所有剂量水平下的安全性和耐受性良好，没有剂量限制毒性，也没有观察到明显的脱靶毒性。    大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Elucida Oncology Announces Positive Early Phase 1 Safety Data Along with Preclinical Data for the Treatment of Brain Metastases for ELU001, an Anti-Folate Receptor Alpha C’Dot Drug Conjugate. 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Retrieved April 25, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/04/27/2656152/0/en/4DMT-Presents-Positive-Interim-Data-from-Intravitreal-4D-150-Phase-1-2-PRISM-Clinical-Trial-in-Patients-with-Wet-AMD-at-ARVO-2023.html免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

随着人类打开基因组的潘多拉魔盒，基因治疗便因其巨大的临床受益潜力吸引了全世界科学家的目光。今日，我们为大家带来一篇来自《医麦客》的文章，从BioBAY园内纽福斯AAV眼科药NR082纳入突破性疗法，看基因治疗产品上市的快与慢。近年来，国内布局基因治疗的企业数量迅速增长。目前已有8家企业的基因治疗产品获批临床，其中BioBAY园内企业纽福斯生物在眼科基因治疗临床上最为领先。其首款候选药物NR082眼用注射液（rAAV-ND4，研发代号NFS-01）于2021年3月获得国家药品监督管理局（NMPA）药物注册临床试验（IND）许可，是国内首个获得临床试验许可的眼科体内基因治疗药物，拟用于ND4突变引起Leber遗传性视神经病变（LHON），目前即将进入临床III期。今年7月15日，NR082被国家药监局药品审评中心（CDE）正式纳入突破性治疗品种，无疑是为其临床开发与药品上市搭建了一条“快车道”。(相关阅读：研发动态 | 纽福斯核心产品NR082纳入CDE突破性治疗品种）基因疗法前景虽然美好，但在实际开发与推进过程中，却是挑战重重。如何突出重围，最终惠及广大患者，是大家都要面临的考验。然而，通往成功的道路上也不乏机遇，但机会往往只会留给有准备的人。基因疗法成功路上的“慢与快”对于任何药物而言，其最终产品的安全性与有效性永远都是最大的挑战，基因治疗产品尤其如此。作为一次性治愈疗法，以AAV载体为例，相关法规规定其随访时间不得少于5年，以确认其疗效与安全的持久性，这主要是出于对病毒载体的特性考虑。一方面，AAV载体对肝脏有着天然的亲和力，易导致载体在肝脏的富集。在过往的AAV载体介导的全身性基因治疗临床实验中已有大量案例出现不同程度的肝细胞损伤，并且损伤程度与治疗剂量高度相关。另一方面，AAV载体在生产制备过程中出现的产品相关杂质，如空衣壳、部分包装病毒、可复制性病毒等不仅会刺激机体的各级免疫反应，还会存在基因组整合的风险，带来潜在的遗传毒性、生殖毒性以及致癌性。再者，由于机体内天然存在着一定量的预存抗体，治疗注入的AAV载体极有可能被清除而失去疗效。所以对于基因治疗的安全性和有效性验证注定是一个长期的过程。纽福斯的NR082眼用注射液则另辟蹊径，在很大程度上绕开了以上的多个安全性隐患。首先，因为眼睛特有的血眼屏障，玻璃体内局部注射给药避免了AAV载体在全身的扩散，同时也避免了被清除；其次，眼内用药所需的剂量更低，NR082在临床上的给药量仅为1.0*1010 vg/眼，低于全身给药剂量3~4个数量级。尽管如此，NR082还是对首批参与其研究者发起的临床试验（IIT）的患者进行了长达8年的随访，成为全球基因治疗领域之最。在此项临床试验SEE4LHON中，参与试验的9例ND4突变LHON患者中，5位患者的视力得到明显改善，最佳视力恢复到0.8，9名患者平均最佳矫正视力提高0.39 logMAR（即接近字母表四行的提高）。其中8名患者完成了近8年的长期随访，无严重不良反应事件，且5名患者的视力改善一直被保持至今。这一研究结果为该药物的安全性和有效性提供了有力的长期证明。另一项IIT 4-HOPE则创下了基因治疗临床试验全球最大样本量之最，研究团队在2017-2018年间对159例（其中包括来自阿根廷的10例）患者进行了临床给药。其中143名受试者完成一年随访，81名（56.6%）注射眼视力水平显著提高，达0.57 logMAR（视力表5-6行），且未发现严重不良反应。这一研究结果再次印证了NR082的安全性和有效性。当然，除此之外，临床受试者招募、AAV载体的制备周期与复杂度、严格的监管等因素，都是基因疗法上市路上的限速步骤。但“慢”的另一端，是“更快”。近年来，为了更快满足广大临床需求，加快药物开发和上市，国家不断深化药审改革，学习和借鉴国际监管经验，构建了一条加快创新药品批准上市的“高速公路”。在2020年7月药品监督管理局正式发布了《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》、《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》以及《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》一系列文件，给国内的创新药研发注入一剂强有力的“助推剂”。目前，在NMPA的《药品注册管理办法》中，共设立了“突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批”四个加快上市程序。对于那些会严重危及生命或严重影响生活质量的疾病，且该疾病尚无有效治疗手段，如果一款药物可以提供有效防治手段，或与现在治疗手段相比具有更明显的临床优势，那么该药物在I期或II期临床试验中就可以申请“突破性疗法”认定。一旦认定，即可在临床试验的关键阶段提出与CDE的沟通，可向CDE提交阶段性研究数据以寻求建议或意见，同时在递交NDA时获得“优先审评审批”资格，从而大幅降低监管阻力，节约临床开发时间，提升上市审批速度。在2021年国内获批的15款国产创新药中，有14款获得了优先审评审批或附条件批准资格。据相关研究报告显示，获得优先审评审批资格的药品其中位审评时间仅为77天，而普通审评审批的药品耗时中位数为406天，显著长于前者。这不仅可以更及时地为患者送去治疗希望，也为药企赢得了更长的上市独占期。因此，纽福斯的NR082眼用注射液此次拟纳入“突破性治疗品种”，既是对其早期临床研究结果的肯定，也将为后期临床实验的开展与上市提供有利跳板。今年5月25日，纽福斯宣布其基于NR082 I/II 期临床试验的安全性和有效性数据，已与CDE就拟进行的III期临床试验方案可行性达成一致意见，即将进入临床III期。作为一款在眼科领跑的AAV基因疗法，加之优先通道的助力，NR082注射液极有可能成为第一款在中国上市的眼科疾病AAV基因治疗产品。积跬步，以致千里纽福斯创立于2016年，始终专注于眼科疾病的体内基因治疗，通过一系列国内和国际多中心临床试验证实了AAV载体技术在眼科基因治疗的应用价值。借助于成熟的AAV基因治疗技术平台，纽福斯已建立丰富的产品管线，包含针对视神经损伤疾病、血管性视网膜病变等多种眼科疾病的10余个在研项目。NR082是其首款候选药物，从2011起就开始了该药物针对LHON基因治疗的临床探索，创下了全球基因治疗最长随访记录，同时也创下了全球基因治疗样本量最大的临床试验纪录。这不仅源自于创始研发团队在眼科基因治疗技术领域的深耕，更源自于对药物长期安全性与有效性的坚持，是对患者“光明”的承诺。与此同时，第一款药物打下的扎实基础也将为其后续管线的开发、临床与商业化进展铺设一条更加平坦的光明大道。目前，NR082不仅在国内纳入“突破性疗法”，于2020年获得了美国孤儿药（ODD）及2022年欧洲孤儿药资格认定，并于2022年获得美国临床申请IND批准，即将在美国启动临床，凭借自身实力踏上“出海”征程，未来可以惠及全球更多患者。除NR082之外，纽福斯还有另一条针对治疗ND1基因突变LHON的管线NFS-02。该管线目前正在进行临床前研究，相信不久即将听到其IND申报的喜讯。在视神经损伤相关疾病方面，纽福斯开发的候选药物利用AAV载体将视神经保护基因递送至视网膜RGC细胞中，以减少节细胞的损害和死亡，从而起到保护及改善视功能的作用；在显性遗传性视神经萎缩疾病方面，纽福斯开发的候选药物利用AAV载体将引起ADOA的主要突变基因OPA1注射到玻璃体腔内，通过感染RGC细胞并表达OPA1蛋白，从而修复相应功能，阻止视力下降；在血管性视网膜病变方面，纽福斯开发的候选药物利用优化的AAV病毒载体递送VEGF抗体基因，使其内源性长效表达抗VEGF抗体，以减缓疾病的进展和预防视力丧失。以上三条已批露管线或指向未被满足的临床需求，或与现有疗法相比，有着更高的治疗效率。从临床需求出发，基于过往积累的丰富技术经验与临床优势，均有潜力成为下一个“NR082”。此外，纽福斯还在积极拓展除AAV之外的眼科基因治疗手段。在今年6月宣布与艾博生物科技有限公司达成战略合作伙伴关系，共同开展脂质纳米粒（LNP）递送mRNA治疗视网膜疾病的新药研发项目。以mRNA技术手段，为更多患者提供服务，足见其眼光之长远。同时，纽福斯还已启动苏州工厂的内部生产扩能，以支持未来的商业需求。在Biotech的资本寒冬之下，药物研发企业最大的立足之本就是自我实力的修炼，专注于产品本身，打造企业自身独特的优势与壁垒，做一个长期主义者。在这样一个长周期高风险的行业中，扎实走好每一步，才能厚积而薄发！最终，孰快？孰慢？时间会给出答案。推荐阅读行业洞见 | 《Cell》重磅综述：基因编辑疗法体内递送的3大核心技术研发动态 | 亚盛医药、信达生物：耐立克治疗耐药CML上市申请获CDE受理并纳入优先审评人物风采 | 亘喜生物：任命张苏华博士担任首席商务官

近日，BioBAY园内企业纽福斯宣布公司的核心产品NR082（rAAV2-ND4，研发代号NFS-01），用于治疗ND4突变引起的Leber遗传性视神经病变（ND4-LHON）1/2期临床试验进展顺利，基于该试验的安全性和有效性数据，与CDE在2期临床试验结束会议（EOP2）上就拟进行的3期临床试验方案可行性达成一致意见。纽福斯一直是眼科基因治疗领域的领跑者，今日为大家带来一篇来自《同写意》的专访文章，让我们一起探究纽福斯背后的科学力量。 2017年底，FDA批准首个眼部疾病基因疗法Luxturna上市，在业内掀起新的研究热潮。也正是这一年，李斌团队发起的全球样本量最大Leber遗传性视神经病变（LHON）基因治疗研究者发起的临床试验（IIT2）启动，为纽福斯在众多Biotech中成为基因治疗领跑者打下坚实基础。实际上，类似的探索要开始的更早。早在2011年，还未创立纽福斯的李斌教授，就已完成全球首次LHON基因治疗研究者发起的临床试验（IIT1），并迄今为止已对总共9名患者进行长达7年的随访。 如果算上2020年的第三次研究者发起的临床试验（IIT3），纽福斯李斌团队累计为186例受试者提供治疗，均无严重不良事件。2021年3月，纽福斯NR082（NFS-01，rAAV-ND4）率先在国内拿到IND批件，中国眼科基因治疗进入临床时代，“首款中国籍体内眼科基因疗法”呼之欲出。但这却并非纽福斯所讲述的故事全部。或者说，当NR082这款核心产品先后在中美两地获得临床试验许可，纽福斯逐渐展现出其对眼科基因治疗领域其他适应症的更大兴趣。 5月17日，纽福斯首席科学官李秋棠教授现身2022美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会，对外报告了两项最新研发成果。其中，第一项研究以NRF2为治疗靶点，证实该药对视网膜神经节细胞（RGC）的保护作用；另一项研究则是针对常染色体显性视神经萎缩的基因疗法开发。李秋棠：纽福斯CSO纽福斯两项最新研发的背后有哪些突破？对于基因治疗行业意味着什么？更值得关注的是，在纽福斯的布局中，二者又将扮演什么角色？为此，写意君专访了李秋棠教授。01不同的策略，相同的支撑平台“眼部疾病中的一个大类是青光眼，目前全球患者接近1亿。”为了说明新研发管线的价值，李秋棠用青光眼举例，这种常见病会损伤视网膜神经节细胞（RGC），导致视力下降甚至失明。 对于青光眼，现有疗法主要通过药物或手术来缓解眼压。很不幸，仍有近一半接受治疗的患者RGC继续损伤，视觉功能无法恢复。 从原理上看，RGC属于视网膜向大脑传输视觉信息的唯一投射神经元。除了青光眼，兴奋性毒性、视神经损伤、视网膜缺血等多种疾病都会导致RGC死亡和永久视觉丧失。因此，如何保护RGC成为临床治疗的一个突破口。 研发团队根据文献，找出10个可以保护RGC的相关因子，在动物视神经损伤的模型上，以玻璃体腔注射方式开展研究。有意思的是，NRF2这一在抗癌领域已被验证的靶点，最终脱颖而出，显示了对RGC的干预作用。 “毕竟NRF2也不乏抗氧化、抗炎症、恢复线粒体功能等方面的研究，而这些都与青光眼的发病机制密切相关。”李秋棠透露，“NRF2本身作为一个细胞转录因子，能够调控许多基因表达，纽福斯在动物体内进行长期的安全性研究，当前工作可以看出，这是一款治疗RGC损伤很有潜力的药物。” 跟市面上的降压方案不同，纽福斯的策略是，利用AAV2载体将视神经保护基因递送至RGC中，减少细胞损害并阻止死亡，从而起到保护及改善视功能的作用。另一方面，基因治疗一次给药终身有效，相比其它疗法有着明显的优势。 不过，在李秋棠看来，针对常染色体显性视神经萎缩（ADOA）的基因疗法临床诉求可能更迫切，目前该领域尚无有效临床治疗手段。 “相比青光眼等常见病，这种罕见病机制更加简单。”李秋棠补充说。公开数据显示，全球范围内约每3万人中有1人患ADOA，65%-90%的病例由OPA1基因突变引起，其中大多数导致单倍体不足。换言之，OPA1基因发生突变后，仅能产生一半正常功能的OPA1蛋白。OPA1蛋白的功能下降导致了线粒体片段化，线粒体呼吸链复合物的不稳定性增加，从而损坏线粒体的功能，最终导致RGC细胞凋亡以及视神经萎缩。 纽福斯基因治疗新药的作用机制，就是将携带OPA1基因的AAV2载体注射到玻璃体腔内，感染RGC并表达OPA1蛋白，修复其线粒体功能，减少由OPA1突变造成的RGC死亡。尽管面向的人群不同，作为基因疗法，纽福斯的两项新产品都离不开病毒载体，尤其是主流的腺相关病毒（AAV）载体。而这也成为开发眼科疾病药物绕不开的一个关键。 李秋棠表示，AAV所搭载的基因以闭环DNA形式进入人体细胞内，因此整合突变的风险较低。相较于其他递送技术，AAV载体的靶向性更好，转染率更高。但与此同时，AAV载体也需要克服一系列的问题，例如容量和持续表达。 “AAV的包装容量就只有4.7KB，这意味着，对那些比较大的人体基因无法装载，有赖于其他载体来递送。”李秋棠进一步解释，“另外，我们也观察到，长期暴露于某种病毒载体可能让免疫系统形成记忆，比方说40%-80%的人群对AAV产生阳性反应，这部分人群携带的抗体就会影响基因治疗的表达和稳定性。” 为应对劣势，纽福斯选择了对眼部疾病靶向性更好的血清型AAV2，在此基础上进行载体改造。通过启动子优化、非编码序列改造等步骤，得以提高转染效率，实现小剂量注射安全有效。而线粒体异位表达技术，则有助于线粒体基因（mtDNA）突变疾病的基因修复。 “平台改造的核心思路在于衣壳。”李秋棠回应说，AAV的靶向性实际上来自衣壳蛋白与细胞表面蛋白质的相互作用，纽福斯通过大量的病毒衣壳文库筛选，找到并且开发仅通过玻璃体腔注射就能到达外视网膜空间的载体。 当然，纽福斯在自研之外，也加大与不同环节的创新企业合作。 平台方面，2021年1月，纽福斯与AAVnerGene合作，通过人工智能机器学习迅速设计、筛选具备特殊功能的AAV载体并加以优化，从整体上提高转染效率。 病毒方面，纽福斯也就新型AAV衣壳开发，2021年7月同目镜生物达成战略合作，改进AAV眼部渗透感染效率以及提高AAV安全性，开发更为安全有效的用于眼部的AAV载体及治疗产品。 而那些无法通过AAV介导的基因药物治疗的视网膜退行性疾病，纽福斯同样有所布局。2021年6月，纽福斯从霍德生物引进人诱导多能干细胞（iPSC）技术，有望推出新一代的眼部疾病治疗方法。 02持续开发可负担的基因疗法约1亿青光眼人群何时能彻底摆脱致盲风险？无药可用的ADOA患者何时才获得救治希望？答案或许并不需要等待太久。纽福斯围绕眼部疾病的基因疗法版图已徐徐展开。 “血管性视网膜病变是我们现阶段布局的另一个常见病管线。”李秋棠介绍，不单单是视神经损伤的保护，有关血管视网膜病变的疗法也亟待优化，后者影响着全球约1亿患者。 既往研究发现，湿性年龄相关性黄斑变性（w-AMD）、糖尿病视网膜病变（NPDR/PDR）、糖尿病黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）均与眼底新生血管增生相关。针对这些常见病，现存治疗手段主要集中在抑制血管生长，像雷珠单抗（Lucentis）、阿柏西普（Eylea）等抗VEGF药物虽然有效，但依赖周期性注射。 纽福斯的候选药物旨在借助基因治疗手段，将抗VEGF因子由AAV载体系统递送到眼内表达，以减轻常态化玻璃体腔注射给药的治疗负担，这种差异化技术有望让纽福斯抢占更广阔的眼部疾病市场。 李秋棠坦言，常见病药物的开发难度并不小，但是更高的风险也会给公司带来更多的机遇。因此，纽福斯选择从罕见病基因治疗入手，再逐步将产品管线拓展到常见病领域，平衡风险和收益，最大程度发挥平台优势。 众所周知，罕见病的患者市场原本就不大，叠加“一次性”的基因治疗方案，便会出现“效果越好市场越小”的悖论。为了覆盖基因疗法的研发投入，“天价”的标签便和基因治疗捆绑在一起。今年ASGCT的政策目标也聚焦“增加基因治疗的可及性和资金”，李秋棠从科学的角度回应称，降低成本和价格的关键是载体的改进。 “如果你去看整个基因治疗的发展史，就会发现它呈现螺旋式的上升，中间围绕的是载体技术的优化和改造。你有越好的载体，就可以减少有效治疗疾病所需的病毒量；需要的病毒量越少，中间涉及的成本也就越低。”李秋棠补充道。 横向对比，国外基因疗法的可及性策略，涉及政府、基金会、商业保险公司等不同角色的参与，甚至对支付方式，也有根据疗效的不同而设置多种通道的探索。这些都在一定程度上，为国内的基因治疗产业提供借鉴。 但回到基因药物开发者的身份，李秋棠认为，研发企业应该找准自己的定位。“眼球是一个相对封闭和免疫豁免的区域，可以最大限度减少系统性暴露，而且眼部注射剂量远远小于全身给药，较高的安全性使眼科疾病成为基因治疗重要战略切入点。尤其2017年Luxturna的上市，给行业带来很大信心，国内不少Biotech正是这个时候发展起来。”李秋棠说，“可我们也要看到，成功开发一款基因疗法需要具备很扎实的基础科研能力，包括载体的选择、改造等工作，不同企业本身有不同的‘基因’，这决定了你只能做你擅长的事。” 纽福斯区别于其他同行的一个地方，是公司创始人李斌对眼部疾病基因治疗的长期探索经验。以LHON为例，李斌在2008年便着手相关试验，随后IIT研究取得不错的成果，才促使纽福斯的成立，避免了多数Startup常面对的临床转化极大的不确定性问题。 目前，纽福斯还启动了苏州工厂的内部生产扩能，以支持未来的商业需求。按照李秋棠的说法，这也将是提高产品可负担的重要环节。 正如研发立项是对自身长短利弊的权衡，李秋棠也认同，并非所有企业都应该建厂，毕竟这是一笔不小的开支。只不过，在纽福斯身上，多轮融资的助力，加上梯队化管线的研究生产需要，让纽福斯得以将自建生产能力的优势最大化。“新药开发注定是有风险的，基因治疗也不例外。幸运的是，纽福斯有坚实的眼科基因治疗研究基础，积累了足够的资金、技术、人员，确保我们按照计划向前推进。”李秋棠最后说。 2021年，全球基因治疗市场销售额为71亿美元，预计2028年将达到397亿美元，年复合增长率为27.9%。李秋棠注意到，自2021下半年以来，全球疫情叠加融资不畅等因素，导致基因治疗市场热度有所退却，但她也相信，包括病毒衣壳的改造、人工智能的介入、基因编辑技术的发展等因素，将带领这一行业迎来新的春天，中国基因治疗行业大有可为。推荐阅读沙砾生物：与赛默飞签署战略合作备忘录，加速TIL细胞治疗药物创新工艺应用开发血霁生物：再获一轮投资，推进血小板等特色管线发展兴盟生物：国内首家！抗狂犬病毒复方抗体制剂申报上市