NPY4R

点击蓝字 关注我们 2025年1月9日，宁丹新药自主研发的新型治疗神经病理性疼痛药物Y-4片，在首都医科大学附属天坛医院完成首剂量组给药。 Y-4片的Ⅰ期临床试验正式启动两项研究：“一项评价Y-4片在健康受试者中安全性、耐受性和药代动力学特征的随机、双盲、安慰剂对照的单/多次给药剂量递增的I期临床试验”和“一项比较Y-4片和普瑞巴林胶囊（Lyrica®）、利鲁唑片（Rilutek®）在健康受试者中空腹状态下单剂量、三周期药代动力学特征的I期临床试验”，项目主要研究者（PI）为首都医科大学附属北京天坛医院王拥军院长和李姝雅主任。 神经病理性疼痛是指损伤或疾病影响到躯体感觉神经系统引起的疼痛，是一种常见且难以治愈的疼痛综合征，中重度慢性疼痛患者中有 74.1%为神经病理性疼痛[1]，全球有超过3亿人受到神经病理性疼痛的困扰[2]，患者群体庞大。神经病理性疼痛通常为慢性，疼痛持续存在或反复发作，给患者带来极大痛苦并造成功能障碍，影响患者的睡眠、工作和生活能力，增加抑郁、焦虑等情感障碍的发病率。 宁丹新药Y-4片作为一款改良型创新药物，由已上市药物普瑞巴林和利鲁唑组合而成，于2024年初完成中美双报IND。普瑞巴林和利鲁唑组合能够作用于NMDA信号通路的不同水平；此外，利鲁唑对电压依赖性钠离子通道的阻断作用，可有效减轻疼痛信号的外周敏化。这种协同作用有望在慢性神经病理性疼痛的治疗中发挥显著的镇痛效果。 Y-4作用机制图 此前，Y-4片Ⅰ期临床试验项目启动会于2025年1月3日在首都医科大学附属天坛医院顺利召开，会上北京天坛医院临床试验中心李姝雅主任指出，Y-4片项目在周围性神经病理性疼痛疾病领域具有很好的应用前景，期待与宁丹新药科研团队共同努力，尽早为患者提供全新治疗选择。 Y-4片Ⅰ期临床试验项目启动会现场 结合中国Ⅰ期临床数据，Y-4片预计将于今年年内在美国启动Ⅰ期临床试验。 [1]段树民院士团队2020年11月25日以“Parabrachial nucleus circuit governs neuropathic pain-like behavior”为题目在线发表于Nature Communications期刊（DOI：10.1038/s41467-020-19767-w） [2] 岳亮 熊源长.神经胶质细胞在神经病理性疼痛和抑郁共病中的作用[J].中国疼痛医学杂志,2024,(6):407~412 关于宁丹 宁丹新药是一家聚焦于中枢神经系统疾病（CNS）领域新药研发和产业化的创新型公司，拥有全流程、全链条的新药研发平台和自主研发能力，国家级高新技术企业、长三角创新研发型企业、江苏省专精特新中小企业。公司项目管线主要用于卒中、颅内肿瘤、认知障碍、情感障碍、神经病理性疼痛、脑小血管病等多个高发中枢相关疾病，目前分别处于临床中和临床前研究阶段。 更多信息请访问：https://www.neurodawn.cn

在复杂疾病的治疗领域，靶点选择和验证是药物开发过程中至关重要的一步，尤其对于肥胖症等病因尚未完全明确的疾病来说更显关键。 这些疾病的致病机制涉及多重因素，涵盖代谢紊乱、炎症反应等，然而现有的科学研究仍无法清晰地绘制出完整的病理图谱。这使得靶点选择充满挑战，因为错误的靶点不仅可能导致疗效不佳，还可能引发副作用或其他安全性问题。 最近，勃林格殷格翰（BI）一项针对肥胖症的合作项目陡生变故，使得业界对其相应的靶点选择产生了质疑，这对于行业的未来发展方向有可能产生关键影响，因为临床失败的部分原因可能在于靶点选择的科学依据不足。失败的项目不仅对开发进程产生重大影响，也促使科学界重新审视某些靶点的可行性和有效性。 而竞争对手的失败，对于开发针对同样靶点药物的制药商来说，可能算喜忧参半。竞争对手的退出提升了自己管线资产的地位，但笼罩在靶点上的疑惑也会令他们“于我心有戚戚焉”。 1 勃林格殷格翰终止减肥药合作项目 勃林格殷格翰近期停止了与丹麦公司Gubra合作开发的减肥药资产BI 1820237。 早在2017年，勃林格殷格翰就与Gubra达成协议，合作开发减肥候选药，并投入2.5亿美元。双方的合作项目涵盖三个项目，包括两个临床前资产和一个I期资产。 勃林格殷格翰停止与Gubra的合作项目的消息是由Gubra在第四季度公布的，但Gubra宣称，他们并没有得到BI终止合作的原因。双方合作的还有其他三个项目，包括两个临床前资产和一项I期资产（BI 3034701）。 此次停止开发的减肥候选药BI 1820237，不同于目前靶向GLP-1受体的主流减肥药，它的靶点是2 型神经肽 Y 受体（NPY2R）。 作为一种多肽模态的强效、特异性的NPY2R类激动剂，BI 1820237通过每周一次皮下注射治疗肥胖肥胖症，作为低热量饮食和增加体育锻炼的辅助手段。BI 1820237已在今年8月份完成了一项I期试验，共有124名患者参与，部分试验目的是评估BI 1820237是否能避免GLP-1类药物（如semaglutide和tirzepatide）常见的恶心和呕吐等胃肠道副作用。最近公开的数据显示，在接受BI 1820237治疗的试验参与者中，39%出现了胃肠道副作用。 2 NPY2受体激动剂在减肥药开发领域中的地位 神经肽 Y （NPY） 是一类由神经元分泌的肽类，广泛参与神经信号传递和调节各种生理功能。它们可以作为神经递质或神经调节剂，通过与特定受体结合来调控情绪、代谢、应激反应、免疫反应等多种过程。 其中，NPY对于食欲产生非常重要的影响。NPY 在应激和饥饿时的释放增加，是体重增加的关键因素之一。 针对NPY受体开发减肥药的研究，主要集中在NPY的不同受体亚型上，包括Y1、Y2、Y4和Y5受体。这些受体在食欲调节和能量平衡中发挥重要作用，因此成为抗肥胖药物开发的潜在靶点： NPY Y1和Y5受体：这些受体通常与食欲增加和能量储存有关。拮抗这些受体可以减少食物摄入和促进体重减轻。 NPY Y2和Y4受体：这些受体与抑制食欲和增加能量消耗有关。激动这些受体可以发送饱腹信号，从而减少食物摄入。 由于 NPY 在调控食欲和代谢中的关键作用，靶向 NPY 受体，特别是 Y2 受体，可以通过减少食欲和增加能量消耗来达到减肥效果。 临床前数据表明，NPY2受体激动剂可以调节食物摄入量并减轻体重，然而到目前为止很少有 NPY2R 激动剂进入临床开发。 3 NPY2受体激动剂减肥候选药的命运 历史上，曾经出现过一些靶向NYP受体的减肥药候选药，例如丹麦的7TM Pharma的多肽候选药TM30339。 类似于天然YY肽，TM30339 通过 Y4 受体起作用，但特性比YY肽更好。TM30339 模仿了胃肠道中参与调节人类食物摄入量的天然饱腹信号。在对肥胖小鼠进行的临床前研究中，TM30339 在长期减肥方面非常有效。 然而，当TM30339的I/II期研究于2009年完成， 7TM Pharma便终止了这个项目。TM30339后来又被用于粘膜炎和炎症性肠病等适应症的研究，但也未能取得正果。 同样是7TM Pharma的减肥药资产，TM30338（Obinepitide）曾经是一款首创新药，以单药形式同时靶向NPY Y2 和 Y4 受体，具有相似且非常高的药效。 NPY Y2 和 Y4 受体之前都已通过使用天然激素在人体中被证实为独立的食欲抑制药物靶点。在对饮食诱导的肥胖动物进行的临床前研究中，与仅靶向 NPY 2R 的天然激素 PYY3-36 相比，双重活性 TM30338 在长期减轻体重方面表现出明显优势。 TM30338在2005年至2006年间进行了I/II期临床试验，结果显示在健康志愿者中是安全且耐受性良好的，并且能够显著抑制食物摄入。2007年，TM30338进入II期临床试验。这是一项在瑞典进行的多中心、双盲、安慰剂对照研究，评估TM30338在28天内促进体重减轻的效果（从semaglutide和tirzepatide后来的研究历程可知，28天评估减重效果的试验设计本身可能是存在问题的）。 尽管早期研究结果显示出一定的潜力，但TM30338的开发在II期临床试验后没有进一步进展。自2010年以来，没有关于该药物的进一步开发或临床试验的报告。 天然多肽PYY3-36 （YY肽的一种）是NYP2受体激动剂，与天然NPY 具有 70%相同的氨基酸序列，靶向NPY 2R起效。它减少静态下丘脑外植体释放的NPY，从而减少食物摄入，能减少肥胖患者的食欲并增加饱腹感。 临床前试验证明，PYY3-36可抑制大鼠食物摄入并减少体重增加，也会抑制小鼠的食物摄入。在人类中，输注正常餐后浓度的 PYY3-36 可显著降低食欲，并在 24 小时内减少 33% 的食物摄入量。然而PYY3-36同样没有能够获得商业应用。 Amylin Pharmaceuticals曾开发了一种PYY3-36的类似物，名为AC 162352，用于肥胖症治疗。该药物在美国进行了I期临床试验，结果显示单次皮下注射是安全且耐受性良好的。然而，AC 162352的开发在2010年后就没再有动作。 PYY 1875是由诺和诺德开发肥胖症候选药物，模仿天然激素YY肽靶向NPY2受体，调节食欲并管理肥胖症。PYY 1875的I期临床试验于2018年10月启动，评估其作为单药疗法和与semaglutide联合使用的安全性、耐受性和药代动力学。该试验于2019年8月完成，共招募了88名患者。 2021年7月，诺和诺德启动了一项II期临床试验，研究PYY 1875作为semaglutide的辅助治疗在肥胖患者中的疗效和安全性。该试验于2022年12月完成，共有119名参与者。 但在II期试验结束之后，诺和诺德似乎没有继续进行推进该项目，这款候选药也从诺和诺德的管线中移除。 CinFina Pharma 的减肥候选药CIN-110也是PYY3-36类似药，具有更长的半衰期。 今年年中，CinFina启动了CIN-110 治疗肥胖症的 I 期多次递增剂量 （MAD）临床试验，评估 CIN-110 在成年肥胖患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和免疫原性。将在 12 周内对 18-55 岁、BMI在 30 至 44.9 kg/m2的肥胖症患者进行皮下给药。之前的SAD （单次递增剂量）研究已证明CIN-110具有良好的耐受性。 CIN-110也成为了NPY2R激动剂中为数不多处于活跃状态的减肥候选药。 4 为什么NPY2受体激动剂减肥药至今未获成功 NPY2R激动剂至今未能在肥胖症治疗中取得成功，其背后的原因可能是多重的。 首先，NPY2R在调节食欲和能量平衡方面的作用机制相对复杂。尽管早期的预临床研究显示NPY2R激动剂能够影响食物摄入并促进体重减轻，但其在人体内的具体生物学效应尚未完全理解。虽然激活NPY2R可以抑制食欲，但这种作用在不同的生理和病理条件下可能表现出不同的效果。 NPY2R的激活通常与抑制食欲有关，因为它可以减少NPY的释放，进而减少食欲刺激。然而，这种机制在人体内的表现可能受到多种因素的影响，包括个体的代谢状态、激素水平和神经系统的复杂调控。这种复杂性使得针对NPY2R的药物开发面临巨大挑战，研究者需要全面理解其在不同生理和病理状态下的作用。 其次，临床试验的结果和药物安全性问题也制约了NPY2R激动剂的开发。 以BI 1820237为例，尽管其在I期试验中显示出对食欲的抑制作用，但也伴随着明显的胃肠道副作用。而GLP-1受体激动剂已在临床中证明能有效减少体重并且其副作用相对可控，因而更容易获得市场接受。 最后，市场接受度和竞争环境也对NPY2R药物的开发产生影响。GLP-1受体激动剂的成功不仅源于其良好的疗效和安全性，还因为市场上已有成熟的应用案例，使得医生和患者更愿意尝试这些药物。 NPY2R激动剂由于缺乏足够的临床验证，投资者和制药公司在资源投入上显得更加谨慎。这种情况进一步延缓了NPY2R激动剂的开发进程。 制药公司往往优先投资于那些在早期研究中显示出更大潜力的靶点和机制。相比之下，GLP-1受体激动剂在减肥和代谢疾病治疗中显示出显著的临床效果和市场潜力，吸引了更多的研发投入和关注。 展望未来，虽然NPY2R激动剂在肥胖症治疗上面临诸多挑战，但研究者们仍在不断探索其潜力。 随着对NPY家族及其受体作用机制的深入理解，结合新兴的生物技术和药物筛选方法，有望开发出新的NPY2R激动剂。这些药物可能与其他代谢类药物联合使用，形成协同作用，从而提高疗效并改善安全性。 尽管目前NPY2R激动剂在肥胖症治疗上未能取得成功，未来仍可能在这个领域找到突破口。 参考文献： 1.Beetz, N. et al. A randomized phase I study of BI 1820237, a novel neuropeptide Y receptor type 2 agonist, alone or in combination with low-dose liraglutide in otherwise healthy men with overweight or obesity. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2024. https://doi.org/10.1111/dom.15984 2.7TM Pharma Positive Results from Two Clinical Phase I Studies with the Drug Candidate TM30339 for the Treatment of Obesity. Biospace. 27. 02. 2008. 3.7TM Pharma: A Potential New Treatment For Cancer Supportive Care And Gastrointestinal Diseases. Biospace. 23. 04. 2024. 4.Batterham, R. L. et al. Gut hormone PYY3-36 physiologically inhibits food intake. Nature. 2002. 418, 650-654. 5.CinFina Pharma commences Phase I MAD trial of CIN-110 for obesity. Clinical Trials Arena. 31. 07. 2024. 6.Incorvaia, D. Boehringer Ingelheim drops obesity drug from Gubra partnership. Fierce Biotech. 31. 10. 2024. 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

2024 CMC（CRO&MAH&CMO）博览会，将于8月15-16日在苏州国际博览中心C、D、E馆召开，内容涵盖前沿法规政策、MAH、改良型新药、吸入制剂、透皮制剂、中药、缓控释制剂、注射剂、原料药、辅料领域热点话题。 仿制药立项思路和产品布局如今有何变化？以透皮给药平台为导向的产品立项思路如何？ 一键报名 · 见证合作！ 最近，脑卒中领域研发“先驱”南京宁丹再发重磅信息： 2024年6月27日，他们首次在CDE网站公示了注射用Y-3治疗急性缺血性卒中的三期临床研究情况。 根据公开资料，ZL006-05（即Y-3）公开了结构式，很明显是两个片段成脂键的前药设计，再看看右边那个片段，有点似曾相识，没错，就是那个游离在中药和化药之间的分子：右莰醇（天然冰片）！ 谈到右莰醇，业内首先会想起先声药业的当家花旦：依达拉奉右莰醇小水针。 南京宁丹与先声药业有着千丝万缕的关系。 先声药业目前在研的依达拉奉右莰醇舌下片就是由南京宁丹合作研发的。 竞争格局 目前治疗脑卒中的销量扛把子产品是丁苯酞，哪怕是诊疗指南金标准药物溶栓类也望尘莫及！偌大的市场被石药集团独占。 图 | 丁苯酞制剂年销量 图源 | 药融云数据库 先声药业面对如此巨大的市场，也早已开始了布局。 对于同样对脑卒中有治疗效果的依达拉奉+右莰醇制剂，其中依达拉奉右莰醇注射用浓溶液20年就已获批上市，依达拉奉右莰醇舌下片于2023进行了申报。 图 | 依达拉奉右莰醇注射用浓溶液年销量 图源 | 药融云数据库 届时先声药业预计将掌握依达拉奉右莰醇的两种剂型，市场格局将会有变革。 目前依达拉奉右莰醇的两个剂型的三期临床试验文章均已发表，小水针第90天脑卒中mRS评分0~1分比例67.1% vs 59.0%，舌下片65% vs 54%。 基于如此主观的量表，两个临床研究打出的分数是相当的漂亮，非常符合逻辑，如果把疗效从绝对数值排序（当然这样是很不严谨的，但是又会本能的这样去看）： 依达拉奉右莰醇小水针＞依达拉奉右莰醇舌下片＞依达拉奉＞安慰剂 这个成绩，无论是给投资人看还是学术推广，都堪称perfect！ 依达拉奉右莰醇的市场容量目前虽未达到丁苯酞的水平，但若孪生兄弟： 依达拉奉右莰醇舌下片（Y-2）的批准上市，再由先声药业相当成熟的神经系统商业化团队推广，两种剂型双管齐下，中国脑卒中药物“一哥”丁苯酞表示压力很大！ 进一步布局 基于以上两个三期临床试验也能得出一个结论：右莰醇增强疗效的作用是基本坐实了。 故而想到将其接到另一个靶点药物上去申请核心化合物专利便也水到渠成，就有了开篇提到的Y-3。 根据公开信息报道，Y-3的另外一个片段是靶向PSD-95，与国外正在三期临床试验中的药物Nerinetide同靶点，该药物一项三期临床研究ESCAPE-NA1显示其在非溶栓患者中疗效与安慰剂有显著差异，给了PSD-95靶点一线希望，但遗憾的是2023年公布的第二项三期临床研究ESCAPE-NEXT显示未优效于安慰剂。 而背靠专业脑保护玩家先声药业的南京宁丹新药，前有双剂型的临床运营成功经验，后有右莰醇的功效继续加持，对Y-3的靶向研究势在必得。 也正是看到依达拉奉右莰醇小水针运作如此成功，若新拥有这样一个神经保护剂，就相当于拥有了一台印钞机。 康哲药业甚至都没有等到Y-3二期临床试验结果出来，就立马买下其中国的独家商业化推广权，外加股权投资。 最后笔者大胆猜测： 通过南京宁丹新药公开的研发管线资料和专利申请，公司专注于舌下给药技术和复方多靶点设计，除Y-2（依达拉奉右莰醇组合物）和Y-3（含右莰醇片段）外，Y-4、Y-5、Y-6和Y-8有可能都含有右莰醇或片段，成为超越丁苯酞的下一代王者。 【题外话】 笔者一直有个疑问：为什么脑保护剂国外做一个死一个，先声/宁丹/益诺依为什么做一个成一个？ 明明国内入组的脑卒中患者严重程度（NIHSS评分）更低（安慰剂效应更强），而且临床试验过程中难免会使用其他神药的干扰（毕竟受试者对安慰剂组的担忧和国人本能对输液的需求），再叠加各个中心主观评分的不一致性，脑保护临床试验阳性结果的难度可见一斑。 在欧美等主流医学界对脑保护剂没有推荐之前，只能说是中国特色的存在。 参考资料： Preclinical evaluation of ZL006-05, anew antistroke drug with fast-onset antidepressant and anxiolytic effects 《Edaravone dexborneol versus edaravone alone for the treatment of acute ischemic stroke: aphase III, randomized, double-blind,comparative trial.》 《Sublingual Edaravone Dexborneol for the Treatment of Acute Ischemic Stroke: The TASTE-SL Randomized Clinical Trial》 推荐阅读