CLCA1

本期话题：肠道补体系统，肠肝轴，肠干细胞，细菌胞外囊泡，衰老，Tuft细胞，杯状细胞，野生动物，Locus Biosciences，PhageLab，博安生物，先为达生物，CN Bio，Altis Biosystems 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Cell：受肠菌调控的肠道补体系统，抵抗病原体，不伤共生菌 Cell——[64.5] ① 哈佛Dennis Kasper团队发表研究（吴萌博士和郑文博士作为共一作者）发现肠道中存在独立补体系统，在对抗致病菌的同时，与共生菌群和谐互作；② 人和小鼠肠腔内都存在受菌群诱导的补体蛋白C3，肠腔C3水平存在个体差异，受菌群组成调节，其中普雷沃氏菌可上调肠道C3表达；③ 肠腔C3主要由肠淋巴滤泡中的基质细胞在微生物信号刺激下合成并分泌；④ 肠道补体系统缺乏攻膜复合物成分的表达，肠道感染期间主要通过替代途径激活C3，招募中性粒细胞吞噬致病菌，这可能是肠道补体系统既能抵抗致病菌感染又能耐受共生菌群的机制；⑤ 肠腔C3的基础水平与小鼠感染性腹泻严重程度负相关。 【原文信息】 Gut complement induced by the microbiota combats pathogens and spares commensals 2024-01-26 , doi: 10.1016/j.cell.2023.12.036 Cell：肠肝轴如何调控肠干细胞以维持肠道稳态？ Cell——[64.5] ① 美国NIH国家癌症研究院吴船团队发表研究，发现肝脏分泌的可溶性因子——色素上皮衍生因子（PEDF）可限制肠干细胞（ISC）扩张，揭示了肠-肝轴调控肠道稳态的新机制，为肠道炎症的治疗干预提供了新靶点；② PEDF通过限制Wnt受体Lrp5/6在ISC上的可用性，抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，从而限制ISC过度增殖，维持肠道稳态；③ 肠道炎症导致细菌脂多糖（LPS）在肝脏中增多，LPS通过抑制PPARα，抑制肝脏生成PEDF，这反过来促进了ISC增殖和肠组织修复；④ 药物非诺贝特（治疗低血脂的PPARα激动剂）通过上调PEDF，增加了小鼠对结肠炎的易感性，用PEDF抗体治疗可缓解；⑤ 炎症性肠病患者中PEDF降低，且与血液LPS和肠细胞增殖呈负相关。 【原文信息】 Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness 2024-01-26 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.001 肠菌胞外囊泡的释放动态和组成 JouRNAl of Extracellular Vesicles——[16] ① 研究肠道共生菌多形拟杆菌在不同生长周期中细菌细胞外囊泡（BEVs）的释放情况和组成；② 不同生长阶段释放的囊泡的组成显著不同，早期BEVs富集特异性释放的外膜囊泡（OMVs）且含较高比例的脂蛋白，而晚期BEVs主要富集含细胞质蛋白的溶解囊泡；③ 具有负电荷信号肽的脂蛋白优先包含在OMVs中；④ 利用SignalP 6.0软件及CAZy数据库可预测多形拟杆菌OMVs中富集的脂蛋白并分析其功能；⑤ 本研究有助于更好地理解BEVs的释放机制和功能，为相关领域的进一步研究提供了重要参考。 【原文信息】 Differential temporal release and lipoprotein loading in B. thetaiotaomicron bacterial extracellular vesicles 2024-01-19 , doi: 10.1002/jev2.12406 肠道菌群的紊乱与回肠细胞衰老如何恶性循环？ Trends in Cell Biology——[19] ① 细胞衰老和肠道微生物群紊乱被认为是导致生物器官功能衰退和与衰老性相关疾病发展的两大重要原因，然而，这两种现象之间的相互关系仍不清楚，该研究报道了肠道菌群紊乱和回肠细胞衰老之间相互影响，存在恶性循环；② 肠道菌群紊乱可以影响回肠的细胞如生发中心B细胞，从而诱导细胞衰老，导致IgA的产生和多样性减少；③ 该表型进一步导致肠道微生物群失衡，可影响肥胖、自身免疫性疾病、糖尿病和癌症等各种疾病的发病机制；④ 表明肠道微生物群与细胞衰老可通过宿主免疫系统之间的相互作用建立恶性循环，该发现有助于深入理解老化相关肠道疾病的发病机制。 【原文信息】 Crosstalk between gut microbiota and cellular senescence: a vicious cycle leading to aging gut 2024-01-13 , doi: 10.1016/j.tcb.2023.12.004 曲美替尼作用于肠干细胞，或可抗衰老 PNAS——[11.1] ① 本研究探究了曲美替尼在果蝇中抗衰老的机制，揭示其可以通过Ras/MAPK-Maf1-Pol III抑制肠道干细胞（ISC）中RNA聚合酶III活性，抑制ISC的增殖，降低肠道疾病的发生，从而延长了果蝇寿命；② 曲美替尼可以显著延长雌性果蝇寿命，缓解老龄化雌性果蝇肠道疾病的情况，但是对雄性果蝇的作用不明显；③ 通过抑制MEK下调肠干细胞（ISC）中Ras/MAPK通路活性可以有效延长果蝇寿命，改善肠道疾病发生，与曲美替尼效果相当；④ 曲美替尼可特异性降低ISC中RNA聚合酶III的活性，降低tRNA和一些非编码RNA的合成与其延长果蝇寿命，改善肠道疾病的原因之一；⑤ 曲美替尼降低ISC中Pol III的活性部分依赖于Maf1；⑥ 这些研究成果对于曲美替尼在哺乳动物抗衰老中的应用提供了重要的科学依据。 【原文信息】 Trametinib ameliorates aging-associated gut pathology in Drosophila females by reducing Pol III activity in intestinal stem cells 2024-01-19 , doi: 10.1073/pnas.2311313121 Cell子刊：PCGF6调控小鼠Tuft细胞的分化 Developmental Cell——[11.8] ① PRC1具有不同形式（由PCGF1-6旁系同源物来定义），本研究对不同形式的PRC1在肠道发育中的独特作用进行探究；② E3连接酶RING1A和B是PRC1复合物的核心组分，PRC1可催化抑制性组蛋白H2AK119单泛素化（H2AK119ub1）形成，这对于保留干细胞功能，维持小鼠肠道稳态至关重要；③ PCGF6调控小鼠肠道Tuft细胞的分化，且与H2AK119ub1形成无关；④ PCGF6在染色质的定位不止于Polycomb抑制区域，与特定启动子和CTCF/cohesin、KLF5等远端调控元件共定位；⑤ 在缺失RING1A/B的情况下，PCGF6调控MGA介导的E-BOX识别和启动子的特异性H3K9me2修饰；⑥ PCGF6的失活导致肠上皮Tuft细胞的自发积累，而RING1A/B缺失没有这种现象。 【原文信息】 PCGF6 controls murine Tuft cell differentiation via H3K9me2 modification independently of Polycomb repression 2024-01-09 , doi: 10.1016/j.devcel.2023.12.015 Cell子刊：肠干细胞分化染色质状态转变的基本规律 Developmental Cell——[11.8] ① 通过蛋白结合、基因表达、HMM模型等技术针对果蝇肠道的不同细胞染色体状态特征进行了描述，不同细胞类型的染色质类型具有各自独特的特征图谱；② 运用上述技术对肠干细胞（ISC）分化为不同肠道细胞时的染色体状态进行分析，发现在ISC分化时，60%的基因至少出现一簇染色体状态的改变；③ ISC分化为肠内分泌细胞（EE）时比分化为肠上皮细胞（EC），ISC高表达基因染色质状态更加显著地转变为抑制性异染色质状态；④ ISC分化后，与代谢功能相关的终末分化基因则由ISC中的抑制性状态转为EE和EC细胞中的活跃染色质状态；⑤ 谱系启动在成年ISC中具有重要功能，组蛋白H1是该过程的重要调控因素；⑥ 这些结果为揭示了解成体多能干细胞分化过程中染色体变化的基本规律。 【原文信息】 Chromatin state transitions in the Drosophila intestinal lineage identify principles of cell-type specification 2023-12-05 , doi: 10.1016/j.devcel.2023.11.005 死亡受体5如何调控肠道干细胞活性？ Cell Death and Disease——[9] ① 肠上皮细胞的更新由肠干细胞（ISCs）的增殖和分化协同决定，对上皮稳态至关重要，山东大学薛冰团队揭示了肠道上皮细胞更新过程中死亡受体5（DR5）在调控肠干细胞活性中的关键作用；② DR5缺失导致肠道吸收和屏障功能受损，ISC标记基因表达和ISC数量减少，DR5缺失抑制ISC向上分化和分化基因表达；③ DR5通过调节Wnt、Notch和BMP信号通路促进类器官生长和ISC活性；④ DR5缺失抑制肠道隐窝中ERK1/2活性并导致增殖细胞凋亡和DNA损伤；⑤ 该研究发现了DR5在肠道上皮细胞更新中的重要作用，为肠道疾病治疗和肠道再生医学提供了新的理论基础和潜在治疗靶点。 【原文信息】 Death receptor 5 is required for intestinal stem cell activity during intestinal epithelial renewal at homoeostasis 2024-01-10 , doi: 10.1038/s41419-023-06409-4 肠道黏蛋白折叠传感器调控机制：AGR2新角色 EMBO Journal——[11.4] ① 研究发现黏蛋白分子伴侣AGR2作为肠道杯状细胞特异性蛋白质，在调节未折叠蛋白质反应中发挥重要作用；② AGR2通过与IRE1β而非IRE1α结合并破坏其寡聚化，抑制其下游核酸酶活性，从而调节黏液产生和分泌；③ 内源AGR2缺失导致杯状细胞中IRE1β自发激活，即内质网中AGR2的可获得性决定IRE1β活化阈值；④ 缺乏半胱氨酸的AGR2突变体或与疾病相关突变H117Y的AGR2突变体无法抑制IRE1β的活性；⑤ 本研究对于揭示肠道杯状细胞中黏液产生调控的分子机制具有重要意义。 【原文信息】 Activation of goblet-cell stress sensor IRE1β is controlled by the mucin chaperone AGR2 2023-12-20 , doi: 10.1038/s44318-023-00015-y 环境污染对野生动物肠道健康的影响 Science of the Total Environment——[9.8] ① 这项研究探索了生活在污染的环境中是否会导致野生动物肠道微生物群发生变化，以及这种变化是否与宿主状况的变化具有关联；② 栖息在受污染环境的野生田鼠其肠道微生物组发生变化，同时伴随着宿主肠道健康状况的恶化，如腺泡细胞低营养和黏液层减弱以及相关的Clca1和Agr2基因表达的变化，但结肠组织中未见明显炎症；③ 栖息在受污染环境可能对动物肠道健康产生广泛影响，提示在生态毒理学研究中应同时考虑肠道健康和肠道微生物组。 【原文信息】 Association between gut health and gut microbiota in a polluted environment 2024-01-04 , doi: 10.1016/j.scitotenv.2023.169804 噬菌体公司Locus Biosciences获1.7亿元投资 ① 1月23日，噬菌体公司Locus Biosciences宣布从美国生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）获得2390万美元（约合人民币1.7亿元）的资金支持；② 该资金将用于支持Locus公司在研CRISPR工程噬菌体疗法的临床开发；③ 腾讯控股曾多次投资过该公司；④ 候选药物LBP-EC01是一种CRISPR增强型噬菌体，用于治疗耐药大肠杆菌引起的尿路感染；⑤ LBP-EC01已在1b期试验中达到所有主要和次要终点，并在安全性和耐受性方面表现良好；⑥ 目前，该候选产品治疗尿路感染的2/3期临床试验的首例患者已经接受治疗。 【原文信息】 Locus Biosciences Announces $23.9 Million in Funding from BARDA to Support First Phase 2 Trial of CRISPR-engineered Bacteriophage Therapy 2024-01-23 , BioSpace 生物技术公司PhageLab宣布获1100万美元融资 ① 1月23日，噬菌体公司PhageLab宣布获1100万美元（约合人民币7886.78万元）融资；② 资金由Nazca、Collaborative Fund、Water Lemon Ventures和个人投资者Kevin Efrusy共同投资；③ 主要用于推进其基于噬菌体的解决方案的研发，主要目标市场包括巴西和美国；④ PhageLab的研发平台利用人工智能生成“customized cocktails”，能有效控制畜牧业中的病原细菌，减少抗生素依赖；⑤ PhageLab已推出名为INSPEKTOR的产品，可有效消除和减少鸡场中的沙门氏菌，即将推出针对鸡场的大肠杆菌产品，并开发产品预防猪的传染性腹泻。 【原文信息】 PhageLab Raises $11 Million to Develop Bacteriophage Solutions to Treat Bacterial Outbreaks in the Livestock Industry 2024-01-23 , BioSpace 博安生物两款胃癌药获FDA孤儿药资格认定 ① 1月24日，博安生物宣布，旗下两款在研产品BA1105和BA1301治疗胃癌（包括胃食管连接部癌）适应证，获得FDA授予的孤儿药资格认定；② BA1105是重组抗Claudin18.2全人源IgG1型单克隆抗体，用于治疗Claudin18.2阳性表达的晚期实体瘤；③ BA1105采用ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）增强技术，具有更强药效潜力，目前在中国处于1期临床阶段；④ BA1301是靶向Claudin18.2的抗体偶联药物，目前在中国同样处于1期临床阶段；⑤ 临床前研究结果显示，BA1301具有优异的内化活性和旁杀效果，在Claudin18.2阳性的肿瘤细胞模型上展示了优异的抗肿瘤活性。 【原文信息】 博安生物两款靶向Claudin18.2在研创新药在美再获胃癌孤儿药资格 2024-01-24 , 博安生物 先为达宣布口服伊诺格鲁肽1期临床试验积极结果 ① 1月24日，杭州先为达生物科技股份有限公司，宣布口服伊诺格鲁肽（XW004，Oral Ecnoglutide）1期临床试验取得积极结果；② 1期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多次剂量递增研究，在澳大利亚共招募42名健康受试者和14名健康肥胖受试者；③ 试验结果显示，口服伊诺格鲁肽安全性、耐受性良好，受试者体重相对基线降低6.8%；④ 该研究仍在进行中，旨在进一步评估包括肥胖受试者每周一次口服给药的治疗方案的效果；⑤ 口服伊诺格鲁肽有望成为首个治疗代谢性疾病的GLP-1受体激动剂的口服周制剂。 【原文信息】 先为达宣布口服伊诺格鲁肽（XW004，Oral Ecnoglutide）Ⅰ期临床试验取得积极结果 2024-01-24 , 先为达生物 CN Bio与Altis Biosystems合作推出肠肝轴药物体外评价模型 ① 1月23日，CN Bio与Altis Biosystems两家公司宣布达成一项合作，CN Bio公司旗下的PhysioMimix肝脏器官芯片将与后者的RepliGut空肠模型整合在一起，共同向业界推出肠肝轴多器官微生理系统（MPS）；② 该系统可更好地模拟和预测药物在体外的药代动力学数据，使体外研究数据更具可靠性，帮助研究人员更有针对性的设计动物实验；③ 目前，该系统在商业化之前可通过CN Bio公司ADME外包服务试用。 【原文信息】 CN Bio and Altis Biosystems Partner to Develop Next-generation Human Gut/Liver in vitro model for Advanced ADME Studies 2024-01-23 , Businesswire 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，MD，Zhonghua，章台柳，Alex Zhang，lxx，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0126 | 改善心衰，肠菌代谢物提供治疗新思路 0125 | 高糖高油食品如何"绑架"大脑？Cell子刊揭示肠脑机制 0124 | 郝海平等Cell子刊：精神压力如何伤肠道？揭晓肠菌介导的脑-肠轴机制 0123 | 肠道致病菌如何长期感染？高分Cell子刊揭示机制 0122 | 国内团队多点开花，十文一览消化道癌症研究新进展 0121 | 补充剂能改善儿童呼吸道感染吗？大型荟萃分析探究竟 0120 | Cell重磅：论菌群的"社会性"及其对健康的影响 0119 | 今日Cell：母乳如何守护宝宝肠道？新机制揭晓 0118 | 刘双江/刘宏伟/姜长涛Nature子刊：小克里斯滕森氏菌生成新型胆汁酸，改善代谢 0117 | 肠炎或促脂肪肝？国内团队揭示肠肝轴机制

中国疾病预防控制中心在1月25日发文称新冠感染已过高峰期，自2022年12初以来，各省份报告人群核酸检测阳性数及阳性率呈现先增加后降低趋势，2023年1月23日已降至1.5万。然而，感染新冠病毒之后可能会使感染者出现的长期新冠症状（Long Covid），一项对735,006名患者的荟萃分析显示，出现至少一种症状的COVID-19的合并长新冠患病率为 37.8%。全国在院新冠病毒感染者每日变化情况来源：全国新型冠状病毒感染疫情情况“长期新冠”的症状涉及呼吸系统、神经系统、心血管系统、胃肠系统等多个系统，会产生包括疲劳、焦虑、抑郁、呼吸急促、脑雾、心悸等不同症状。其中消化道症状主要包括腹泻（发病率4.00%）和腹痛（发病率3.82%）。近日，来自意大利研究人员在Gut（IF: 23.06）上发表了一项研究称COVID-19患者的肠易激综合征(irritable bowel disease, IBS)发生率明显高于对照组。GI-COVID-19是一项前瞻性、多中心、对照研究，该研究纳入了2183名住院患者，排除先前存在胃肠道症状和/或手术的情况，主要分析统计883名患者（614名COVID-19患者和269名对照患者）的情况。经1、6、12个月的随访发现，与对照组相比COVID-19患者的胃肠道症状发生率更高，根据罗马IV标准COVID-19 患者报告的IBS发生率也要更高(0.5% vs 3.2%)。12个月随访中肠道-大脑相互作用诊断(DGBI)障碍的患者比例来源：10.1136/gutjnl-2022-328483IBS是最常见的功能性胃肠道疾病之一，其症状包括腹部反复疼痛和排便习惯的改变（可能是腹泻、便秘或两者兼而有之）。根据排便习惯的改变，IBS在临床上可分为以下四种亚型，即腹泻型肠易激综合征（IBS-D)、便秘型肠易激综合征（IBS-C）、混合型肠易激综合征（IBS-M）、未分类型肠易激综合征（IBS-U）。IBS分类来源：Examine.com目前IBS发病机制远未明确，病因包括上皮细胞通透性增加、生态失调、炎症、内脏超敏反应、表观遗传学和遗传学，以及脑-肠相互作用改变等。因发病机制尚未能完全阐明且患者临床表现差别较大，目前已有的IBS治疗方案中的药物主要以对症治疗（便秘、腹泻、腹痛、腹泻等）为主。IBS常用药物IBS全球发病率为9.8%~12.8%，且近年来的患病率有提升趋势，而目前的治疗选择仍存在疗效不显著或者具有较大的副作用等局限性。许多公司正在开发和评估新型肠易激综合征候选药物，以改善治疗前景。临床阶段的IBS药物BEKINDA（Ondansetron）BEKINDA是由RedHill Biopharma开发的一种5-HT3受体拮抗剂Ondansetron的研究性双峰释放、每日给药一次的新制剂，其独特之处在于其能够将速释昂丹司琼与缓释基质相结合，以快速缓解症状，以维持长达24小时的治疗效果。BEKINDA（12mg）已在IBS-D的2期研究中表现出良好的疗效和安全性，RedHill目前正在完成两项关键3期研究的设计。OlorinabOlorinab（APD-371）是Arena发现的候选药物，它是大麻素2型受体（CB2）的完全激动剂。该化合物通过其对CB2与CB1的选择性，可以缓解疼痛而没有精神活性不良反应。一项在273名受试者中进行的随机、双盲、安慰剂对照2b期临床试验结果表明，尽管olorinab耐受性良好，但未达到从基线至第12周总AAPS实现统计学显著改善的主要有效性终点，主要终点是每周平均腹部疼痛评分（AAPS）相对基线的改善情况。使用olorinab治疗的第一周内疼痛有所减轻，并且在第4周和第8周观察到AAPS较基线水平有统计学显著改善。ORP101ORP101是由OrphoMed开发的外周阿片受体μ的部分激动剂以及阿片受体κ的拮抗剂。2018年，ORP-101被FDA授予治疗IBS-D的快速通道认证。ORP-101在治疗IBS-D的双盲、安慰剂对照、II期研究种展现出积极结果。总体而言， ORP-101 100 mg组在II期研究中达到了其主要终点，没有便秘的不良事件，也没有阿片类中枢神经系统效应（欣快感，运动或呼吸效应，醉酒等）。在12周治疗期间内，ORP-101 100 mg对没有胆囊的患者也是安全的。BlautixBlautix是4D pharma开发的一种单株人类肠道共生菌，具有独特的代谢行为，可能允许治疗肠易激综合征。在肠道内，Blautix消耗的气体会引起腹胀、腹痛和排便频率的变化。在II期试验中，Blautix在IBS-C和IBS-D中都表现出了临床活性信号，并且具有高度良好的安全性和耐受性。SK08活菌散SK08活菌散是知易生物基于脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）开发的LBP药物。2022年12月，SK08活菌散完成了IBS-D上的一项随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、剂量探索的II期临床试验的所有入组和试验。该临床研究的初步结果显示SK08有着非常好的安全性，探索到了剂量关系，观察到了SK08对于IBS-D的有效性，为后续III期临床提供了非常必要的支持。TNP-2092TNP-2092是丹诺医药开发的一个多靶点偶联分子，通过抑制 RNA 聚合酶、DNA 旋转酶和拓扑异构酶IV的多靶点活性产生杀菌作用。TNP-2092口服剂与利福昔明具有类似的药代动力学特性，也是一个胃肠道专属性的药物，具有较低的耐药频率以及更强的抗菌活性。目前，TNP-2092口服剂已经进入II期临床试验。CrofelemerCrofelemer是Napo Pharmaceuticals开发的一种CFTR/CaCC双抑制剂，它是一种植物提取物。在腹泻时，Cl-分泌增多、伴有高容积水的丢失，Crofelemer通过阻断氯离子转运使胃肠道氯离子和水流动正常化。目前Crofelemer在IBS适应症上的开发处于临床II期阶段。RQ-00310941RQ-00310941是RaQualia开发的一种具有高活性和选择性的5-HT2B拮抗剂，该化合物已在动物模型中被证明可有效缓解内脏超敏性引起的疼痛和排便异常问题，而不影响正常排便。目前处于治疗IBS-D的临床I期试验阶段，还没有公布相关临床结果。SMP-100SMP-100是科岭源开发的5-HT3受体部分激动剂，有望在保持对症有效的情况下降低传统拮抗剂的副作用，成为潜在的Best-in-Class药物。在澳洲完成两项临床I期研究中，SMP-100显现出良好的耐受性和优异的安全性，国内I期临床研究仍在进行中。小结-IBS是临床上最常见的功能性胃肠病之一，全球发病率约为9.8%~12.8%，一项统计数据说明新冠感染者的IBS发生率可能更高。-IBS的症状已腹痛、腹胀、排便习惯改变为主，因症状长期存在、病程迁延反复，对患者的生活质量造成严重影响。-因发病机制不明、临床表现差异较大，IBS的用药策略以对症治疗为主。-目前针对IBS的新药研发仍在进行中，国内方面知易生物、丹诺医药和科岭源药业都有临床阶段的IBS管线。参考来源https://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/szkb_11803/jszl_13141/202301/t20230125_263519.htmlThe prevalence and long-term health effects of Long Covid among hospitalised and non-hospitalised populations: A systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2022 Dec 1;55:101762.Marasco G, Cremon C, Barbaro MR the GI-COVID19 study group, et alPost COVID-19 irritable bowel syndromeGut Published Online First: 09 December 2022.中华医学会消化病学分会胃肠功能性疾病协作组, 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组. 2020年中国肠易激综合征专家共识意见. 中华消化杂志,2020,40 (12): 803-818.END👇关注药渡数据媒体矩阵