更新于：2024-11-01

MMP3

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

matrix metallopeptidase 3、matrix metalloproteinase 3 (stromelysin 1, progelatinase)、Matrix metalloproteinase-3

+ [9]

简介

Metalloproteinase with a rather broad substrate specificity that can degrade fibronectin, laminin, gelatins of type I, III, IV, and V; collagens III, IV, X, and IX, and cartilage proteoglycans. Activates different molecules including growth factors, plasminogen or other matrix metalloproteinases such as MMP9 (PubMed:11029580, PubMed:1371271). Once released into the extracellular matrix (ECM), the inactive pro-enzyme is activated by the plasmin cascade signaling pathway (PubMed:2383557). Acts also intracellularly (PubMed:22265821). For example, in dopaminergic neurons, gets activated by the serine protease HTRA2 upon stress and plays a pivotal role in DA neuronal degeneration by mediating microglial activation and alpha-synuclein/SNCA cleavage (PubMed:21330369). In addition, plays a role in immune response and possesses antiviral activity against various viruses such as vesicular stomatitis virus, influenza A virus (H1N1) and human herpes virus 1 (PubMed:35940311). Mechanistically, translocates from the cytoplasm into the cell nucleus upon virus infection to influence NF-kappa-B activities (PubMed:35940311).

关联

项与 MMP3 相关的药物

CN117327186

专利挖掘

靶点

MMP3

作用机制-

在研机构

BeiJing DaCheng Biotechnology Co., Ltd.

原研机构

BeiJing DaCheng Biotechnology Co., Ltd.

在研适应症

免疫系统疾病

非在研适应症-

最高研发阶段药物发现

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

FID-145

靶点

MMP3

作用机制

MMP3抑制剂

在研机构

Fidia Farmaceutici SpA

原研机构

Fidia Farmaceutici SpA

在研适应症

骨关节炎

非在研适应症-

最高研发阶段药物发现

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

KBR-7785

靶点

MMP1 x MMP3 x MMP9

作用机制

MMP1抑制剂 [+2]

在研机构-

原研机构

Organon KK

在研适应症-

非在研适应症

2型糖尿病 [+2]

最高研发阶段终止

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 MMP3 相关的临床结果

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100 项与 MMP3 相关的转化医学

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0 项与 MMP3 相关的专利（医药）

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8,735

项与 MMP3 相关的文献（医药）

2025-03-01·Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening

Exploring the Constituents and Mechanisms of Polygonum multiflorum Thunb. in Mitigating Ischemic Stroke: A Network Pharmacology and Molecular Docking Study

Article

作者: Wang, Junsong ; Zheng, Mengyun ; Fan, Zhiwei ; Yang, Jingtian ; Ruan, Lingyu ; Xia, Xinru ; Wang, Liqun ; Qing, Qing ; Lin, Hongyan ; Wang, Yating ; Pang, Chaofan ; Tao, Yuheng

Backgound::Polygonum multiflorum Thunb. (PMT) has shown promise in exerting cerebrovascular protective effects, and its potential for treating ischemic stroke (IS) has garnered attention. However, the lack of clarity regarding its chemical constituents and mechanisms has significantly hindered its clinical application.Methods::In this study, we employed network pharmacology and molecular docking techniques for the first time to elucidate the potential compounds and targets of PMT in treating IS. The databases CTD, DrugBank, DisGeNET, GeneCards, OMIM, TTD, PGKB, NCBI, TCMIP, CNKI, PubMed, ZINC, STITCH, BATMAN, ETCM and Swiss provided information on targets related to IS and components of PMT, along with their associated targets. We constructed “compoundtarget” and protein-protein interaction (PPI) networks sourced from the STRING database using the Cytoscape software. Gene Ontology (GO) enrichment analysis and KEGG pathway analysis were conducted using the DAVID database. Molecular docking between core targets and active compounds was conducted using Autodock4 software. Experiments were performed in an oxygen- glucose deprivation and reperfusion (OGD/R) model to validate the anti-IS activity of compounds isolated from PMT preliminarily. Network pharmacological analysis revealed 16 core compounds, including resveratrol, polydatin, TSG, ω-hydroxyemodin, emodin anthrone, tricin, moupinamide, and others, along with 11 high-degree targets, such as PTGS1, PTGS2, ADORA1, ADORA2, CA1, EGFR, ESR1, ESR2, SRC, MMP3 and MMP9.Results::GO and KEGG enrichment analyses revealed the involvement of HIF-1, Akt signaling pathway and energy metabolism-related signaling pathways. Molecular docking results emphasized eight key compounds and confirmed their interactions with corresponding targets. In vitro OGD/R model experiments identified TSG and tricin as the primary active substances within PMT for its anti-stroke activity.Conclusion::This study contributes new insights into the potential development of PMT for stroke prevention and treatment.

2025-01-01·Gene

lncRNA PVT1 silencing inhibits gastric cancer cells’ progression via enhancing chemosensitivity to paclitaxel

Article

作者: Baghbani, Elham ; Asadi, Milad ; Bornedeli, Soghra ; Naseri, Bahar ; Farsad-Akhtar, Nader ; Mardi, Amirhossein ; Shanehbandi, Dariush

Gastric cancer (GC) is one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide because of its high morbidity and the absence of effective therapies. Even though paclitaxel is a powerful anticancer chemotherapy drug, recent studies have indicated its ineffectiveness against GC cells. Long non-coding RNA (lncRNA) PVT1 has a high expression in GC cells and increases the progression of tumors via inducing drug resistance. In the present study, the effects of the siRNA-mediated lncRNA PVT1 gene silencing along with paclitaxel treatment on the rate of apoptosis, growth, and migration of AGS GC cells were investigated. AGS cells were cultured and then transfected with siRNA PVT1 using electroporation. The MTT test was used to examine the effect of treatments on the viability of cultured cells. Furthermore, the flow cytometry method was used to evaluate the impact of treatments on the cell cycle process and apoptosis induction in GC cells. Finally, the mRNA expression of target genes was assessed using the qRT-PCR method. The results showed that lncRNA PVT1 gene suppression, along with paclitaxel treatment, reduces the viability of cancer cells and significantly increases the apoptosis rate of cancer cells and the number of cells arrested in the G2/M phase compared to the control group. Based on the results of qRT-PCR, combined treatment significantly decreased the expression of MMP3, MMP9, MDR1, MRP1, Bcl-2, k-Ras, and c-Myc genes and increased the expression of the Bax gene compared to the control group. The results of our study showed that lncRNA PVT1 gene targeting, together with paclitaxel treatment, induces apoptosis, inhibits growth, alleviates drug resistance, and reduces the migratory capability of GC cells. Therefore, there is a need for further investigations to evaluate the feasibility and effectiveness of this approach in vivo in animal models.

2024-12-31·Redox Report

Evaluating anticancer activity of emodin by enhancing antioxidant activities and affecting PKC/ADAMTS4 pathway in thioacetamide-induced hepatocellular carcinoma in rats

Article

作者: Bahattab, Omar ; Al-Gayyar, Mohammed M H ; Hamdan, Ahmed M ; Hassan, Hanan M ; Alattar, Abdullah ; Alshaman, Reem

Emodin is a naturally occurring anthraquinone derivative with a wide range of pharmacological activities, including neuroprotective and anti-inflammatory activities. We aim to assess the anticancer activity of emodin against hepatocellular carcinoma (HCC) in rat models using the proliferation, invasion, and angiogenesis biomarkers. After induction of HCC, assessment of the liver impairment and the histopathology of liver sections were investigated. Hepatic expression of both mRNA and protein of the oxidative stress biomarkers, HO-1, Nrf2; the mitogenic activation biomarkers, ERK5, PKCδ; the tissue destruction biomarker, ADAMTS4; the tissue homeostasis biomarker, aggregan; the cellular fibrinolytic biomarker, MMP3; and of the cellular angiogenesis biomarker, VEGF were measured. Emodin increased the survival percentage and reduced the number of hepatic nodules compared to the HCC group. Besides, emodin reduced the elevated expression of both mRNA and proteins of all PKC, ERK5, ADAMTS4, MMP3, and VEGF compared with the HCC group. On the other hand, emodin increased the expression of mRNA and proteins of Nrf2, HO-1, and aggrecan compared with the HCC group. Therefore, emodin is a promising anticancer agent against HCC preventing the cancer prognosis and infiltration. It works through many mechanisms of action, such as blocking oxidative stress, proliferation, invasion, and angiogenesis.

项与 MMP3 相关的新闻（医药）

2024-10-16

·生物谷

纳米技术治疗特应性皮炎！创新突破：双位点仿生Cu/Zn-MOF在特应性皮炎治疗中的革命性应用

文章解读+创新点拓展，为您带来科研新体验～导读特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，给患者带来极大的身体不适与心理压力。传统治疗方法往往伴随着副作用或疗效不佳的问题。近期，一项发表于JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY的研究Dual-Site Biomimetic Cu/Zn-MOF for Atopic Dermatitis Catalytic Therapy via Suppressing FcγR-Mediated Phagocytosis，展示了一种新颖的双位点仿生铜锌金属有机框架（Cu/Zn-MOF），通过抑制Fcγ受体介导的吞噬作用信号来缓解AD症状。这项研究不仅为AD的治疗提供了新的思路，还可能开启纳米材料在皮肤疾病治疗领域的全新篇章。研究背景随着对AD发病机制理解的深入，人们逐渐认识到活性氧（ROS）水平升高是导致病情加重的关键因素之一。超氧化物歧化酶（SOD）作为体内清除ROS的第一道防线，在调节免疫反应方面起着至关重要的作用。然而，由于SOD自身特性限制了其直接应用于临床的可能性，寻找具有类似功能但更易于控制和使用的替代品成为当前研究热点。本研究中所提出的Cu/Zn-MOF模仿了天然铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）结构特点，并展现出显著的抗氧化性能。研究设计与结果研究人员设计并合成了一种具备四种酶样活性的Cu/Zn-MOF材料。通过一系列体内外实验验证了该材料能够有效降低角质形成细胞内的ROS水平，从而减轻氧化应激状态下的损伤。更重要的是，在小鼠模型中观察到Cu/Zn-MOF比常用的强效皮质类固醇药物更能有效地预防机械损伤、减少经皮水分流失以及抑制炎症反应，同时保持良好的生物安全性。图1：双位点仿生Cu/Zn-MOF治疗AD的应用示意图研究者发现Cu/Zn-MOF通过模仿天然铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）的结构和功能，具备多种抗氧化酶样活性，能够有效清除皮肤细胞内的活性氧（ROS）。此外，Cu/Zn-MOF还能抑制Fcγ受体介导的吞噬信号通路，从而减少炎症反应。这些特性使得Cu/Zn-MOF能够在局部应用时显著减轻AD引起的皮肤炎症、红斑和瘙痒等症状，为AD的治疗提供了一种新的高效且低副作用的方法。图2：Cu/Zn-MOF的制备和表征随后，研究人员通过将铜离子引入由锌离子和二甲基咪唑在室温下自组装形成的金属有机框架中，成功合成了具有菱形十二面体结构的Cu/Zn-MOF纳米颗粒。透射电子显微镜（TEM）图像显示这些纳米颗粒均匀分散且形态规整。高角度环形暗场扫描透射电子显微镜（HAADF-STEM）及元素映射表明C、N、Zn和Cu元素在Cu/Zn-MOF中均匀分布。X射线光电子能谱（XPS）检测到Zn和Cu的特征峰，进一步证实了Cu/Zn-MOF的成功构建。此外，氮气吸附-脱附等温线和孔径分布曲线显示Cu/Zn-MOF具有高达1753.72 m²/g的大比表面积，并且具备微孔和介孔结构，有利于金属活性位点的暴露。选区电子衍射（SAED）图案与模拟的ZIF-8晶体结构一致，表明Cu/Zn-MOF具有良好的单晶性质。这些表征结果共同证明了Cu/Zn-MOF的高质量合成及其优异的物理化学性能。图3：用XAFS法对Cu/Zn-MOF进行了结构表征通过X射线吸收精细结构（XAFS）分析揭示了Cu/Zn-MOF中Cu和Zn位点的原子结构。XANES光谱显示，Cu/Zn-MOF中的Cu和Zn的价态接近+2。EXAFS分析进一步表明，Cu和Zn在Cu/Zn-MOF中均以单原子分散状态存在，且分别与4个氮原子配位，形成Cu-N4和Zn-N4结构，其中Cu-N和Zn-N的键长分别为1.97 Å和2.06 Å。这些结果与天然铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）中的金属中心结构相似，证实了Cu/Zn-MOF成功模仿了CuZn-SOD的双金属活性中心。图4：Cu/Zn-MOF清除ROS活性的研究特征随后通过一系列体外实验，研究人员评估了Cu/Zn-MOF的超氧化物歧化酶（SOD）样活性、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）样活性、硫醇过氧化物酶（TPx）样活性和抗坏血酸过氧化物酶（APx）样活性。结果显示，Cu/Zn-MOF在不同浓度下均表现出显著的SOD样活性，并且在GPx样活性测试中，Cu/Zn-MOF组产生的黄色TNB明显少于对照组和Zn-MOF组。此外，Cu/Zn-MOF还能有效促进H₂O₂与GSH或半胱氨酸反应，显示出优异的TPx样活性。在APx样活性测试中，Cu/Zn-MOF能够显著降低抗坏血酸（AsA）的吸收值，表明其具有高效的H₂O₂分解能力。这些结果共同证实了Cu/Zn-MOF具备多重抗氧化酶样活性，能够在多个层面上连续消耗ROS，从而有效缓解氧化应激。图5：通过DFT计算确定了Cu/Zn-MOF的类SOD反应的机理紧接着通过密度泛函理论（DFT）计算揭示的Cu/Zn-MOF模拟超氧化物歧化酶（SOD）样反应机制。计算结果表明，Cu/Zn-MOF中的Cu和Zn位点之间的距离为5.98 Å，与天然CuZn-SOD中的6.3 Å非常接近。DFT计算进一步揭示了Cu/Zn-MOF催化超氧阴离子（O₂⁻）分解的具体路径，包括*OOH吸附、*OOH分解生成*OH和O₂，以及最终释放H₂O₂的过程。自由能曲线显示，Cu/Zn-MOF催化的SOD样反应具有最低的自由能屏障（0.108 eV），显著低于单独的Cu-MOF（0.275 eV）和Zn-MOF（0.131 eV）。这些结果表明，Cu/Zn-MOF在结构和功能上成功地模仿了天然CuZn-SOD，并且具有更高的催化效率。图6：Cu/Zn-MOF在细胞水平上抗氧化应激的特性研究研究人员通过构建模拟特应性皮炎（AD）的体外炎症模型，发现Cu/Zn-MOF能够显著降低促炎因子TNF-α和IFN-γ诱导的角质形成细胞中IL-4和IL-33等炎症介质的表达。利用共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）和流式细胞术检测，结果显示Cu/Zn-MOF处理后的细胞内活性氧（ROS）水平明显下降，表明该材料能够有效清除细胞内的ROS，从而保护角质形成细胞免受氧化应激损伤。这些结果进一步证实了Cu/Zn-MOF不仅具有出色的抗氧化性能，还能显著抑制炎症反应，为治疗AD提供了有力的支持。图7：Cu/Zn-MOF可改善体内AD样表型紧接着，研究人员通过MC903诱导的小鼠AD模型，评估了不同浓度的Cu/Zn-MOF对皮肤病变的影响。结果显示，Cu/Zn-MOF显著改善了AD样皮肤病变的外观，减少了耳部厚度和局部EASI评分，并且与激素类药物卤米松（HS）相比具有相似或更优的效果。组织学分析进一步显示，Cu/Zn-MOF能够缓解MC903引起的表皮增厚、过度角化/副角化、真皮炎症细胞浸润以及毛细血管扩张/充血等病理变化。此外，免疫组化染色表明，Cu/Zn-MOF处理后，TSLP、pSTAT3和NF-κBp50阳性细胞数量明显减少，同时Th2型细胞因子IL-4和IL-13的表达水平也显著降低。这些结果共同证实了Cu/Zn-MOF在减轻AD症状和抑制炎症反应方面的卓越疗效。图8：Cu/zn-MOF治疗的小鼠病变的转录谱分析研究者通过RNA测序鉴定了数百个差异表达的mRNA，并通过火山图直观地展示了这些变化。进一步的GO和KEGG通路富集分析揭示了这些差异表达基因主要参与了中间丝、防御反应、GTP酶活性、细胞外区域及多种炎症和感染相关通路。具体而言，Cu/Zn-MOF处理后，一些关键的炎症介质如Mmp10、Mmp3等的表达显著下调，而抗氧化基因Sod2、Gpx4和Cat的表达则恢复正常水平。这些结果表明，Cu/Zn-MOF能够通过调节多个炎症和氧化应激相关基因的表达，有效缓解AD引起的皮肤炎症和损伤。图9：FcγR介导的吞噬作用的关键途径的鉴定和检测最后，研究人员发现Cu/Zn-MOF处理后，抗氧化基因如Sod2、Gpx4和Cat的表达显著上调，而与FcγR介导的吞噬作用相关的FcγRIIB、SHP-1和SHIP-1蛋白及mRNA水平也得到恢复。Western blot和RT-qPCR分析进一步证实了这些变化。此外，免疫组化结果显示，正常皮肤中的FcγRIIB表达明显高于AD病变区域，而Cu/Zn-MOF处理能够有效增加AD病变区域的FcγRIIB表达。这些结果共同表明，Cu/Zn-MOF通过抑制FcγR介导的吞噬信号通路，减少了活性氧（ROS）的积累，从而减轻了AD引起的炎症反应。拓展延伸除了在特应性皮炎治疗中的显著效果外，双位点仿生Cu/Zn-MOF以及类似的纳米材料还在多个科研领域展现出广泛的应用潜力。这些材料不仅具有独特的物理化学性质，而且能够模拟天然酶的功能，为解决多种生物医学问题提供了新的解决方案。 1. 抗氧化与抗炎治疗 Cu/Zn-MOF的多重抗氧化活性使其成为一种理想的抗氧化剂，可以应用于其他由氧化应激引起的疾病中，如心血管疾病、糖尿病并发症及神经退行性疾病等。此外，其抑制炎症信号通路的能力也意味着它可能对各种炎症性疾病有效，例如关节炎和哮喘。 2. 药物递送系统纳米材料因其尺寸小、表面积大等特点而被广泛研究作为药物载体。通过表面修饰或内部结构设计，Cu/Zn-MOF可以装载并控释特定药物，从而提高药物疗效并减少副作用。这使得它们特别适用于癌症化疗药物、基因疗法载体等领域。 3. 生物成像与诊断某些纳米材料由于具备良好的光学或磁学特性，可用于生物成像与诊断。例如，通过引入荧光标记或其他显影剂，Cu/Zn-MOF可以在细胞水平上实现精准定位和可视化追踪，有助于早期疾病的检测和监测。 4. 组织工程与再生医学纳米材料还可以用作支架材料，在组织工程中促进细胞生长和分化。Cu/Zn-MOF的多孔结构和可控的降解速率使其成为潜在的优良骨修复材料。同时，它们也可以用来制造人工器官或皮肤替代品，以支持再生医学的发展。 5. 智能响应材料一些纳米材料可以根据外界条件（如pH值、温度、光照）变化而改变自身性质，这种智能响应特性使其在传感器、智能纺织品及自愈合材料等方面有着广阔的应用前景。临床应用与展望综上所述，双位点仿生Cu/Zn-MOF不仅在特应性皮炎治疗中展示了巨大的潜力，而且其独特的性能也为其他领域的科学研究和技术发展带来了新的机遇。随着相关技术的不断进步和完善，我们有理由相信，这类基于纳米技术的创新方案将在未来发挥更加重要的作用，并造福于人类健康和社会福祉。我们希望向广大医疗工作者及科研人员传达最新的科学研究成果及其潜在应用价值，同时也鼓励大家继续探索更多创新性的解决方案，共同推动医学领域向前发展。注：本文旨在介绍医学研究进展，不做治疗方案推荐。如有需要，请咨询专业临床医生。参考文献： Huang F, Lu X, Kuai L, Ru Y, Jiang J, Song J, Chen S, Mao L, Li Y, Li B, Dong H, Shi J. Dual-Site Biomimetic Cu/Zn-MOF for Atopic Dermatitis Catalytic Therapy via Suppressing FcγR-Mediated Phagocytosis. J Am Chem Soc. 2024 Feb 7;146(5):3186-3199. 点击下方「阅读原文」，前往梅斯官网查询更多相关课程和实验技术服务支持~

临床结果

2024-09-27

·奇点网

一对促癌CP诞生了！

*仅供医学专业人士阅读参考IL-18最初以一种“正面”的形象出现在我们的视野中，这是因为它可以增强T细胞和NK细胞的免疫功能。然而近年来，不断有研究显示，IL-18似乎没有表面看起来那么正派，它也可以通过激活NF-κB通路，来促进肿瘤进展和免疫逃逸。只不过，这背后的机制，我们还不得而知。近期，中山大学附属第一医院王子洋/何伟玲团队、珠海市人民医院陆骊工团队、广州大学王雄军团队联合发表了一篇研究，他们发现，长链酰基辅酶A合成酶6（ACSL6）是IL-18介导肝癌进展和免疫逃逸的关键因子。具体来说，他们发现，IL-18会使ACSL6 S674点位磷酸化（ACSL6 pS674）和细胞膜异位。而ACSL6 pS674可通过促进IL-18受体（IL18R1-IL18RAP）异二聚体的稳定形成，激活了IL-18R1/NF-κB信号通路，进一步上调了多种促癌基因的表达，最终促进了肝癌的生长和转移。此外，研究还发现，ACSL6 pS674还可以通过招募肿瘤相关的中性粒细胞（TANs）和巨噬细胞（TAMs），来抑制肿瘤浸润性CD8阳性T细胞的活性，进而导致肿瘤免疫逃逸。而抑制ACSL6的磷酸化则可以改善这一现象，并增强抗PD-1抗体的治疗效果。这一看，IL-18就像一个敌特，需要跟ACSL6这个接头的合作，才能完成偷摸给癌细胞传递消息（NF-κB通路）的任务啊。研究发表在《科学·进展》上[1]。论文首页截图既往有研究显示，参与脂肪酸分解和合成的关键酶，ACSL，其表达上调与包括肝癌在内的多种癌症有关。而上文也提到，IL-18能介导肿瘤进展和免疫逃逸。基于此，研究人员想知道，在肝癌进展和免疫逃逸过程中，IL-18和ACSL之间是否存在某种关联。鉴于ACSL家族成员众多，研究人员先是利用基因表达数据库分析了多种ACSL在肝癌组织和相邻正常肝组织中的表达情况，结果发现，ACSL6在肝癌组织中的表达水平明显上调，且与患者的不良预后相关。ACSL6在肝癌组织中表达上调随后的体外研究显示，敲除ACSL6能明显抑制肝癌细胞的增殖和迁移，反之，过表达ACSL6则会促进肝癌细胞的增殖和迁移。更重要的是，ACSL6的促癌作用与其代谢酶活性无关（过表达酶活性丧失突变型ACSL6能恢复ACSL6敲除对肝癌细胞增殖和迁移的抑制作用）。同样，研究人员也在小鼠体内也观察到了以上现象。体外实验接下来，研究人员探究了ACSL6促进肝癌进展的机制。利用质谱分析，研究人员在5种与ACSL6相互作用的蛋白质中发现，IL-18R1与ACSL6之间的相互作用最强。随后的免疫共沉实验显示，IL-18R1与ACSL6之间的相互作用发生在细胞膜上。IL-18R1与ACSL6之间的相互作用进一步，机制上，通过磷酸化位点突变、激酶抑制剂与肝癌细胞共培养等一系列实验，研究人员发现，IL-18可激活激酶ERK2，并诱导ACSL6在S674位点发生磷酸化。ACSL6 pS674随后易位至细胞膜，在那里与IL-18R1结合，并促进IL18R1-IL18RAP异二聚体的稳定形成，实现了IL-18/IL-18R1/NF-κB信号通路的传导，进一步上调了多种促癌基因（如与肿瘤生长迁移有关基因GADD45B和MMP3）的表达，最终促进了肝癌的生长和转移。研究机制图研究还发现，ACSL6 pS674可以通过激活IL-18R1/NF-κB信号通路，上调趋化因子CXCL1和CXCL5的表达，并促进TANs和TAMs的招募，来抑制肿瘤浸润性CD8阳性T细胞的活性，进而导致肿瘤免疫逃逸。最后，通过抑制ACSL6磷酸化，研究人员发现，无论是敲除ACSL6还是对ACSL6的S674位点进行突变（rAcsl6 S674A），均可以增强抗PD-1抗体的疗效，表现为肿瘤浸润的CD8阳性T细胞数量的增加，以及TANs和TAMs数量的减少。此外，临床样本分析也发现，ACSL6 pS674水平与NF-κB信号和CXCL1表达正相关，与患者预后负相关。总之，该研究揭示了IL-18是靠与ACSL6合作，来实现NF-κB信号通路的传导，进而促进了肝癌进展和免疫逃逸。这一结果也为未来肝癌的治疗提供了新的思路。------奇点糕近期推出了《2024ASCO年会深度盘点》课程，为大家系统盘点了2024ASCO年会上实体瘤领域的重磅进展，让您在100分钟内迅速深入把握前沿。长按识别下图中的二维码即可购买，购买后您可以在「奇点网小程序」收听，或下载奇点网「医学奇点」苹果客户端收听。如果遇到任何技术问题，大家可以戳我们下图中的客服小伙伴来解决~~参考文献：[1]Di Y,Wang Z,Xiao J,Zhang X,Ye L,Wen X,Qin J,Lu L,Wang X,He W.ACSL6-activated IL-18R1-NF-κB promotes IL-18-mediated tumor immune evasion and tumor progression.Sci Adv.2024 Sep 20;10(38):eadp0719.本文作者丨张金旭

细胞疗法免疫疗法引进/卖出

2024-09-06

·生物制品圈

IL-32在炎症和肿瘤中的作用及其机制研究新进展

中文摘要 IL-32是广泛表达于人体各组织的细胞因子，具有9个亚型。研究发现，IL-32可通过多种途径调控免疫细胞及其他细胞功能，协同多种细胞因子参与炎症的发生发展，直接或间接地发挥促炎或抑炎的作用。IL-32对肿瘤的发生、侵袭及迁移也有重要的影响，其作用的差异可能与IL-32的亚型及复杂的肿瘤微环境差异相关。此文旨在阐释IL-32在炎症和肿瘤中的作用及相关机制。正文 IL可协同其他细胞因子组成功能复杂的调控网络，在机体的信息传递、免疫调节中发挥重要作用。IL-32是IL家族的一员，其9个亚型的大小和结构存在不同程度的差异，在炎性疾病和恶性肿瘤中发挥不同的功能。研究发现，在不同情况下，IL-32既能促炎也能抑炎，既有促癌也有抑癌作用。这些看似矛盾的作用与IL-32的亚型功能区别、复杂的作用机制和疾病微环境密切相关。Dahl等于1992 年首次在活化的T细胞及自然杀伤（natural killer，NK）细胞中发现大量表达的IL-32，将其命名为NK细胞转录物4（NK cell transcript 4，NK4）。NK4含有精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸序列，提示其可能在细胞黏附中发挥作用。Kim等则发现，NK4可诱导TNF-α和IL-8等促炎细胞因子的表达，自此NK4被更名为IL-32。本文就目前已知的IL-32在炎症和肿瘤中发挥的作用及其机制进行综述。 1 IL-32的结构特征与分泌特点 1.1 IL-32的结构与亚型 IL-32基因组全长约1 200 bp，位于人类16号染色体p13.3，包含8个外显子和1个内部信号序列，无跨膜区域。IL-32具有9个亚型，包括IL-32α—θ和IL-32small，大小、结构、功能各不相同，见图1和表1。IL-32的部分亚型间可通过剪接互相转化，如生物活性最强的IL-32γ可剪接成人体含量最高的IL-32β；不同亚型还可以通过相互作用影响彼此功能，如IL-32α可抑制IL-32β对IL-10分泌的促进作用。 1.2 IL-32的细胞表达特点 IL-32主要存在于灵长类动物体内，牛、狗、山羊、兔子和马等其他哺乳动物体内也发现有IL-32的表达，但与人类IL-32的同源性远低于大猩猩等灵长类动物。啮齿类动物不自主表达IL-32，但重组人IL-32（recombinant human IL-32，rhIL-32）可在小鼠体内诱导促炎细胞因子分泌，提示IL-32可在啮齿类动物体内发挥作用。IL-32在NK细胞、单核巨噬细胞和T淋巴细胞等免疫细胞中大量表达，在肺、小肠、结肠、前列腺、心脏、胎盘、肝脏、肌肉、肾脏、胰腺和脑等非免疫组织细胞中也有部分表达。正常生理状态下，IL-32在人体内呈基础性表达，但受脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）、病原体相关抗原物质、TNF-α和IFN-γ等细胞因子或氧化应激刺激时，IL-32的表达量明显提升。作为缺乏跨膜区域的不稳定性亲水蛋白，IL-32 的作用部位和表达方式仍存在争议。Tomasi等通过队列研究发现，血液循环中IL-32水平差异很大，IL-32可能受内环境影响通过内质网和高尔基体生成囊泡释放、细胞凋亡或坏死所致内容物释出等途径进入血液循环。研究显示，肝脏中IL-32水平与酒精性脂肪性肝病严重程度呈正相关，且循环中的IL-32水平也随肝损伤严重程度上升，可能由肝细胞应激或死亡释放IL-32所致。 IL-32表达受其他因子调控，如嗜酸性粒细胞中的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子以胱天蛋白酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase）-1依赖性方式诱导IL-32α、IL-32β、IL-32γ和IL-32δ的表达。类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）患者关节滑膜成纤维细胞中IL-1β和TNF-α可促进IL-32γ表达。TNF-α可通过激活脾酪氨酸激酶、蛋白激酶Cδ（protein kinase C-δ，PKCδ）、c-Jun 氨基末端激酶、c-Jun氨基末端激酶信号通路促进IL-32α、IL-32β、IL-32δ和IL-32γ表达。 2 IL-32的促炎与抑炎作用 IL-32可通过多种途径调控免疫及其他细胞功能，协同其他细胞因子直接或间接地影响炎性疾病的进展，发挥促炎或抑炎作用（图2）。 2.1 IL-32的促炎作用 IL-32可通过核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）途径、p38丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）磷酸化途径、caspase-1途径和caspase-3 途径4条主要信号转导通路发挥作用，与多种免疫细胞相互作用，诱导TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和巨噬细胞炎性蛋白2等因子的产生，诱发炎症。RA患者关节滑膜中大量表达IL-32，其水平与关节炎严重程度正相关。将rhIL-32注射至C57/BL6野生型小鼠的膝关节可导致关节肿胀、炎性细胞浸润和软骨损伤，而在TNF-α缺陷型小鼠中这些现象均不明显。将分泌IL-32β的CD4+ T细胞移植至胶原诱导的RA模型中可加重关节炎，且这种促炎作用可通过阻断TNF-α的分泌来减轻。RA中IL-32α能诱导破骨细胞前体分化为多核破骨细胞，生物活性更强的IL-32γ可在此基础上将多核破骨细胞活化为骨吸收破骨细胞，促进骨的破坏和吸收。除RA外，在炎症性肠病，尤其是活动期克罗恩病的肠上皮细胞中，IL-32表达量也明显增多，使NF-κB通路激活，促炎因子IL-1β、IL-6水平上升。下调IL-32可降低这些炎性因子水平。IL-32也在血管炎中发挥作用。在无基础IL-32表达的转基因小鼠体内，TNFα和IL-1β等促炎细胞因子可通过NF-κB途径诱导IL-32β表达，IL-32β又可诱导中性粒细胞和促炎因子浸润和血管细胞黏附分子表达，加剧血管炎症，促使其向脓毒血症转化。此外，IL-32的促炎作用被认为可能与HCV核心蛋白协同加重肝炎症状、促进2型糖尿病与局限性皮肤和黏膜利什曼病的发展、幽门螺旋杆菌感染所致胃炎的进展相关。 2.2 IL-32的抑炎作用虽然IL-32促炎作用的研究结果居多，但仍有部分研究显示，IL-32还具有抑炎作用。Park等发现，在用胶原抗体（collagen antibody，CA）和LPS诱导产生炎症的小鼠关节中，NF-κB和信号转导及转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）3信号通路均被激活，促炎细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β水平显著升高，抑炎因子IL-10水平降低，粒细胞、单核巨噬细胞、NK细胞和T细胞等局部大量浸润。而由于IL-32β可抑制促炎信号转导通路的激活和促炎细胞因子的产生，减少CTL和NK细胞的浸润，减轻CA和LPS诱导的关节炎症反应，因此IL-32β转基因小鼠经过相同处理后上述变化均不明显。Spi-1原致瘤基因（Spi-1 proto-oncogene，PU.1）是转录因子Ets家族的重要成员，PKCδ可介导PU.1的磷酸化，磷酸化后的PU.1可作为转录因子介导IL-1β的表达。IL-32θ可抑制PKCδ介导的PU.1磷酸化，阻止下游促炎因子IL-1β的转录和表达，间接发挥抑炎作用。 3 IL-32与恶性肿瘤炎症和恶性肿瘤具有很强的内部关联性，慢性炎症已被证实是肿瘤发生和发展的始动因素之一。炎性反应中的免疫激活和免疫紊乱影响恶性肿瘤的发生、进展及转移。食管癌、肝癌、胰腺癌和结肠腺癌等的发生均与其前期的炎性疾病相关。IL-32在胃癌、肺癌、食管癌、多发性骨髓瘤和胰腺癌等肿瘤中表现出促进作用；而在结肠癌、乳腺癌、慢性髓性白血病、前列腺癌和甲状腺癌等肿瘤中则发挥抑制作用，这种矛盾的作用与亚型和肿瘤微环境差异均有关。IL-32对恶性肿瘤发生发展影响的主要信号通路或发生机制见图3。 3.1 IL-32与胃癌胃癌是全球第5大高发恶性肿瘤，很多胃癌患者在确诊时已处于癌症晚期阶段，故其预后普遍较差，死亡率高。Ishigami等对180例胃大部切除术后胃癌患者研究发现，IL-32阳性组（设定IL-32水平高于均值的10%为阳性）胃癌患者的肿瘤大小、浸润深度、淋巴结与血行转移率均高于IL-32阴性组患者，5年生存率低于IL-32阴性组患者。 Tsai等对胃癌患者手术切除的癌变组织进行免疫组织化学试验和PCR分析发现，癌变组织中的IL-32水平明显高于正常组织；将IL-32基因转至胃印戒细胞癌TSGH 9201细胞株后，该细胞形态特征发生明显变化，细胞前缘细长凸起呈纺锤状，其生长、迁移和侵袭能力增强。采用多西环素诱导过表达IL-32的细胞也有此特征。进一步研究发现，IL-32可促进IL-8、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）2和MMP9等表达，间接促进癌细胞的生长。此作用与磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路激活有关，β连环蛋白是IL-32与IL-8、VEGF、MMP2和MMP9之间的信号传递分子，若对其进行抑制，则IL-32无法发挥对IL-8等促炎因子的促分泌作用，但促炎因子正常分泌不受影响。利用IL-32干扰小RNA沉默IL-32表达，则磷酸蛋白激酶B、β连环蛋白、IL-8和VEGF水平均降低，胃癌细胞侵袭性下降。上述结果表明，IL-32可在胃癌组织中通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路促进下游细胞因子表达，导致胃癌细胞侵袭性增加。对比弥漫型胃癌，肠型胃癌更易发生血行转移。Pavlovic等研究发现，肠型胃癌组织中IL-17含量显著高于弥漫型。IL-17由Thl17细胞产生，可与VEGF协同作用促进新生血管形成。当IL-32水平降低时， IL-17的含量也随之下降，胃癌血行转移能力下降。提示IL-32可通过IL-17等细胞因子间接影响胃癌的侵袭和转移。 3.2 IL-32与肺癌肺癌是我国50岁以上中老年群体癌症死亡的主要原因。有研究发现，肺癌组织中IL-32大量表达。肺腺鳞癌细胞中的IL-6、IL-8和VEGF水平与IL-32正相关。流式细胞术检测发现，IL-32低表达肺腺癌细胞生长受抑、凋亡增多，创伤愈合迁移试验和Transwell侵袭试验证实IL-32低表达可降低肺腺癌的迁移和侵袭能力。Zeng等研究结果进一步发现IL-32对肺腺癌的促进作用与其激活NF-κB通路及诱导MMP2、MMP9等多种炎性因子表达相关。Gong等观察到，rhIL-32可促使人非小细胞肺癌细胞A549从卵石状变为长梭形，下调上皮细胞标志物钙黏蛋白E，上调间充质细胞标志物神经型钙黏蛋白、E盒结合锌指蛋白1和葡萄糖调节蛋白78水平。内质网应激抑制剂4-苯基丁酸可抑制此作用，提示IL-32可通过触发内质网应激诱导A549细胞上皮-间充质转化，促进非小细胞肺癌发展。但Yun等研究结果提示，IL-32γ基因转染的肺癌细胞较空载转染组的相同细胞生长受抑、Bcl-2相关X蛋白、caspase-3、caspase-9等促凋亡蛋白表达增加，其可通过NF-κB途径抑制肺癌细胞中DNA甲基转移酶1与金属蛋白酶3组织抑制剂的结合，抑制金属蛋白酶3组织抑制剂启动子甲基化发挥抑癌作用。IL-32α和IL-32β未发现有此作用。 3.3 IL-32与结肠癌结肠癌是死亡率位居第2的恶性肿瘤，其治疗手段以手术为主，然而近50%的结直肠癌患者出现术后复发，后期治疗受限。具有调节机体炎症与免疫功能的细胞因子新疗法受到广泛关注。研究发现IL-32，尤其活性最高的亚型IL-32γ在结肠癌中高表达可抑制肿瘤细胞的生长侵袭。Bak等在结肠癌细胞HT29中观察到，IL-32θ可阻碍STAT3核转位，抑制下游具有拮抗上皮钙黏素、促进肿瘤侵袭转移能力的B细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒整合位点1和E盒结合锌指蛋白1的转录，降低结肠癌细胞生长侵袭能力。Yun等发现IL-32α可上调TNF受体1（TNF receptor 1，TNFR1）水平，抑制结肠癌的生长。他们在诱变剂氧化偶氮甲烷诱导的结肠癌小鼠模型中观察到IL-32α转基因组的肿瘤发生率、瘤体大小和质量均小于无IL-32分泌的普通对照组。分析表明，IL-32α转基因小鼠中TNFR1、裂解的caspase-8、caspase-9、caspase-3、Bcl-2相关X蛋白表达均上调；增殖细胞核抗原、细胞凋亡蛋白抑制因子和X连锁凋亡蛋白抑制剂则减少。这表明，IL-32α通过上调TNFR1水平达到了抑制氧化偶氮甲烷诱导的致癌作用，提示IL-32α可协同TNFR1介导的细胞死亡信号传导，抑制结肠癌细胞发展。 3.4 IL-32与乳腺癌乳腺癌占全球女性新发癌症病例的25%，是全球女性癌症死亡首要疾病。Pham等研究表明，IL-32θ通过诱导细胞衰老凋亡和永久性细胞周期阻滞抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231的生长、侵袭和转移。DNA合成量试验结果发现，稳定表达IL-32θ的MDA-MB-231细胞（实验组）72 h增殖速度明显低于不表达IL-32θ者（对照组），前者的细胞克隆形成能力更弱、磷酸化组蛋白H2AX（一种DNA损伤标志物）检测荧光率、衰老相关的β半乳糖苷酶和脂褐素染色（细胞衰老指标）阳性率更高，总核仁面积更大，异常核形态（细胞核出芽、起泡、大小异常）和异常细胞分裂（异常的着丝粒、纺锤体两极之间的桥缺失、不对称分离等）更多更明显，处于分裂中期的染色体更少。E2F转录因子对G1/S转换具有重要作用，而IL-32θ在乳腺癌细胞中抑制E2F1、E2F2和E2F3的表达，使细胞周期停滞在G1期，抑制乳腺癌细胞生长。 Pham等也发现IL-32对乳腺癌具有抑制作用。巨噬细胞可通过CCL基序趋化因子配体18激活胞内PKCδ，进而激活STAT3和p65、p50，增加粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、MMP9、环氧化酶2、上皮钙黏素转录水平，促进乳腺癌的EMT。而IL-32可以选择性抑制PKCδ，阻断该通路的下游信号，降低了乳腺癌细胞的侵袭性。而Wen等研究却表明，乳腺癌中癌症相关成纤维细胞分泌的IL-32可特异性结合精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸基序与整合素β3，激活下游p38 MAPK信号传导，促纤维连接蛋白、N-钙黏蛋白和波形蛋白等形成，增强了肿瘤细胞的侵袭性。 3.5 IL-32与其他肿瘤 IL-32在其他癌症中也发挥重要作用。Kang等通过cDNA微阵列法分析了25例肝细胞癌患者和25例健康受试者肝脏组织中IL-32 RNA表达水平，发现前者显著高于后者；又分别采用免疫印迹法、免疫斑点法和夹心ELISA检测了急性肝炎患者、慢性肝炎患者、肝硬化患者、肝细胞癌患者和健康受试者各25例的血清标本，发现肝细胞癌患者血清IL-32α浓度显著高于其他组，表明IL-32作为肝癌的标志物具有一定临床价值。血管浸润区附近肝癌细胞高表达IL-32提示IL-32对肝癌局部浸润和扩散转移具有促进作用。皮肤癌的发病率近几十年逐步上升，其主要类型为基底细胞癌、鳞状细胞癌和恶性黑色素瘤。IL-32影响黑色素瘤和皮肤T细胞淋巴瘤的免疫应答。研究显示，皮肤黑色素瘤中IL-32水平与NK细胞的浸润及溶细胞颗粒酶和穿孔素含量正相关， IL-32γ转基因黑色素瘤小鼠体内TNF-α、IL-1b、IL-6、IL-4和IL-13等促炎细胞因子水平均较低，抑炎因子IL-10表达上升，提示IL-32γ在癌症发展期间可抑制肿瘤微环境炎症反应，对黑色素瘤起抑制作用。IL-32β转基因小鼠皮下植入的B16黑色素瘤细胞较不表达IL-32的普通小鼠生长缓慢。IL-32被证实可增强黑色素瘤内树突状细胞和巨噬细胞对CD8+ T细胞的协同激活及CCL基序趋化因子配体5与T细胞在肿瘤组织中的浸润，且可作为免疫治疗有效佐剂增强免疫检查点阻断疗法的疗效，有望通过IL-32β的抑制作用提高黑色素瘤患者的生存率。 4 结论和展望 IL-32作为IL家族一员，在与NK细胞、T细胞、上皮细胞及成纤维细胞等相互作用中，激活了NF-κB、p38 MAPK、caspase-1和caspase-3等信号通路，可调控TNF-α、IL-1β、IL-6等多种细胞因子水平，建立起复杂的相互作用网络，影响炎症相关疾病和肿瘤的发生发展。研究发现，虽然IL-32在多种炎症相关疾病和肿瘤中表达量明显上升，但发挥的功能作用有差异甚至相互矛盾。如其在骨关节炎中促进关节骨和软骨的吸收和破坏；在克罗恩病等炎症性肠病中激活NF-κB 通路，促炎因子IL-1β、IL-6水平上升，加重消化道炎性损伤；但IL-32β在人工诱导的关节炎小鼠炎症关节中能抑制炎症相关通路激活与炎性因子产生，减轻CA和LPS诱导的关节炎症反应。IL-32θ还可抑制PKCδ介导的PU.1磷酸化，阻止下游促炎因子IL-1β的转录和表达，间接发挥抑炎作用。炎症与癌症息息相关。在胃癌组织中，IL-32高表达可使癌组织体积增大、浸润加深、淋巴结与血行转移率升高、5年生存率降低；在体外试验中，通过促使胃癌细胞长梭状变，可激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路，促进IL-8、VEGF、MMP2和MMP9等细胞因子表达，协同IL-17作用，提高了胃癌细胞的生长、侵袭和迁移能力。肺癌组织中高表达的IL-32激活NF-κB通路，诱导MMP2和MMP9表达，促进肺腺癌进展。但也有研究显示，IL-32γ通过NF-κB途径抑制肺癌细胞中DNA甲基转移酶1与MMP3组织抑制剂的结合，抑制该酶组织抑制剂启动子甲基化，提高其组织含量，间接发挥抑癌作用。此外，IL-32对肝癌具有促进作用，对黑色素细胞瘤则具有抑制作用。近期已在多种炎症相关疾病和肿瘤中检测到IL-32含量的动态变化，并有大量实验结果显示，这些动态变化在多种炎症相关疾病和肿瘤的启动、促进、恶化和转移中起关键作用，这为临床重新评价这些疾病的分子机制提供了更广阔的新视角。本文总结了IL-32与多种炎症和肿瘤相关疾病的最新研究进展，旨在从IL-32含量的动态变化的角度探讨炎症与恶性肿瘤的发病分子机制，以期通过整合现有证据，加深对IL-32在多种炎症相关疾病和肿瘤中发挥作用的机制认识。目前的研究对IL-32的作用机制和信号通路的研究深度、广度均显不足，很难具体定性IL-32在疾病中发挥的作用，对IL-32作用的认识不足，严重限制了以预防、诊断、治疗为目的进行人为检测、干预和利用的空间。有待进一步展开针对IL-32特定亚型在对某类疾病或某种信号通路中的作用等高关联度的系统研究。进一步探索IL-32在各类疾病中的作用，对发掘其为疾病诊断、预后标志物及治疗性药物等临床亟需生物制品造福于患者具有重要价值。作者邓业丽1 何浩1 张俊玲2, 3, 4, 5 王明丽2, 3, 4, 5 1安徽医科大学第二临床医学院，合肥 230032；2安徽医科大学中央与地方共建生物医学工程实验室，合肥 230032；3芜湖天明生物技术有限公司研发部，芜湖 241000；4安徽医科大学微生物学教研室，合肥 230032；5安徽医科大学临床医学院，合肥 230032 通信作者：王明丽， Email：1952987441@qq.com 引用本文：邓业丽, 何浩, 张俊玲, 等. IL-32在炎症和肿瘤中的作用及其机制研究新进展 [J]. 国际生物制品学杂志, 2024, 47(4): 252-259. DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20231013-00014 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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