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本研究已经将ARNTL2描述为一种新的预后生物标志物和敏感性预测指标，用于识别厄洛替尼反应性胰腺癌病例。这些结果有助于推进精确肿瘤学领域，实现更准确和有针对性的治疗干预。 胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤。其发病率迅速增加，但在过去十年中，在其早期诊断和有效治疗的发展方面进展有限。由于目前还没有有效的针对PC的靶向治疗方法，化疗仍然是主要的治疗方法。几项大型随机研究表明，大多数接受手术和辅助治疗的患者并没有获得显著的总体生存获益，特别是在未选择的患者中。因此，迫切需要确定生物标志物和新的有效靶点，以便更好地选择患者进行既定的联合治疗。 图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-01965-5 近日，来自上海交通大学的研究者们在Mol Cancer.杂志上发表了题为“Activation of the PI3K/AKT signaling pathway by ARNTL2 enhances cellular glycolysis and sensitizes pancreatic adenocarcinoma to erlotinib”的文章，该研究确定了ARNTL2是预测厄洛替尼治疗PC预后和治疗效果的可靠生物标志物。 PC是一种侵袭性恶性肿瘤，治疗方案有限。不良预后主要源于晚期诊断和当疾病已成为治疗挑战。迫切需要确定癌症亚型和早期检测的特定生物标志物。在吉西他滨化疗中加入EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)厄洛替尼对晚期胰腺癌患者的一线治疗略有改善。然而，有限的临床获益可能与缺乏明确的分层标准和可靠的生物标志物来预测治疗效果有关。 研究者检查了各种癌症标志的水平，并确定糖酵解是PC患者总生存的主要危险因素。随后，研究者建立了糖酵解相关评分(GRS)模型，以准确区分高GRS的PC患者。通过4398种化合物的计算机筛选，研究者发现厄洛替尼对高grs PC患者的治疗效果最强。 此外，研究者还发现ARNTL2是一种新的预后生物标志物，也是PC患者厄洛替尼治疗反应性的预测因素。抑制ARNTL2表达降低了治疗效果，而增加ARNTL2表达可提高PC细胞对厄洛替尼的敏感性。不同ARNTL2表达水平的患者源性异种移植物(PDX-PC)体内验证表明，厄洛替尼单药治疗有效地阻止了高ARNTL2表达的PDX-PC模型的肿瘤进展。相比之下，缺乏ARNTL2的PDX-PC模型对厄洛替尼治疗反应不佳。在机制上，研究者证明了ARNTL2/E2F1轴介导的细胞糖酵解通过激活PI3K/AKT信号通路使PC细胞对厄洛替尼治疗增敏。 E2F1/ARNTL2介导的糖酵解通过激活PI3K/AKT通路使PC细胞对厄洛替尼治疗增敏的示意图 图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-01965-5 总之，本研究已经将ARNTL2描述为一种新的预后生物标志物和敏感性预测指标，用于识别厄洛替尼反应性胰腺癌病例。这些结果有助于推进精确肿瘤学领域，实现更准确和有针对性的治疗干预。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Weiyu Ge et al. Activation of the PI3K/AKT signaling pathway by ARNTL2 enhances cellular glycolysis and sensitizes pancreatic adenocarcinoma to erlotinib. Mol Cancer. 2024 Mar 8;23(1):48. doi: 10.1186/s12943-024-01965-5.

引言胰腺腺癌(PC)是一种侵袭性恶性肿瘤，治疗方案有限。不良预后主要源于晚期诊断和当疾病已成为治疗挑战。迫切需要确定癌症亚型和早期检测的特定生物标志物，以提高发病率和死亡率。2024年3月8日，上海交通大学崔玖洁、王理伟、苏州大学Yu Zhengyuan及同济大学Quan Ming共同通讯在Molecular Cancer (IF 37）在线发表题为“Activation of the PI3K/AKT signaling pathway by ARNTL2 enhances cellular glycolysis and sensitizes pancreatic adenocarcinoma to erlotinib”的研究论文，该研究发现通过ARNTL2激活PI3K/AKT信号通路可增强细胞糖酵解并使胰腺腺癌对厄洛替尼增敏。该研究检查了各种癌症标志的水平，并确定糖酵解是PC患者总生存的主要危险因素。随后，建立了糖酵解相关评分(GRS)模型，以准确区分高GRS的PC患者。通过筛选发现厄洛替尼对高GRS PC患者的治疗效果最强。此外，ARNTL2是一种新的预后生物标志物，也是PC患者厄洛替尼治疗反应性的预测因素。抑制ARNTL2表达降低了治疗效果，而增加ARNTL2表达可提高PC细胞对厄洛替尼的敏感性。不同ARNTL2表达水平的患者源性异种移植物(PDX-PC)体内验证表明，厄洛替尼单药治疗有效地阻止了高ARNTL2表达的PDX-PC模型的肿瘤进展。相比之下，缺乏ARNTL2的PDX-PC模型对厄洛替尼治疗反应不佳。在机制上，证明了ARNTL2/E2F1轴介导的细胞糖酵解通过激活PI3K/AKT信号通路使PC细胞对厄洛替尼治疗增敏。胰腺腺癌是一种高度恶性的肿瘤。由于目前还没有有效的针对PC的靶向治疗方法，化疗仍然是主要的治疗方法。可靠的预测和预后生物标志物以及战略性的癌症分层和标准化将极大地受益于PC的管理。几项大型随机研究表明，大多数接受手术和辅助治疗的患者并没有获得显著的总体生存获益，特别是在未选择的患者中。因此，迫切需要确定生物标志物和新的有效靶点，以便更好地选择患者进行既定的联合治疗。人表皮生长因子受体1型(HER1/EGFR)在胰腺癌中过表达，并与不良预后和肿瘤进展相关。因此，研究发现阻断HER1/EGFR酪氨酸激酶信号传导可抑制人胰腺肿瘤异种移植物的生长和转移，增强吉西他滨的抗肿瘤作用。厄洛替尼是一种口服HER1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂，目前已被批准用于非小细胞肺癌患者。FDA批准胰腺癌(PC)患者的治疗是基于吉西他滨联合厄洛替尼与吉西他滨单药治疗相比，总生存率有统计学显著提高[。然而，由于临床反应有限，厄洛替尼用于晚期胰腺癌受到限制。因此，确定和表征患者分层的新靶点是至关重要的。此外，发现生物标志物作为胰腺癌患者的预测因子，以确定谁将特别受益于厄洛替尼治疗是重要的。模式图（Credit: Molecular Cancer）ARNTL2编码一种基本的螺旋-环-螺旋转录因子，称为芳烃受体核转运因子2，是昼夜节律和缺氧因子的生物学相关伙伴。越来越多的证据表明，在乳腺癌、结肠癌、肺癌和胰腺癌等多种癌症中，ARNTL2促进肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移。然而，临床意义和ARNTL2与胰腺癌靶向治疗有效性的关联尚未报道。该研究确定了一个具有胰腺癌患者预后潜力的关键分类标准，并发现了一个有效的生物标志物，用于鉴别可能受益于厄洛替尼靶向治疗的PC患者。研究证明糖酵解，一种代谢途径，与PC患者总生存率下降有关。还建立了一个与糖酵解相关的基因标记来预测PC的预后。重要的是，高糖酵解相关基因特征(GRS)和较高的ARNTL2表达水平与胰腺癌患者对厄洛替尼治疗的更好反应显著相关。这种相关性通过一系列体外试验和患者来源的胰腺癌异种移植(PDX)模型的体内验证得到证实。在机制上，证明了ARNTL2介导的糖酵解通过激活胰腺癌中PI3K/ AKT通路增强厄洛替尼的反应性。总之，该研究确定了ARNTL2作为一种新的预后生物标志物和敏感性预测因子，能够识别厄洛替尼敏感的胰腺癌患者。原文链接https://doi.org/10.1186/s12943-024-01965-5责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

自2014年 帕博利珠单抗（pembrolizumab）获批用于黑色素瘤以来，PD1和PDL1抑制剂（简称PDx）彻底改变了癌症治疗，后续批准的PDx数量和适应症范围方面都得到了扩展。然而，尽管取得了这一巨大进展，但一部分恶性肿瘤患者仍然对治疗无应答或产生耐药性。在过去几年中，该领域面临着寻找能够增加PDx在这些患者中疗效的新型疗法组合的挑战。PDx当前管线分析PDx临床试验目前达到转折点。根据CRI的全球免疫肿瘤学 (IO) 临床试验数据库，PDx相关临床试验共6758项，根据其在ClinicalTrials.gov中的状态，其中3919项目前正在进行中。2015年至2017年间PDx相关临床试验出现持续增长直至2021年，2022年首次观察到新的PDx试验数量逐年减少（2022年为1011项，2021年为1 049项，下降3.6%）。除IV期外，2022年PDx试验数量在所有研究阶段均下降。癌症类型分析显示，下降主要集中在一些适应症中，如呼吸道和胸部癌症 (-16.6%)、头颈癌 (-37.4%) 和皮肤癌 (-22.8%)，而其他适应症如消化道肿瘤和乳腺癌的试验持续增长（分别为+11.8%和+16.3%）。图1|PD1/PDL1临床试验全球情况双特异性抗体呈上升趋势。虽然单克隆抗体 (mAb) 是PDx中最常见的类别，但在过去几年中其他方式也进入了该领域，包括双特异性抗体、小分子甚至编码PDx的溶瘤病毒。根据我们的分析，在2022年开始的临床试验中，mAb仍占PDx的近93%。然而，对试验状态的分析显示，‘计划’的试验包括使用双特异性抗体的比例远大于已经完成或正在进行的试验。图2|按照PD1/L1类别对临床试验进行总结在使用双特异性抗体的研究中，CTLA4是所有试验中PD1/PDL1最常见的共靶点，而其他共靶点如LAG3和TGFβ在退出或终止的试验中更多。图3| PDx试验中双特异性抗体的协同靶点多种组合策略不断增长。自2020年以来，多组合策略（包括一种PDx和至少两种其他方式的策略）一直呈上升趋势。PDx联合靶向治疗 (TT) 是第二常见的类别，占所有新的2022项试验的23.8%，但相对于2021年下降了3.2%。与其他IO资产的组合，占新试验的21.6%，在过去一年也略有下降 (-1.4%)。2022年与化疗或放疗的二联组合（分别为-19.2%和-38.2%）以及PDx在单药治疗中的使用都大幅下降，只占新临床试验的6.6%。图4| PDx联合治疗列出的PDx试验进一步解析与 PDx 联合使用的 IO 和 TT 药物类型发现，在 TT 中，小分子抑制剂，其次是mAb和抗体-药物结合物 (ADC) 是最常见的亚类。在T细胞靶向免疫调节剂中，mAb是PDx最常见的伴侣，而在靶向其他免疫细胞的免疫调节剂中，融合蛋白和重组蛋白比例相当。癌症疫苗是 PDx 试验中第四大常见伴侣，其中肽类癌症疫苗是最常见的亚类。新临床试验越来越多地纳入有PDx耐药史的患者。在对PDx试验的入选和排除标准进行分析中，自2018年以来，允许纳入既往接受PDx治疗的患者的试验数量持续增长，占2022年开始的所有新PDx试验的28.7%。此外，排除所有既往治疗的PDx试验数量已从2021年的6.4%增加到2022年的8.9%，表明更多的申办者将PDx疗法纳入最早的治疗线——一线、辅助和新辅助治疗，而不是其他治疗失败后的后期治疗线。重要的是部分临床试验的入组标准缺乏详细信息。14%-17%的试验未明确提及排除或纳入接受PDx预治疗的患者。而且在明确纳入或排除这些患者的试验中，只有一小部分阐述了癌症免疫治疗免疫治疗 (SITC) 最新指南定义的耐药类型（原发性或获得性）。图5|通过排除/纳入既往接受过PDx治疗的患者进行的PD1/PDL1试验观察癌症适应症发现，I期和混合实体瘤试验最常包括PDx耐药患者。在包括PDx耐药患者在内的研究中，其他免疫细胞治疗和溶瘤病毒的使用增加。结论和未来方向PDx仍然是癌症免疫疗法的基石。然而原发性和获得性PDx耐药的发生正在推动更复杂的联合治疗策略的开发，以及在不同免疫细胞中探索新的IO靶点。尽管 PDx mAb 仍在该领域占主导地位，但PDx双特异性抗体正在获得应用，多种药物联合治疗正在稳步取代化疗或放疗的双重联合治疗等策略。继续监测这一领域，以及申办者对入组标准的透明报告，对于了解这一情况的变化及其对患者以及学术和行业利益相关者的影响至关重要。参考文献：PD1/PDL1 clinical trials adapt to a growing landscape of patients resistant to PDx (nature.com)