SLC7A11 x beclin-1

一、小鼠纤维化模型：器官纤维化研究的核心临床前平台器官纤维化是多种慢性疾病进展至功能衰竭的共同病理结局，可累及肺、肝、肾、心脏、皮肤等多个器官。据统计，纤维化疾病导致的死亡占全球总死亡人数的45%以上，但至今仍缺乏能够有效逆转纤维化进程的特异性治疗药物。特发性肺纤维化（IPF）患者中位生存期仅2-3年，肝纤维化进展为肝硬化后治疗手段极为有限，肾纤维化是终末期肾病的主要病因。开发新型抗纤维化药物、阻断纤维化进展甚至逆转已形成的纤维化，已成为全球医药研发的重点攻关方向。在这一背景下，小鼠纤维化模型凭借其器官结构与人类的高度相似性、基因编辑技术的成熟性、造模方法多样以及评价技术完善等优势，成为纤维化机制研究、药物筛选及治疗策略评估不可或缺的黄金标准临床前工具。通过化学诱导、手术干预、基因编辑或物理损伤等手段，研究者可在小鼠中成功复制出从早期细胞外基质沉积到晚期器官功能衰竭的完整病理谱系，为小鼠纤维化模型的广泛应用奠定了坚实基础。二、为什么选择小鼠构建纤维化模型？1. 纤维化机制的高度保守性小鼠在器官结构、细胞组成（成纤维细胞、肌成纤维细胞、巨噬细胞、上皮细胞）、细胞外基质成分（Ⅰ型、Ⅲ型胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白）及纤维化核心信号通路（TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、Hedgehog、YAP/TAZ）方面与人类高度同源。在小鼠纤维化模型中，组织损伤→炎症反应→成纤维细胞活化→肌成纤维细胞转化→细胞外基质过度沉积→器官结构破坏→功能衰竭的病理进程，与临床纤维化患者的组织学改变高度一致。2. 基因背景精准可控近交系小鼠遗传背景均一，便于实验标准化。通过基因编辑技术可构建特定纤维化相关基因修饰模型（如Col1a1-GFP报告基因、Tgfbr2条件性敲除、YAP过表达等），精准追踪胶原合成细胞、验证特定信号通路的因果作用。在小鼠纤维化模型中，这些基因工具为深入解析纤维化发生的分子机制提供了独特优势。3. 多器官纤维化模型成熟针对不同临床需求，已建立肺、肝、肾、心脏、皮肤等多器官小鼠纤维化模型，且各模型均有标准化的造模流程和评价指标，便于开展跨器官比较研究和多靶点药物筛选。4. 成本与伦理优势相比大动物模型，小鼠饲养成本低、繁殖快、样本量充足。在小鼠纤维化模型中，单批次实验可完成多组药物或干预措施的平行比较，兼顾科学严谨性与研发经济性。三、小鼠纤维化模型的核心构建技术1. 肺纤维化模型肺纤维化是小鼠纤维化模型中研究最深入的类型之一：博来霉素（Bleomycin）诱导模型：经气管内滴注或雾化吸入博来霉素（1.5-3.5 U/kg），诱导肺泡上皮细胞损伤、炎症反应及成纤维细胞活化，7-14天出现明显肺纤维化，21-28天达高峰。该模型操作成熟、重复性好，是评估吡非尼酮、尼达尼布等抗肺纤维化药物的经典小鼠纤维化模型；二氧化硅/石棉诱导模型：气管内滴注二氧化硅颗粒或石棉纤维，模拟职业性肺纤维化，适用于研究尘肺发病机制；辐射诱导模型：胸部局部放疗（12-20 Gy），模拟放射性肺纤维化；基因工程模型：如SFTPC突变、TERT突变、TGF-α过表达等，模拟遗传性肺纤维化。2. 肝纤维化模型肝纤维化是小鼠纤维化模型中应用最广泛的类型：四氯化碳（CCl₄）诱导模型：腹腔注射CCl₄（橄榄油稀释，0.5-2 mL/kg，每周2-3次），4-8周形成显著肝纤维化。该模型是研究肝星状细胞活化及评估抗肝纤维化药物的经典小鼠纤维化模型；硫代乙酰胺（TAA）模型：饮水或腹腔注射TAA，8-12周诱导肝硬化；胆管结扎（BDL）模型：手术结扎胆总管，诱导胆汁淤积性肝纤维化；高脂饮食+NASH模型：高脂高胆固醇饮食联合化学诱导，模拟代谢相关脂肪性肝病进展为肝纤维化；基因工程模型：如Alb-Cre TAK1敲除、Mdr2-/-、Col1a1-GFP报告基因等。3. 肾纤维化模型单侧输尿管梗阻（UUO）模型：结扎单侧输尿管，诱导肾小管间质纤维化，7-14天形成明显纤维化。该模型操作简便、成模快，是研究肾间质纤维化的经典小鼠纤维化模型；5/6肾切除模型：切除5/6肾组织，诱导残余肾高滤过、肾小球硬化及肾间质纤维化，模拟慢性肾病进展；缺血再灌注（I/R）模型：夹闭肾动脉后恢复血流，诱导急性肾损伤后纤维化；糖尿病肾病模型：STZ诱导糖尿病后长期饲养，自然进展为肾小球硬化和肾间质纤维化；基因工程模型：如Col4a3-/-（Alport综合征）、Pkd1-/-（多囊肾病）等。4. 心脏纤维化模型主动脉缩窄（TAC）模型：手术缩窄升主动脉，诱导压力超负荷性心肌肥厚及间质纤维化，4-8周形成明显纤维化；心肌梗死（MI）模型：结扎左前降支冠状动脉，梗死区替代性纤维化及非梗死区反应性纤维化；异丙肾上腺素（ISO）模型：皮下注射大剂量ISO，诱导心肌坏死及纤维化；阿霉素（Doxorubicin）模型：诱导化疗相关性心肌病及纤维化；糖尿病心肌病模型：db/db或STZ糖尿病小鼠长期饲养，自然出现心肌间质纤维化。5. 皮肤及其他器官纤维化模型博来霉素诱导硬皮病模型：皮下注射博来霉素，诱导皮肤纤维化及系统性硬化症样改变；辐射诱导皮肤纤维化模型：局部放疗诱导皮肤纤维化；瘢痕疙瘩模型：创伤后局部注射TGF-β或机械张力刺激，诱导病理性瘢痕形成；腹膜纤维化模型：腹腔注射氯己定或葡萄糖透析液，诱导腹膜间皮细胞损伤及纤维化。四、小鼠纤维化模型的评价指标体系1. 组织病理学与纤维化评分HE染色：观察组织结构破坏、炎症细胞浸润及细胞外基质沉积；Masson三色染色：胶原纤维呈蓝色，定量纤维化面积占比；天狼星红染色：偏振光下区分Ⅰ型胶原（橙红色）与Ⅲ型胶原（绿色），评估胶原成熟度；Van Gieson染色：胶原呈红色，肌纤维呈黄色；免疫组化/免疫荧光：α-SMA（肌成纤维细胞标志）、Fibronectin、Vimentin、Col1a1、Col3a1；病理评分：采用Ashcroft评分（肺）、Ishak评分（肝）、Banff评分（肾）等标准化评分系统。2. 细胞外基质定量羟脯氨酸（HYP）含量：胶原特征氨基酸，生化法定量总胶原含量；Sircol胶原定量试剂盒：特异性定量可溶性胶原；Fastin弹性蛋白定量：定量弹性纤维含量；透明质酸（HA）：ELISA或浊度法定量。3. 成纤维细胞活化与EMTα-SMA表达：Western blot、免疫组化或流式细胞术定量肌成纤维细胞标志；EMT标志物：E-cadherin（上皮标志）降低、Vimentin（间充质标志）升高、Snail/Slug/ZEB转录因子表达；成纤维细胞增殖：PCNA、Ki-67、EdU标记；成纤维细胞迁移：Transwell、划痕实验。4. 炎症与免疫调控巨噬细胞极化：CD68（总巨噬细胞）、CD86（M1型）、CD206/Arg-1（M2型）免疫荧光/流式；炎症因子：IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β1、MCP-1、IL-10 ELISA或Luminex；炎症小体：NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β/IL-18 Western blot；淋巴细胞亚群：Th1/Th2/Th17/Treg流式分析。5. 纤维化核心信号通路TGF-β/Smad通路：TGF-β1、TGF-βRII、p-Smad2/3、Smad4、Smad7 Western blot/免疫组化；Wnt/β-catenin通路：β-catenin、GSK-3β、p-GSK-3β、Axin2、TCF/LEF；Hedgehog通路：Shh、Ptch1、Gli1、Gli2；YAP/TAZ通路：YAP、TAZ、CTGF、Cyr61；Notch通路：Notch1-4、Jagged1、DLL4、Hes1；PI3K/Akt/mTOR通路：p-Akt、p-mTOR、p-S6K、p-4EBP1。6. 氧化应激与细胞死亡ROS水平：DHE、DCFH-DA荧光探针；抗氧化酶：SOD、CAT、GSH-Px、HO-1；氧化损伤标志物：MDA、4-HNE、8-OHdG；细胞凋亡：TUNEL、Cleaved Caspase-3、Bax/Bcl-2；细胞焦亡：GSDMD、Caspase-1、IL-1β；细胞铁死亡：GPX4、ACSL4、FTH1、SLC7A11；细胞自噬：LC3、p62、Beclin-1、ATG5。7. 器官功能评估肺功能：肺功能仪检测用力肺活量（FVC）、肺顺应性、气道阻力；肝功能：ALT、AST、ALP、GGT、白蛋白、胆红素；肾功能：血肌酐、尿素氮、尿蛋白、肌酐清除率；心功能：超声心动图（EF%、FS%）、有创血流动力学（±dp/dt max）；皮肤功能：皮肤厚度、硬度、弹性测量。8. 多组学与机制探索通过转录组测序、单细胞测序、蛋白质组学、代谢组学及空间转录组学，在小鼠纤维化模型中解析：细胞类型特异性基因表达图谱；细胞间通讯网络（配体-受体分析）；代谢重编程（糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸氧化）；表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA/lncRNA/circRNA）；肠道菌群-器官轴交互作用。五、小鼠纤维化模型的主要应用领域1. 抗纤维化药物研发在小鼠纤维化模型中，可系统评估以下候选药物的抗纤维化效力：TGF-β通路抑制剂：Galunisertib（LY2157299，TGF-βRI激酶抑制剂）、Fresolimumab（抗TGF-β抗体）；整合素抑制剂：PLN-74809（αvβ1/αvβ6整合素双重抑制剂）；LOX/LOXL2抑制剂：Simtuzumab（抗LOXL2抗体）、PXS-5382A；CTGF抑制剂：Pamrevlumab（抗CTGF抗体）；PPARγ激动剂：吡格列酮、罗格列酮；FXR激动剂：奥贝胆酸（OCA）；中药成分：吡非尼酮（已上市，IPF）、尼达尼布（已上市，IPF）、丹参酮ⅡA、苦参碱、姜黄素、白藜芦醇。通过量化胶原沉积减少、肌成纤维细胞活化抑制、炎症减轻及器官功能改善，在早期研发阶段即完成药效学评价。2. 中药复方与天然产物现代化扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、大黄蛰虫丸及单味药材（如丹参、三七、黄芪、当归、川芎）等，可通过小鼠纤维化模型现代化验证其抑制TGF-β信号、减少胶原合成、促进基质降解及改善器官功能的生物学效应。3. 功能性食品与营养干预维生素D、维生素E、Omega-3脂肪酸、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、姜黄素、白藜芦醇及特定益生菌等，可在小鼠纤维化模型中评估其抗氧化、抗炎及抗纤维化的辅助作用。4. 基因治疗与细胞治疗AAV介导的miRNA过表达/敲低、CRISPR基因编辑、间充质干细胞（MSC）及外泌体治疗，可在小鼠纤维化模型中评估其靶向调控纤维化信号、促进组织修复的效果。5. 器官移植与再生医学通过小鼠纤维化模型研究慢性排斥反应中的移植物纤维化机制，及评估抗纤维化策略在延长移植物存活中的作用。六、百环生物：小鼠纤维化模型的专业服务平台在器官纤维化临床前研究领域，百环生物建立了完善的技术服务体系，为制药企业、科研院所、生物技术公司及医疗机构提供从模型构建到数据交付的一站式小鼠纤维化模型解决方案。标准化纤维化模型平台百环生物已成功建立多种成熟的小鼠纤维化模型，包括：肺纤维化模型：博来霉素气管滴注/雾化模型（经典IPF模型，2-4周）二氧化硅/石棉尘肺模型辐射诱导肺纤维化模型肝纤维化模型：CCl₄诱导肝纤维化模型（经典模型，4-8周）TAA诱导肝硬化模型（8-12周）胆管结扎（BDL）胆汁淤积性纤维化模型高脂饮食NASH纤维化模型蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食模型肾纤维化模型：单侧输尿管梗阻（UUO）模型（快速肾间质纤维化，7-14天）5/6肾切除慢性肾病模型缺血再灌注（I/R）后纤维化模型STZ糖尿病肾病模型心脏纤维化模型：主动脉缩窄（TAC）压力超负荷模型心肌梗死（MI）后替代/反应性纤维化模型异丙肾上腺素诱导心肌纤维化模型阿霉素心肌病模型皮肤纤维化模型：博来霉素皮下注射硬皮病模型辐射诱导皮肤纤维化模型所有模型均经过严格的病理表型验证与阳性药物对照测试（如吡非尼酮、尼达尼布、TGF-β抑制剂），确保纤维化程度、炎症活动度及器官功能损伤指标的稳定性与可重复性。多维度评价技术体系百环生物配备先进的病理与分子检测平台，可在小鼠纤维化模型中完成：组织HE、Masson、天狼星红、Van Gieson染色及Ashcroft/Ishak/Banff标准化评分；α-SMA、Col1a1、Col3a1、Fibronectin、Vimentin免疫组化/免疫荧光定量；羟脯氨酸（HYP）含量及Sircol胶原定量；巨噬细胞M1/M2极化流式细胞术分析；TGF-β1、p-Smad2/3、Smad7、β-catenin、YAP/TAZ Western blot；NLRP3、NF-κB、MAPK炎症信号通路检测；ROS、MDA、SOD、GSH-Px氧化应激指标；细胞凋亡（TUNEL）、焦亡（GSDMD）、铁死亡（GPX4）检测；器官功能评估（肺功能、肝功能、肾功能、心功能、超声心动图）；转录组学/单细胞测序/空间转录组学/蛋白质组学/代谢组学机制研究支持。药物筛选与机制研究服务百环生物支持基于小鼠纤维化模型的抗纤维化药物、基因治疗、细胞治疗、干细胞外泌体、中药复方、天然产物及功能性食品的系统评价、量效关系分析、联合用药优化及作用机制探索。专业团队协助客户设计合理的造模方案、给药时机（预防性/治疗性/逆转性）及评价终点，并提供符合NMPA/FDA申报要求的完整数据包。严格的质量与合规管理百环生物遵循实验动物伦理规范与数据完整性管理原则，所有小鼠纤维化模型实验均设置空白对照、模型对照及阳性药对照，化学试剂剂量经精确计算，手术操作由经验丰富的技术人员在无菌条件下完成，组织学切片方向标准化，原始数据、影像记录、流式数据及统计分析报告完整归档，确保研究结果的科学可信度与可追溯性。全流程项目支持从项目咨询、靶器官选择、模型选择、实验方案设计、小鼠纤维化模型构建、动态监测、表型评价到最终报告撰写，百环生物提供全流程技术支持与项目管理服务，助力客户高效推进抗纤维化药物研发、纤维化机制研究及器官修复策略开发。七、结语小鼠纤维化模型以其器官结构的保守性、造模方法的多样性、评价体系的完善性及基因编辑的精准性，正在成为器官纤维化研究与抗纤维化药物开发领域不可或缺的技术工具。无论是解析TGF-β信号驱动的成纤维细胞活化机制，还是加速新型整合素抑制剂从实验室到临床的转化，选择一家技术扎实、体系完善的实验服务平台都是确保研究质量与研发效率的关键。百环生物深耕器官纤维化临床前研究领域，以标准化的小鼠纤维化模型构建平台、多维度的评价技术体系与严谨的质量管理，为每一位合作伙伴提供高质量的临床前研究服务，共同推动肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化及心肌纤维化等疾病的精准防治与创新疗法开发。返回搜狐，查看更多

细胞程序性死亡在肺癌中的分子机制及中医药干预进展 — 文献分享 — 一、研究速览 肺癌是全球发病率、病死率最高的恶性肿瘤，现有手术、放化疗、靶向及免疫治疗仍存在副作用大、疗效受限等问题，需寻找安全有效的替代治疗方案。2025年2月，《中国中药杂志》（2025年影响因子3.706 北大核心CSCD核心期刊）发表一篇系统综述，全面梳理细胞程序性死亡在肺癌中的分子机制及中医药干预研究进展，为肺癌基础研究、临床新药研发与中医药辨证干预提供理论支撑。 论文标题：细胞程序性死亡在肺癌中的分子机制及中医药干预进展 作者团队：罗成、宁博、张馨月、吴新辉、叶远航、霍誉之、王飞等，成都中医药大学及附属医院、彭州市第三人民医院团队 发表时间：2025年2月 二、研究背景与目的         肺癌发病率、死亡率常年位居全球恶性肿瘤首位，而细胞程序性死亡失常是肺癌发生、增殖、转移的关键机制，癌细胞可通过避免凋亡、焦亡、自噬、铁死亡等死亡方式实现恶性增殖。目前肺癌研究多集中在单一机制的研究上，缺少对多种程序性死亡通路的研究。而中药单体、复方具有多成分、多靶点、多通路的优势，已被证实可调控细胞死亡从而发挥抗癌作用，但相关机制缺乏系统性归纳。         本文旨在系统综述细胞凋亡、坏死性凋亡、细胞焦亡、自噬、铁死亡在肺癌发生发展中的分子调控机制，全面总结中药单体及复方通过靶向上述死亡通路干预肺癌的研究进展，梳理信号通路规律、现有研究不足，并展望未来研究方向，为中医药防治肺癌的基础实验、临床应用及新药研发提供理论依据。 三、核心研究内容 整篇综述围绕五种细胞程序性死亡展开，先讲本身分子机制、再讲在肺癌中的异常改变，最后梳理中医药单体和复方对通路的调控。 1. 细胞凋亡 细胞凋亡是依赖caspase家族调控的程序性细胞死亡，分为内源性通路和外源性死亡受体通路。内源性通路主要由DNA损伤、氧化应激等刺激启动，激活Bax、Bak蛋白，破坏线粒体膜完整性，释放细胞色素C，从而激活caspase-9、caspase-3/7，最终导致细胞有序解体凋亡。外源性通路通过死亡受体配体结合，组装死亡信号复合物，激活caspase-8，再启动下游凋亡级联反应。 澳洲茄碱、松果菊苷、人参皂苷Rg3等中药单体，四逆汤、小陷胸汤、参苓白术散等复方，可通过调控PI3K/Akt、Wnt/β-catenin、TLR4/MyD88等通路，上调促凋亡蛋白、抑制抑凋亡蛋白，最终诱导肺癌细胞凋亡。 2. 坏死性凋亡 坏死性凋亡是非caspase依赖的程序性死亡，兼具凋亡的程序性和细胞坏死的炎症反应特征，核心调控轴为RIPK1-RIPK3-MLKL，可激活抗肿瘤免疫。肺癌通过下调RIPK1、RIPK3表达，抑制坏死性凋亡通路，逃避机体免疫监视，促进自身生长和转移。 吴茱萸碱、乙酰紫草素等中药单体和参芪固金汤复方，可以上调RIPK1、RIPK3、MLKL磷酸化水平，激活坏死性凋亡通路，同时调控PERK/ATF4/CHOP内质网应激轴，不仅可以抑制肺癌细胞增殖，还可以提升肿瘤对放化疗的敏感性。 3. 细胞焦亡 细胞焦亡是依赖炎症小体、GSDMD蛋白介导的炎性程序性死亡，分为经典途径和非经典途径。经典途径通过NLRP3炎症小体激活caspase-1，切割GSDMD蛋白形成膜孔，释放IL-1β、IL-18等炎症因子，引发局部炎症和免疫应答；非经典途径由LPS直接激活caspase-4/5/11，同样裂解GSDMD诱发焦亡。 葫芦素B、鱼腥草素钠、人参皂苷化合物K、杨梅素、松果菊苷等单体，可激活TLR4/NLRP3/GSDMD、JAK/STAT等信号通路，促进炎症因子释放，诱导肺癌细胞焦亡，抑制肿瘤生长并逆转铂类药物耐药。 4. 细胞自噬 细胞自噬是细胞通过溶酶体降解受损细胞器和异常蛋白的过程，受AMPK、mTOR、Beclin-1、LC3等关键分子的调控，适度自噬可以清除受损细胞、抑制肿瘤发生；但过度激活的自噬会为癌细胞提供营养物质，反而促进肿瘤增殖。 中药单体如葫芦素B、纤细薯蓣皂苷、胡桃醌、异莲心碱、去氢木香内酯、刺五加苷B，可通过抑制PI3K/Akt/mTOR、激活AMPK通路，上调LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、促进Beclin-1表达，下调p62，适度激活自噬，抑制肺癌增殖。 5. 铁死亡 铁死亡是铁离子依赖、脂质过氧化介导的程序性死亡。关键调控通路为SLC7A11/GPX4/GSH轴，SLC7A11负责转运胱氨酸合成谷胱甘肽，GPX4抑制脂质过氧化。肺癌细胞高表达SLC7A11、GPX4，降低脂质过氧化水平，从而抵抗铁死亡、持续生长。 湖北枫杨总黄酮、重楼皂苷、麦冬皂苷B、隐丹参酮、槲皮素等中药单体，可以下调SLC7A11、GPX4表达，降低GSH表达水平，诱导肺癌铁死亡。芪玉三龙汤、消异散结方、清热活血方等复方，可通过JNK/p53、CBS/GPX4、Keap1/Nrf2/HO-1等通路，干扰铁代谢与抗氧化系统，诱发肺癌细胞铁死亡，抑制肿瘤细胞生长。 四、主要研究结论 1. 凋亡、坏死性凋亡、焦亡、自噬、铁死亡均参与肺癌的发生和发展，是肺癌潜在核心治疗靶点。 2. 体现中医药多成分、多靶点、多途径干预肺癌的优势，符合中医药治疗理念，中医药防治肺癌优势显著，抑制肺癌增殖、侵袭、转移。 3. 结合肺癌临床需要来开展，为中西医结合肺癌治疗方案优化、中药新药研发、提供新的思路，具有临床转化的价值。 4. 现有研究仍有局限：多停留在细胞、动物实验，缺乏高级别临床证据；中药基原、剂量、评价标准不统一；通路交互作用及安全性研究不足。 五、研究展望 1. 考虑实行大样本、多中心、高质量的临床研究，以提供强有力的循证医学证据，为基础实验的临床转化提供依据，推动基础成果向临床转化。 2. 解析中药有效物质基础，统一实验标准与用药规范，深入研究中药中发挥主要作用的有效成分，并进行长期实验，筛选和验证其有效性和安全性。 3. 加强基础实验研究,不仅局限于某个通路或靶点，而是探究各死亡通路间协同、拮抗关系，进行多通路、多靶点以及体内外实验相结合的深层次研究。 4. 结合中医证型与细胞死亡特征，构建中医药精准防治肺癌方案，助力新药研发与个体化诊疗。 希望本期的分享对你有所帮助！ 文案：wyx 排版：zyh 审核：xn 终审：zjy

卵巢癌是一种发生在女性卵巢组织的恶性肿瘤，卵巢癌早期症状隐匿，易被忽视，导致确诊时多属晚期，治疗效果差，以致卵巢癌是致死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，其高致死率长期困扰全球医疗体系。卵巢癌的发生是一个复杂的多阶段过程，其发病机制涉及多基因异常调控、内分泌紊乱及环境致癌因素暴露等复杂因素。尽管手术联合铂类化疗的综合治疗模式已取得一定进展，但晚期患者的5年生存率仍低于45%，且复发率高达70%以上[1]。耐药性形成、肿瘤微环境异质性及早期诊断手段不足等问题，严重制约了临床疗效的提升。在此背景下，传统中医药以其多靶点调控、低毒性和协同增效等优势，成为抗肿瘤药物研发的重要资源库。近年来，中药成分（如黄酮类、萜类、生物碱类等）因其明确的化学结构和可量化的药效学特征，在抗卵巢癌研究中展现出独特价值。另外中药复方作为中医辨证论治的核心载体，通过君臣佐使配伍原则实现药效协同与毒性拮抗。现代药理研究表明，中药复方可通过调控细胞周期（如p53/p21通路）、诱导凋亡 [如线粒体通路、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）级联反应]、抑制血管生成 [血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号轴] 及调节肿瘤微环境（免疫检查点、炎症因子网络）等多维度机制发挥抗肿瘤作用。因此，本文通过系统综述中医药防治卵巢癌的分子机制，为中医药防治卵巢癌提供新的研究思路和理论基础。 从流行病学与临床现状来看，上皮性卵巢癌为主要病理类型，临床上相当比例患者初诊分期多为III～IV期，标准治疗以减瘤术联合铂类/紫杉类化疗为主，维持抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase inhibitors，PARP）抑制剂等维持治疗虽可延长患者无进展生存期，但对总体生存期的改善仍较为有限[2]。当前临床面临的主要瓶颈包括早期诊断困难与缺乏有效的筛查标志物，导致晚期就诊及高复发；铂类耐药与多药耐药普遍存在，上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、癌症干细胞（cancer stem cells，CSCs）与代谢重编程参与耐药形成；肿瘤异质性与免疫抑制性微环境 [肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、炎性因子网络]削弱治疗效果；分子分层与精准治疗覆盖不足，部分亚型（如BRCA野生型）靶向治疗获益有限。上述因素共同限制了长期生存的提升，凸显了多靶点、整合性治疗策略的必要性[2-3]。 本文检索与纳入流程如下。检索数据库：PubMed、Web of Science、CNKI；时间范围：2018—2025年（必要时追溯关键/经典研究）；检索关键词包含“ovarian cancer”“epithelial ovarian cancer”“traditional Chinese medicine/TCM”“herbal”“monomer”“compound”“decoction”，中药活性成分及信号通路（如“curcumin”“berberine”和“PI3K/Akt”等）。纳入类型：英文/中文原始研究。 1  中药单体调控卵巢癌机制 中药单体是中药发挥药效的核心物质基础之一。其特点是成分纯度高、作用机制明确，便于通过现代药理学手段研究其抗肿瘤等生物活性。 1.1  萜类化合物 萜类化合物作为一类结构多样且生物活性显著的天然产物，在卵巢癌治疗领域展现出多维度的作用机制，其抗肿瘤效应通过调控凋亡、侵袭、代谢重编程及关键信号通路实现。在凋亡调控方面，川楝素通过线粒体介导的凋亡通路发挥核心作用，其通过剂量相关性方式降低线粒体膜电位，激活Caspase-9/Caspase-3级联反应，同时下调抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、Bcl-xL、Survivin并上调促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax），最终诱导卵巢癌细胞凋亡。此外，川楝素还可阻滞细胞周期于S期和G2/M期，抑制肿瘤细胞增殖，并通过减少基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）和MMP9的表达，显著抑制肿瘤细胞侵袭和迁移能力[4]。在小鼠异种移植模型中，川楝素通过上述机制显著抑制肿瘤生长，为卵巢癌治疗提供了潜在的天然候选药物。 在信号通路调控方面，姜黄醇和雷公藤红素及其衍生物展现出靶向关键通路的独特机制。姜黄醇通过下调配对盒基因8（paired box 8，PAX8）基因的表达，阻断其介导的EMT，显著抑制人卵巢癌SKOV3、A2780细胞的迁移和侵袭能力。PAX8作为卵巢癌转移的关键调控因子，其表达降低可同时减少N-cadherin和Vimentin的表达，并上调E-cadherin，从而逆转EMT表型[5]。雷公藤红素及其衍生物则聚焦于Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信号传导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信号通路的调控。雷公藤红素通过抑制JAK2激酶活性，阻断STAT3的磷酸化，下调其靶基因Bcl-2、cyclin D1、髓系细胞白血病基因-1的表达，从而抑制肿瘤细胞存活和增殖[6]。其衍生物则直接靶向STAT3通路，通过降低p-STAT3水平，进一步抑制CSCs的自我更新能力，减少CD44+/CD24−亚群细胞比例及Oct4、Nanog等标志物的表达[7]。在卵巢癌皮下移植瘤模型中，雷公藤红素及其衍生物可显著降低肿瘤体积和转移负荷，同时增强化疗药物的疗效[6-7]。此外，雷公藤红素可经代谢重编程间接影响肿瘤进展，其通过组蛋白修饰干预促癌基因转录的机制，该机制需结合更完整的实验数据进一步验证[8]。 在CSCs调控方面，萜类化合物的靶向作用尤为突出。雷公藤红素衍生物通过抑制STAT3通路直接降低CSCs的干性特征，显著减少克隆形成能力[6]。此外，雷公藤红素通过抑制核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/Kelch样ECH相关蛋白1通路，削弱肿瘤细胞的抗氧化防御能力，进一步抑制CSCs的生存[8-9]。而姜黄醇通过抑制PAX8介导的代谢重编程，改变CSCs的能量代谢依赖模式，通过抑制Warburg效应的关键酶，己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）、乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）抑制肿瘤细胞的糖酵解。这些机制的协同作用使萜类化合物在抑制肿瘤复发和耐药性方面具有潜在优势。 此外，萜类化合物的体内效应与安全性也得到部分验证。二氢丹参酮I在卵巢癌异种移植模型中可显著降低肿瘤体积且未显著影响小鼠的体质量，表明其具有较低的毒性[9]；而雷公藤红素衍生物在抑制肿瘤生长的同时，可能通过减少化疗药物的使用剂量来降低毒性。综上，萜类化合物通过多靶点机制为卵巢癌治疗提供了新的策略，其联合化疗或靶向治疗的协同效应值得进一步探索，而结构优化和体内转化研究仍是未来的关键方向。 1.2  黄酮类化合物 黄酮类化合物是一类广泛存在于植物中的天然多酚类次生代谢产物，因其在抗肿瘤、抗氧化、抗炎等方面的生物活性而受到广泛关注。近年来，大量研究表明，黄酮类化合物在抑制卵巢癌的生长和转移方面具有显著潜力，并通过多种分子机制发挥作用。黄芩素已被证实能够下调核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）/Bcl-2通路，从而诱导SKOV3细胞凋亡，且呈剂量相关性[10]。此外，黄芩素还被发现可通过下调人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因表达，抑制HER2阳性卵巢癌细胞的恶性生物学行为，进一步揭示了其作为潜在治疗靶点的可能性[11]。木犀草素则通过激活腺苷酸活化蛋白激酶-TET2-5-羟甲基胞嘧啶轴，抑制卵巢癌细胞的增殖能力，并在特定条件下诱导自噬性死亡。研究表明，木犀草素可以上调p21和p27等细胞周期抑制因子的表达，导致细胞周期阻滞在G1期，从而抑制卵巢癌细胞的分裂与生长[12]。此外，木犀草素还可通过抑制Akt/STAT3信号通路，减少A2780细胞中促侵袭相关蛋白如MMP2和MMP9的表达，进而抑制卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力[13]。淫羊藿素同样表现出对卵巢癌细胞的多重抑制作用。研究显示，淫羊藿素可通过抑制Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路，显著降低卵巢癌细胞的增殖和侵袭能力。机制研究显示，该化合物处理后，卵巢癌细胞中p-Akt和p-mTOR的表达显著下降，提示其主要通过阻断该信号轴的磷酸化激活发挥抗癌作用[14]。此外，淫羊藿素还可通过上调miR-1-3p的表达，靶向抑制端锚聚合酶2，从而抑制Wnt/β-catenin信号通路的激活，该通路在卵巢癌的发生发展中具有关键作用，其过度激活与卵巢癌细胞的增殖、侵袭和转移密切相关[15]。因此，淫羊藿素通过这一机制为卵巢癌治疗提供了新的靶点。 除了上述单体化合物的作用外，其他黄酮类成分如槲皮素、柚皮素也显示出良好的抗卵巢癌活性。槲皮素可通过调节多种信号分子，包括p53、Bax/Bcl-2及ATM激酶/检查点激酶2/细胞分裂周期蛋白25C等，有效抑制人卵巢癌细胞的增殖并诱导凋亡。研究表明，槲皮素不仅能够诱导线粒体介导的凋亡通路，还能通过抑制MMP2和MMP9的表达，减少卵巢癌细胞的侵袭能力[16]。另一方面，柚皮素则通过PI3K/Akt/NF-κB通路发挥其抗癌作用。具体机制为柚皮素降低卵巢癌细胞中PI3K、Akt及NF-κB的磷酸化水平，从而减少了抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，同时上调促凋亡蛋白Bax的表达，最终诱导线粒体介导的凋亡[17]。黄酮类化合物不仅能直接干预细胞内的信号通路，还可以通过表观遗传调控（如miRNA表达）间接影响卵巢癌的发展[18]。此外，黄酮类化合物在调控EMT过程中也发挥了重要作用。研究表明，木犀草素可以通过下调N-cadherin、Vimentin等EMT相关蛋白的表达，同时上调E-cadherin的表达，从而抑制EMT过程，减少卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力[13]。淫羊藿素也被证实能够通过调控EMT相关分子表达，抑制A2780细胞的侵袭迁移能力，其中N-cadherin、MMP9和Vimentin的表达显著下调，而E-cadherin的表达则显著升高[19]。综上，黄酮类化合物在卵巢癌治疗中展现出多维度的作用机制，涵盖抗增殖、促凋亡、细胞周期阻滞、抗侵袭转移、抗血管生成及调控自噬等层面。 1.3  多酚类化合物 多酚类化合物作为天然植物源性化合物，因其多靶点、多通路的抗肿瘤特性成为卵巢癌治疗研究的热点。白藜芦醇通过激活沉默信息调节蛋白1和Beclin-1，促进线粒体损伤细胞器的清除，同时抑制PI3K/Akt/mTOR通路，阻断肿瘤细胞存活信号；其抗氧化作用通过清除活性氧和抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶实现，进而恢复细胞氧化还原平衡。此外，白藜芦醇的脂质体纳米制剂通过靶向递送显著提高生物利用度，降低对正常组织的毒性，且在卵巢癌大鼠模型中通过下调VEGF抑制血管生成，降低肿瘤标志物CA-125水平[20]。姜黄素发挥抑瘤作用的机制具有多维性：该化合物可诱导线粒体功能障碍，进而触发活性氧的迸发并导致DNA双链断裂及γ-H2AX磷酸化。随后，这种基因组损伤进一步激活Caspase-3依赖性凋亡途径，并通过Bcl-2/Bax失衡放大凋亡信号[21]；另一方面，姜黄素通过细胞类型特异性miRNA网络调控肿瘤进程，如在PA1细胞中上调miR-199a-5p靶向盘状结构域受体1，抑制胶原激活和肿瘤侵袭，而在A2780细胞中通过miR-335-5p抑制自噬相关基因自噬相关基因5的表达，削弱肿瘤干细胞特性[22]。此外，姜黄素通过调控TAMs的极化状态，抑制白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等促炎因子及VEGF等促血管生成因子的分泌，阻断STAT3通路介导的促转移信号，同时抑制EMT标志物N-cadherin和Vimentin的表达，增强对肿瘤侵袭和转移的抑制[23]。没食子酸则通过直接抑制PI3K/Akt通路的磷酸化，阻断卵巢癌细胞增殖和迁移。同时，没食子酸通过促进巨噬细胞向M1样表型极化，上调CD86和CD40等标志物，并下调免疫检查点分子CD47，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，转录组测序分析进一步证实了该机制，显示其对PI3K/Akt通路的调控为核心靶点[24]。 三类化合物虽作用靶点存在差异，但均通过调控氧化应激、凋亡/自噬平衡、信号通路（如PI3K/Akt、NF-κB、STAT3）及肿瘤微环境（TAMs极化、血管生成）协同抑制卵巢癌进展。如白藜芦醇与姜黄素均通过活性氧介导的DNA损伤激活凋亡，但前者侧重于通过抗氧化作用抑制炎症驱动的肿瘤进展，后者则通过诱导氧化应激（活性氧蓄积）触发DNA损伤[20-21]；而姜黄素与没食子酸均通过巨噬细胞极化重塑肿瘤免疫微环境，但前者侧重抑制TAMs的促肿瘤功能，后者通过直接促进M1极化增强抗肿瘤免疫[23-24]。这些机制的多样性为联合用药或靶向递送策略提供了理论依据。 1.4  生物碱类化合物 生物碱类化合物作为中药中一类含氮有机化合物，近年来在卵巢癌治疗领域展现出多靶点、多机制的抗肿瘤潜力。研究发现，黄连素和苦参碱等生物碱通过调控代谢、免疫及细胞信号通路，显著抑制卵巢癌进展。黄连素通过双重代谢干预机制抑制肿瘤能量供应：一方面，其通过下调脂质摄取受体CD36及关键代谢酶二酰基甘油酰基转移酶2、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶2，减少卵巢癌细胞对脂肪酸的摄取与利用，从而限制脂质积累和线粒体功能[25]。另一方面，黄连素通过靶向Linc01123/ p65/丝裂原活化蛋白激酶10（mitogen-activated protein kinase 10，MAPK10）通路，抑制长链非编码RNA Linc01123的表达，进而下调NF-κB的p65亚基活性，激活MAPK10信号，显著抑制糖酵解相关酶HK2、LDHA的表达，阻断Warburg效应。这种代谢重编程策略不仅削弱了肿瘤细胞的能量供应，还通过抑制自噬体形成及自噬流，阻断了肿瘤细胞利用保护性自噬对抗代谢应激的生存机制[26]。此外，黄连素通过改善肿瘤微环境进一步增强抗肿瘤效应：其抑制衰老相关分泌表型，减少IL-1β、趋化因子配体2等促炎因子的释放，同时抑制NF-κB通路，降低IL-6、肿瘤坏死因子-α等促炎因子的表达，从而逆转免疫抑制状态。免疫组化和动物实验表明，黄连素显著增加肿瘤浸润的CD4+和CD8+ T细胞数量，并通过下调程序性死亡配体1、表达，解除免疫检查点对T细胞的抑制作用，形成代谢和免疫协同抗肿瘤网络[25]。 苦参碱通过多靶点调控抑制卵巢癌细胞恶性进展：一方面，其通过靶向Src激酶结构域，抑制Src激酶活性，进而下调MAPK/细胞外调节蛋白激酶、PI3K/Akt及JAK2/STAT3等关键磷酸化信号通路，有效抑制肿瘤细胞增殖、迁移与侵袭[27]。另一方面，苦参碱通过抑制NF-κB信号通路的活化，显著降低p-IκBα与p-p65的表达，从而抑制人卵巢乳头状腺癌Caov-3细胞的活力与增殖，并促进其凋亡，表现为凋亡率升高及剪切型PARP（cleaved-PARP）水平显著增加[28]。此外，苦参碱还能诱导卵巢癌细胞发生G0/G1期周期阻滞，下调cyclin D1和CDK4，上调p21，并激活线粒体依赖性凋亡通路，表现为Bcl-2表达下调、Bax表达上调；同时，苦参碱通过抑制Akt/mTOR通路诱导自噬，并抑制肿瘤血管生成，下调VEGFA分泌及其mRNA表达[27]。体内实验进一步证实，苦参碱在裸鼠模型中显著抑制肿瘤生长与肺转移，且对肝功能无明显毒性，体现出良好的安全性和广谱抗肿瘤潜力。 1.5  皂苷类化合物 皂苷类化合物作为中药中重要的活性成分，在抗卵巢癌的研究中展现出多种作用机制。人参皂苷Rg3是其中最具代表性的化合物之一，研究表明，人参皂苷Rg3能够显著降低驱动蛋白家族成员20A的表达，并促进细胞分裂周期25A的蛋白酶体降解，从而抑制卵巢癌细胞的增殖[29]。此外，人参皂苷Rg3还可以通过下调长链非编码RNA H19的表达，进而抑制EMT过程，抑制卵巢癌细胞的迁移和侵袭能力[30]。绞股蓝皂苷L作为一种来源于绞股蓝的三萜皂苷，可以通过调控piR-hsa-2804461-FK506结合蛋白8（FK506-binding protein 8，FKBP8）-Bcl-2轴促进卵巢癌细胞凋亡[31]。具体机制为下调piR-hsa-2804461的表达，从而解除其对FKBP8的抑制作用，恢复FKBP8的表达与功能。FKBP8进一步通过调控Bcl-2的表达，诱导卵巢癌细胞凋亡。这一机制揭示了皂苷类化合物在调控非编码RNA与凋亡相关蛋白之间的复杂网络中的作用。地榆皂苷I作为一种来源于蔷薇科植物地榆或长叶地榆干燥根的主要活性皂苷成分，在抗卵巢癌研究中展现出显著的生物活性。研究表明，地榆皂苷I可以通过调控IGFL2反义RNA 1（IGFL2 antisense RNA 1，IGFL2-AS1）/miR-138-5p轴抑制A2780细胞的增殖、侵袭和迁移能力。地榆皂苷I处理可呈剂量相关性上调miR-138-5p和E-cadherin表达，同时下调IGFL2-AS1和N-cadherin水平。机制上，IGFL2-AS1作为竞争性内源RNA，吸附miR-138-5p，而地榆皂苷I通过抑制IGFL2-AS1的表达，解除其对miR-138-5p的抑制作用，进而发挥抗肿瘤效应。当IGFL2-AS1过表达时，可显著减弱地榆皂苷I对卵巢癌细胞的抑制作用。这一发现不仅揭示了地榆皂苷I抗卵巢癌的分子机制，也为靶向IGFL2-AS1/miR-138-5p轴开发新型卵巢癌治疗策略提供了理论基础[32]。 1.6  多糖类化合物 多糖类化合物作为中药活性成分的重要组成部分，在卵巢癌治疗中展现出多维度的作用机制。研究表明，黄芪多糖通过调控Nrf2/溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）/谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）信号通路诱导卵巢癌细胞铁死亡，这一过程表现为细胞内氧化应激失衡与线粒体形态学改变。黄芪多糖显著升高脂质活性氧、丙二醛及Fe2+水平，同时降低谷胱甘肽含量，导致细胞氧化还原稳态失衡。透射电镜观察显示，黄芪多糖处理后卵巢癌细胞线粒体体积缩小、嵴消失且外膜破裂，呈现典型铁死亡特征。此外，黄芪多糖通过下调Nrf2及其下游靶蛋白SLC7A11和GPX4的表达，由于GPX4功能受损，细胞无法有效清除积聚的脂质过氧化物，进一步促进铁死亡[33]。在耐药性逆转方面，茯苓多糖通过抑制Notch1信号通路及EMT过程，显著增强了卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性。实验表明，茯苓多糖能够下调Notch1、发状分裂相关增强子1及Notch胞内结构域蛋白表达，从而减少P-糖蛋白的过度表达，降低药物外排效率。同时，茯苓多糖通过上调E-cadherin表达并抑制波形蛋白表达，逆转EMT表型，抑制肿瘤细胞的迁移与侵袭能力。茯苓多糖与紫杉醇联用时，细胞凋亡率较单独用药提高，细胞迁移能力显著受抑，显示出协同增效作用[34]。这一机制不仅改善了化疗耐药性，还通过调控肿瘤微环境中的细胞间通讯，为联合治疗策略提供了实验支持。山慈菇多糖作为山慈菇的主要活性成分之一，在抗卵巢癌研究中展现出显著的生物活性。研究表明，山慈菇多糖能够通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制卵巢癌细胞增殖、迁移和侵袭。山慈菇多糖处理可呈剂量相关性下调核内β-catenin和c-Myc原癌蛋白（cellular myelocytomatosis oncogene-encoded，c-Myc）蛋白表达，从而抑制下游增殖相关蛋白Ki67、cyclin D1等的表达。同时，山慈菇多糖通过调控EMT过程，上调上皮标志物E-cadherin表达，下调间质标志物N-cadherin、Snail和Vimentin的表达，有效抑制卵巢癌细胞的EMT进程。当使用Wnt/β-catenin通路激活剂CP21处理时，可显著削弱山慈菇多糖的抗肿瘤效应。这一发现不仅揭示了山慈菇多糖抗卵巢癌的分子机制，也证实了Wnt/β-catenin信号通路在卵巢癌进展中的关键作用，为开发靶向该通路的卵巢癌治疗策略提供了理论依据[35]。 1.7  其他类 除上述类别外，部分其他来源的中药单体亦在抗卵巢癌研究中展现出独特价值。大蒜素作为一种天然来源的中药单体，其通过调控糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）/β-catenin通路抑制卵巢癌细胞侵袭转移的作用机制已得到证实。研究表明，大蒜素能够显著抑制SKOV3细胞的增殖，并呈剂量和时间相关性；同时，流式细胞术检测显示大蒜素处理组的细胞凋亡率明显升高。Transwell实验结果表明，大蒜素显著降低了SKOV3细胞的迁移和侵袭能力。Western blotting分析进一步揭示，大蒜素能够上调E-cadherin的表达，同时下调N-cadherin、Vimentin及β-catenin的表达，从而抑制EMT过程。此外，大蒜素通过增强GSK-3β活性，阻断Wnt/β-catenin信号通路，促进β-catenin蛋白的降解，从而抑制下游靶基因的表达，最终导致卵巢癌细胞侵袭和转移能力的下降[36]。另一方面，去甲斑蝥素（norcantharidin，NCTD）作为另一种具有潜力的中药单体，研究显示，NCTD可通过调节Hedgehog信号通路，降低卵巢癌耐药细胞株中肿瘤干细胞的活性，从而有效抑制耐药细胞的增殖。具体而言，NCTD处理组的卵巢癌耐药细胞株表现出显著的细胞增殖抑制和凋亡诱导作用，且在特定浓度下，其对耐药株的抑制效果优于传统化疗药物顺铂和紫杉醇。Western blotting结果显示，NCTD能够下调卵巢癌耐药细胞株中肿瘤干细胞标志物的表达，并通过调节Hedgehog信号通路，增加补丁蛋白1的表达，同时降低音速刺猬因子蛋白表达，从而抑制了该通路的异常激活[37]。 2  中药复方 中医临床治疗强调“整体观”与“辨证论治”，单一成分难以完全涵盖中药在体内的复杂作用网络。考虑到肿瘤进展与耐药形成由多层级网络共同驱动，临床治疗需在更高层次实现协同干预，中药复方通过“君臣佐使”配伍原则，将多种中药按特定比例组合，既保留了单体成分对关键靶点的调控作用，又能通过多成分配伍实现“增效减毒”的协同作用，同时兼顾对肿瘤微环境、宿主免疫功能的系统性调节。基于辨证论治与配伍原则的中药复方，依托多成分、多靶点与多通路协同，可同时调控细胞周期、凋亡/自噬、血管生成与免疫微环境，并在降低不良反应、提高化疗敏感性方面展现优势。为此，通过系统梳理复方的作用机制与临床证据，旨在构建从微观分子机制到宏观整体调控的完整证据链。 2.1  扶正抗癌汤 扶正抗癌汤由红参、白术、茯苓、半夏、陈皮、枳壳、甘草、半枝莲、白花蛇舌草、竹茹、生姜等药物组成，具有扶正补虚、抗癌抑瘤的功效[38]。其组方以四君子汤（红参、白术、茯苓、甘草）健脾益气为基础，配伍半枝莲、白花蛇舌草等清热解毒药，及半夏、浙贝母等化痰散结药，体现了中医“扶正祛邪”的治疗原则。研究表明，该方剂通过多成分、多靶点、多通路协同作用，在卵巢癌治疗中展现出显著疗效。如扶正抗癌汤18.9 g/kg含药血清可显著下调A2780细胞中Wnt/β-catenin通路的关键蛋白β-catenin和c-Myc表达，从而抑制细胞增殖。成分分析显示，该复方中的关键活性成分槲皮素对A2780细胞的增殖抑制率达24.91%，并诱导6.34%的总凋亡率，其可能通过线粒体凋亡通路发挥作用。针对细胞周期进程，有研究发现该复方可通过阻滞人高转移卵巢癌HO-8910PM细胞在G0/G1期，下调CDK4和CDK6蛋白水平，显著抑制细胞增殖[39]。在凋亡机制方面，联合顺铂治疗时，扶正抗癌汤通过激活死亡因子（factor associated suicide，Fas）/死亡因子配体（Fas ligand，FasL）外源性凋亡通路，使HO-8910细胞凋亡率从单药组的10.92%提升至17.50%，同时Caspase-8和Caspase-3蛋白表达显著升高，明该复方通过激活Fas/FasL通路增强化疗诱导的凋亡效应[40]。此外，有研究通过动物实验发现，联合用药可上调磷酸酶及张力蛋白同源物蛋白表达并抑制PI3K/Akt信号通路，表现为p-Akt蛋白水平下降，从而增强凋亡并降低肿瘤转移能力[41]。临床研究进一步验证了其疗效：120例卵巢癌患者中，扶正抗癌汤联合化疗组6个月无进展生存率显著高于单纯化疗组。该复方还可通过调节肠道菌群代谢产物（如增加短链脂肪酸产生菌丰度）改善宿主抗肿瘤免疫状态，并通过抑制NF-κB p65核转位减少促存活信号[42]。这些研究共同揭示了扶正抗癌汤通过多靶点、多通路协同抑制卵巢癌进展的分子机制。 2.2  理冲生髓饮 理冲生髓饮是中医妇科领域针对卵巢癌治疗的经典复方，其组方理论根植于清代名医张锡纯《医学衷中参西录》的“理冲汤”加减而来。该复方由人参、黄芪、鹿角霜、淫羊藿等温补肾阳药物与水蛭、浙贝母、莪术、三棱等活血化瘀、消癥散结药物组成，通过补虚消瘀协同作用，改善卵巢癌患者肾阳虚衰与血瘀胞宫的病机状态。现代药理研究表明，其主要活性组分（如三棱挥发油）及单体成分（如莪术中的β-榄香烯）具有抗肿瘤、抗炎及抗血管生成等多重药效。 该复方通过多靶点、多通路调控卵巢癌微环境。研究表明，该复方通过抑制缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的核转位，阻断HIF-1α介导的VEGF转录，从而显著降低卵巢癌组织中VEGF蛋白表达，其高剂量组（10.64 g/kg等效中药饮片34.2 g/kg）在鸡胚绒毛尿囊膜模型中可使新生血管密度降低，抑制效果与阳性对照药贝伐珠单抗相当[43]。同时，该复方通过下调转化生长因子β活化激酶1/NF-κB抑制蛋白激酶α/NF-κB信号轴，抑制促炎因子IL-6和IL-1β的mRNA表达，并减少肿瘤微环境中MMP9蛋白表达，抑制卵巢癌细胞侵袭。针对卵巢癌干细胞特性，理冲生髓饮可下调干细胞标志物CD44和乙醛脱氢酶1（aldehyde dehydrogenase 1，ALDH1），并通过抑制Notch1/Hey1信号通路阻断干细胞自我更新能力，联合顺铂实验可显著增强卵巢癌细胞对顺铂的化疗敏感性[44]。这些研究为卵巢癌治疗提供了新的理论依据。 2.3  复方大七气汤 复方大七气汤源自清代《医宗金鉴·妇科心法要决》中的经典方剂“大七气汤”。其组方以黄芪、莪术、三棱、姜黄、桃仁、半枝莲、川楝子为核心，辅以其他药物随症加减。临床研究显示，复方大七气汤联合紫杉醇加卡铂方案治疗晚期卵巢癌的总有效率显著高于单纯化疗组，且能显著降低中医证候积分[45]，提示其补气活血、化瘀消积的作用可缓解腹部包块、月经不调等气虚血瘀症状。在肿瘤标志物调控方面，联合治疗组患者血清B7-H4、HE4、CA125和CA199水平均显著低于单纯化疗组[45-46]，表明其通过抑制肿瘤相关蛋白表达抑制疾病进展。免疫功能方面，联合组患者外周血CD3+、CD4+ T细胞亚群及自然杀伤细胞或活性显著升高，提示其增强T细胞和自然杀伤细胞活性，提升宿主抗肿瘤免疫应答。基础研究进一步揭示，其可通过下调miR-939/STAT3通路抑制VEGFA表达，同时下调表皮生长因子受体表达；动物实验显示，复方大七气汤联合顺铂对SKOV3细胞的抑瘤率达68.2%，瘤体凋亡率最高，且呈剂量相关性[47]。此外，复方大七气汤可减轻化疗不良反应，如联合组骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少）及胃肠道毒性反应的发生率显著降低，提示其保护正常组织功能。综上，复方大七气汤通过“扶正固本”与“祛瘀消积”双重策略，兼具免疫调节、抗炎、抗血管生成及直接杀伤肿瘤细胞的作用。 2.4  桂枝茯苓丸 桂枝茯苓丸作为经典活血化瘀方剂，由桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁、芍药5味药材组成，现代研究证实其在卵巢癌治疗中具有显著疗效。其核心机制涉及对关键信号通路的调控。研究表明，桂枝茯苓丸可通过抑制NF-κB通路降低卵巢癌细胞迁移能力，同时诱导Caspase-3激活并上调E-cadherin表达，抑制N-cadherin水平，从而阻断上皮间质转化进程[48]。此外，该复方通过调控STAT3信号通路抑制IL-6/JAK2/STAT3轴，下调CD44、MMP1/2/9等EMT相关分子，并通过CRISPR-Cas9实验证实STAT3是其发挥抗肿瘤效应的关键依赖靶点[49]。桂枝茯苓丸能够通过阻断Wnt/β-catenin信号通路，显著下调CD44、ALDH1A1和Oct4等标志物的表达，进而抑制卵巢癌干细胞的自我更新能力，削弱其干性特征[50]。基于网络药理学和GEO数据库分析，桂枝茯苓丸的活性成分芍药苷、丹皮酚等可靶向血管内皮生长因子受体2、鼠双微体2蛋白、Toll样受体4等核心靶蛋白，富集于神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路等关键路径[51]。体外实验进一步揭示其通过抑制PI3K/Akt通路降低p-Akt和p-mTOR水平，同时上调Bax/Bcl-2的值促进凋亡。分子对接验证显示，槲皮素、鞣花酸等成分与VEGFR2、STAT3等靶点表现出良好的结合亲和力，为复方多成分协同作用提供理论依据[52]。综合现有研究可见，桂枝茯苓丸通过NF-κB、STAT3、PI3K/Akt等多通路交叉调控，结合多层级信号转导和干细胞靶向干预，形成多层次抗肿瘤网络。 从中医病机视角，卵巢癌多属“本虚标实”，以脾肾亏虚、气血不足为本，痰瘀毒热、冲任失调为标；4个复方依“扶正祛邪、补气行气、活血化瘀、调冲任”之法，在代谢与信号通路端点实现协同干预。扶正抗癌汤以健脾益气为君、配清热解毒与化痰散结，通过调控内质网应激信号通路影响肿瘤代谢，主要表现为下调内质网应激传感器X盒结合蛋白1的表达，减轻脂质代谢紊乱[53]，增强T细胞抗肿瘤免疫功能抑制NF‑κB/STAT3促炎-促存活网络，其与Fas/FasL、Wnt/β-catenin增殖/凋亡轴及肠道短链脂肪酸调节相呼应。理冲生髓饮针对“冲任失调、肾阳不足、髓海不充、血瘀胞宫”，温补填髓与活血消癥并举，抑制HIF-1α/VEGF轴介导的血管生成，并改善肿瘤缺氧微环境，下调Notch1/Hey1和CD44/ALDH1抑制肿瘤干细胞样特性，并增强顺铂的化疗敏感性。复方大七气汤治“气虚夹郁、痰瘀互结”，以补气行气、化瘀散结重塑免疫代谢环境，降低乳酸堆积并抑制miR-939/STAT3/VEGFA轴的血管生成，改善B7同源体4、人附睾蛋白4、糖类抗原125等进展与免疫指标，同时提高化疗耐受与协同增效，体现“扶正祛邪”在代谢-免疫的协同。桂枝茯苓丸治“瘀毒结聚、冲任不调”，活血化瘀、调冲任以逆转EMT与迁移，抑制NF-κB/STAT3、PI3K/Akt与Wnt/β-catenin，恢复E-cadherin、降低MMP2/9，兼顾抑制糖酵解与脂质合成并促线粒体凋亡。这4个复方虽组方不同、侧重点各异，但都紧扣卵巢癌“本虚标实”的核心病机，通过调节肿瘤异常代谢、重塑免疫微环境、干预关键信号通路，实现“扶正不恋邪、祛邪不伤正”的治疗目标。为卵巢癌的中西医整合治疗提供了坚实的科学依据与创新路径。 综合上述中药单体与复方的核心调控通路，可将中医药抗卵巢癌的关键分子机制归纳为4大核心靶点，见图1。 3  结语与展望 中医药在卵巢癌综合治疗中的作用正由经验走向可验证的证据框架。现有研究揭示了多靶点、多通路的协同，但总体仍以体外与动物证据为主，临床研究多为小样本、单中心试验，缺乏长期随访数据，且多以替代终点为主，缺乏总生存期等硬终点证据；复方制剂的标准化与批次一致性、其物质基础解析及质量控制标准仍需进一步完善。部分单体存在口服生物利用度低、体循环暴露量不足的瓶颈，且尚未建立基于血药浓度与药效响应的药动学-药效学耦合模型；与铂类/紫杉类、PARP抑制剂及抗血管生成药物的相互作用与安全性监测也未形成可推广的规范。肿瘤微环境层面，对TAMs极化、EMT与CSCs干性等关键轴的体内动态评估不足，缺乏用于优势人群筛选及疗效预测的可靠生物标志物与伴随诊断试剂。上述不足并不削弱中医药的潜力，却提醒未来需以更严谨的方法把“优势”转化为“确定的临床获益”。 中医药在卵巢癌治疗中具有多维度、系统性的调控能力，其通过整合分子靶向干预与整体功能调节，为突破卵巢癌耐药性、复发率高等临床难题提供了新思路。未来，随着多组学技术与人工智能的深度融合，中医药的“复方黑箱”有望被进一步解析，推动其从经验医学迈向循证医学，成为全球卵巢癌精准治疗的重要组成部分。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：蒋本贵，王向莹，申金涟，曹  雅，李遇伯．从单体靶向到复方协同：中医药治疗卵巢癌的作用机制探索  [J]. 中草药, 2026, 57(9): 3646-3655.