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为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！科伦博泰总经理葛均友将出席本次大会进行分享！2024年3月1日，CDE官网公示，科伦博泰的注射用SKB264的一项新适应症申请拟被纳入突破性治疗品种，针对适应症为：既往未接受过系统治疗的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性PD-L1阴性三阴性乳腺癌患者。SKB264是由科伦博泰研发的一款靶向TROP2的抗体药物偶联物（ADC），已先后获得CDE三项突破性疗法认定（BTD）。分别为：局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）EGFR-TKI 治疗失败的局部晚期或转移性EGFR 突变非小细胞肺癌（EGFRm NSCLC）既往接受过至少二线系统化疗的局部晚期或转移性激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌科伦博泰：收到SKB264/MK2870项目相关里程碑款项截至本公告日，默沙东已分别公告启动了SKB264/MK2870单药针对经治疗晚期或转移性EGFR或其他基因突变的非鳞状非小细胞肺癌、单药针对经铂类化疗及免疫治疗后的子宫内膜癌以及联合帕博利珠单抗针对PD-L1表达大于等于50%的转移性非小细胞肺癌的三项全球三期临床试验。按照科伦博泰与默沙东双方协议约定并经默沙东书面确认，就非小细胞肺癌及子宫内膜癌的全球三期临床启动已触发相关临床里程碑的付款，合计金额7500万美金。科伦博泰目前已收到部分款项，剩余款项将于近期收到。2023 年 12 月9日 ，CDE官网显示，科伦博泰自主研发的创新TROP-2 ADC SKB-264递交上市申请。2023年11 月 1 日，据 CDE 官网显示，拟将科伦递交的 SKB264 上市申请纳入优先审评，用于既往至少接受过 2 种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。来自：CDE 官网首先看下TNBC数据：2022年12月6日，科伦博泰在第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上以壁报形式公布了TROP2-ADC SKB264（MK-2870）用于局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）患者II期拓展研究的最新疗效和安全性数据。简单整理如下：• 试验方法：入组59例经治的局部晚期或转移性三阴乳腺癌患者接受SKB264单药治疗，每两周给药一次；• 数据随访：截至2022年10月10日，中位随访时间12.8个月；• 疗效数据：在55例可进行疗效评估的患者（4mg/kg组21例，5mg/kg组34例）中，确认的ORR为40%，DCR为80%；TROP2高表达患者确认的ORR为55.2% ，TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%；mDoR为11.5个月，mPFS为5.7个月，mOS为14.6个月，12个月OS率为66.4%；• 安全性数据：57.6%的患者报告了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的≥3级TRAEs（≥10%）是中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、贫血和血小板计数降低。TRAEs导致10.2%的患者剂量降低。没有发生因TRAE导致的死亡，没有观察到间质性肺病（ILD）发生。 主要研究数据结果TNBC领域，安全性数据良好。肺癌研究进度2022年，科伦药业先后授予默沙东两款实体瘤ADC药物（靶向TROP2的SKB264和靶向Claudin18.2的SKB315）在全球范围内进行研发、生产与商业化权益。两款药物首付款合计8200万美元，里程碑付款合计22.64亿美元。都是未来潜在的重磅靶点ADC赛带产品，默沙东作为帕博利珠单抗时代的红利享受者，也得布局后PD-1时代的产品管线。2023年10月10日，默沙东在Clinicaltrials.gov网站上注册了Trop2 ADC新药SKB264（MK-2870）治疗EGFR等突变的非小细胞肺癌的国际多中心三期临床。该三期临床计划入组556例非小细胞肺癌患者，预计2027年5月初步完成。EGFRm NSCLC 研究进度：SKB264-Ⅲ-09研究是一项比较SKB264单药对比培美曲塞联合铂类治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR 突变的局部晚期或转移性NSCLC的有效性和安全性的随机、开放性、多中心Ⅲ期临床研究。计划入组356例患者，主要研究终点为IRC评估的无进展生存期(PFS）。全国牵头研究中心为中山大学肿瘤防治中心。临床登记号为：CTR20231535。NCT05870319——2023年ASCO研究数据报道——SKB264用于经治局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期拓展研究数据被2023 ASCO年会以壁报形式收录，首次释放了EGFR突变和驱动基因阴性人群的研究数据。研究设计：这是一项针对复发或难治性局部晚期/转移性NSCLC和其他肿瘤类型患者的1/2期、多中心、剂量递增/扩展研究（NCT04152499）所有NSCLC患者均接受 SKB264 5 mg/kg IV Q2W研究者每8周进行一次基于RECIST 1.1的肿瘤评估入组了43例患者，EGFR突变型和EGFR野生型NSCLC患者各占50%左右（22例 vs 21例），其中76.7%（33/43）的患者既往接受过针对转移性疾病的2种及以上方案治疗。研究结果：截至2023年2月9日，共有43名患者（63%为男性，88%为ECOG PS 1，中位年龄58岁[44-74]）入选。中位随访时间为11.5个月（mo；95%CI，10.4-12.2）。中位治疗持续时间为5.7个月（范围，0.5-14.1）。在39名可评估疗效的患者中，ORR为44%（17/39，15名确诊，2名待定），中位DoR为9.3个月（范围，1.3+至11.2+），6个月DoR率为77%。至缓解时间和缓解持续时间靶病灶较基线变化百分比（%）进一步亚组分析：mEGFR患者的ORR为60%，DCR为100%，mDoR为9.3个月，mPFS为11.1个月，12月OS率为80.7%。EGFR野生型患者（之前接受了包括抗PD-1/L1在内的中位2种治疗）的ORR为26.3%，DCR为89.5%（17/19），mDoR为9.6个月，12月OS率为60.6%。安全性数据67.4%（29/43）的患者有3级治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的3级TRAE（发生在5%的患者中）是中性粒细胞计数减少（32.6%）、贫血（30.2%）、白细胞计数（WBC）减少（23.3%）、口腔炎（9.3%）、皮疹（7.0%）和淋巴细胞计数减少7.0%。大多数血液学毒性发生在治疗的前两个月内，并在不输血的情况下用粒细胞集落刺激因子或红细胞生成素治疗后消退。23.3%（10/43）的受试者因TRAE而出现剂量减少。未报告神经病变或与药物相关的ILD/肺炎。没有TRAE导致治疗中断或死亡。研究结论：在复发或难治性局部晚期/转移性NSCLC患者中，5 mg/kg Q2W的SKB264表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。TRAE主要为血液学毒性。近期直播推荐:

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。当首款基于CRISPR的疗法Casgevy于去年12月获得FDA批准，用于治疗镰状细胞病（SCD）和β地中海贫血时，CRISPR技术得到了验证。那么，CRISPR是否也能成为治疗神经退行性疾病的重要工具呢？神经退行性疾病的治疗极其困难。正如Er-Kim Pharmaceuticals的首席执行官Cem Zorlular所指出的，大脑有“数十亿个神经元和数万亿个连接”，结构极其复杂，科学家们尚未完全了解。Zorlular继续道：“这种复杂性使得针对大脑特定区域进行治疗具有挑战性。此外，神经退行性疾病通常有很长的潜伏期，这意味着在疾病发作后很多年可能不会出现症状。这种情况使减缓或阻止疾病进展的治疗方法的开发变得复杂。”尽管如此，像CRISPR这样的基因编辑技术仍然具有潜力。Zorlular解释：“这对阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病尤其重要，这些疾病的特征是神经元和神经网络的持续丧失，继而导致运动障碍、认知问题、语言和呼吸困难。”例如，阿尔茨海默病与APP、PSEN1和PSEN2等特定基因的突变有关。CRISPR可以编辑这些基因，有可能解决这些疾病的潜在病因。目前，利用CRISPR技术治疗神经退行性疾病的研究仍处于早期阶段。下文将探讨评估CRISPR如何用于治疗两种最常见的神经退行性疾病（阿尔茨海默病和帕金森病）以及罕见的遗传性疾病亨廷顿病的研究。1两项阿尔茨海默病疗法初探去年，在阿姆斯特丹举行的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，研究人员公布了两种利用CRISPR治疗阿尔茨海默病的方法。这两种方法都研究了基因如何增加患阿尔茨海默病的风险，以及编辑这些基因会如何降低患阿尔茨海默病的风险，或保护大脑免受淀粉样蛋白的积聚，后者被认为是导致阿尔茨海默病的特定原因。第一项研究来自圣地亚哥大学的研究人员。他们开发了一种利用CRISPR靶向淀粉样前体蛋白（APP）的基因编辑策略，APP是一种导致大脑中β-淀粉样蛋白过度生成的蛋白质，最终导致斑块的积聚。APP基因会产生不同的产物，其中一些具有保护作用，而另一些则与病理有关，比如β-淀粉样蛋白。研究旨在减少β淀粉样蛋白的产生，同时增加神经保护作用。研究人员对患有阿尔茨海默病的老鼠进行了实验，他们发现，CRISPR疗法减少了β-淀粉样斑块的和脑炎症标志物的产生，并伴随神经保护的增加，以及行为和神经系统功能的改善。最重要的是，基因编辑没有对健康的小鼠造成任何不良的副作用。与此同时，在第二项研究中，杜克大学的研究人员开发了另一种CRISPR疗法，这次针对的是一种名为APOE-e4的神经退行性疾病的遗传风险因素。遗传这种基因会增加人们罹患阿尔茨海默病的可能性。虽然这种基因的存在并不代表这个人一定会患病，但拥有一个拷贝数的人得这种病的风险会提高2到3倍，而拥有2个拷贝数的人得病的风险要高8到12倍。在这项研究中，研究人员使用了基于CRISPR/dCas9编辑策略的表观基因组治疗平台来降低APOE-e4的水平。研究发现，在阿尔茨海默病患者的iPSC衍生的微型大脑和人源化小鼠模型中，该平台的主要候选基因可降低APOE-e4水平。此外，该方法没有影响其他被认为具有中性或保护作用的APOE变异体的水平。当然，这些研究仍处于非常早期的阶段，但由于最近批准的阿尔茨海默病治疗法可能会导致严重的副作用，因此寻找CRISPR等更多的创新方法来治疗这种神经退行性疾病，至关重要。2用CRISPR治疗帕金森病帕金森病影响一种叫做多巴胺能的神经元，这种神经元位于中脑的黑质区，对自主运动和行为过程起到关键作用。绝大多数帕金森病例为偶发，只有10%来自遗传。错误折叠的ɑ-synuclein蛋白的聚集体，被称为路易小体（Lewy body），它们被认为参与了帕金森病的病理发展，ɑ-synuclein在多巴胺能神经元中大量存在。α-突触核蛋白的表达也与SNCA基因密切相关，SNCA基因是散发性帕金森病最重要的预测位点之一。SNCA基因的Ala53Thr（A53T）突变被认为是早发性帕金森病最突出的危险因素之一。2022年进行的一项研究也表明，使用CRISPR-Cas9系统删除A53T-SNCA基因显著改善了与帕金森病相关的情况，如α-突触核蛋白的过度产生、反应性小胶质细胞增生、多巴胺能神经变性和与帕金森病相关的运动症状。然而，在大多数情况下，与大多数散发性帕金森病例相关的遗传变异尚不清楚，帕金森病进展的分子机制也尚未完全了解。研究帕金森病的潜在机制面临的挑战是可能涉及多种基因突变的复杂性，但这也是CRISPR可以得到充分利用的领域。CRISPR可以帮助筛查帕金森病的遗传变异以确定其病因，并可以有效地用于开发细胞和全生物研究模型来研究帕金森病的表型。例如，匹兹堡大学进行的一项研究利用Synthego（该公司提供了工程细胞和CRISPR试剂盒）的基因组编辑潜力，生产用于治疗帕金森病的NADPH氧化酶（NOX1、NOX2和NOX4）敲除细胞模型。该研究证明了Nox2酶在氧化应激相关的变性中的作用，包括ɑ-突触核蛋白积累，线粒体中蛋白质输入障碍，以及富含亮氨酸重复序列激酶2（LRRK2）的激活。总的来说，CRISPR治疗帕金森病的最大潜力在于基因筛查，而一旦科学家能够更好地了解这种神经退行性疾病的潜在机制后，情况可能会进一步改善。3亨廷顿病，CRISPR下一片天空亨廷顿病是一种由单一突变和异常蛋白质引起的遗传性神经退行性疾病，是CRISPR基因编辑的完美潜在治疗对象。亨廷顿病是由于亨廷顿蛋白（HTT）基因中的三核苷酸（CAG）扩增，导致了亨廷顿蛋白中的氨基酸谷氨酰胺长链。CAG重复序列（≥40）的过度扩增导致亨廷顿病症状的发生。最有潜力、也是最新的CRISPR研究来自去年暨南大学的研究人员对亨廷顿病的研究。他们证明了CRISPR-Cas9编辑可用于纠正HTT的突变，用正常CAG重复取代过渡膨胀。基因疗法被装入AAV载体，通过颅内或静脉注射的方式输注至猪的体内。单次治疗导致突变型亨廷顿蛋白耗竭，神经毒性和相关症状减轻。这项临床前研究非常有前景，有望进入临床试验。另一项概念验证研究来自约翰·霍普金斯大学和加州大学圣地亚哥分校，研究人员利用基于CRISPR的RNA编辑技术证明了，在来自亨廷顿病患者的三个不同诱导多能干细胞（iPSC）中，突变转录显著减少，每个患者都携带不同数量的重复序列。随后在亨廷顿病小鼠模型中进行的体内实验表明，接受治疗的小鼠的运动功能显著改善，这一效果在小鼠中持续了长达8个月，表明了持久的治疗益处。科学家在这项研究中使用基于CRISPR的RNA编辑方法的原因在于，亨廷顿病产生的突变mRNA转录对疾病的发病机制有显著影响，或将可以成为治疗关注的靶点。4需要克服的障碍正如前面提到的，治疗神经退行性疾病很难，尽管CRISPR对其中一些疾病显示出治疗潜力，但业界仍有很长的路要走。Er-Kim Pharmaceuticals的商业运营分析师和基因治疗专家Buse Baran评论说：“科学家们仍然没有完全了解大多数神经退行性疾病背后的机制。由于缺乏认知，他们很难制定针对疾病根源的治疗方法。此外，神经退行性疾病通常影响大脑中很多细胞，这使得针对受影响细胞的靶向治疗具有挑战。”她还补充道，向大脑提供治疗是另一个重大挑战：血脑屏障阻碍了大多数物质进入大脑，因此难以有效地提供治疗。CRISPR是一种相对较新的技术，刚刚才向世界证明了自己的潜力。Baran说，尽管CRISPR具有巨大的潜力，但仍需要进一步开发，围绕脱靶效应的风险、伦理问题、安全性和递送障碍等挑战仍然存在。Baran也指出，Casgevy的获批，以及基于CRISPR的疗法在临床试验中获得的成功（就疗效和安全性而言）将为其他潜在的CRISPR疗法提供积极基础。“CRISPR是一种越来越高效和精确的多功能技术，能够用于治疗很多疾病……随着CRISPR技术有效性和安全性的不断改善，相关疗法获批的可能性也将增加。”随着更多CRISPR疗法在治疗神经退行性疾病中的成功开展，相信在不久的将来，我们将看到许多基于CRISPR的治疗方法进入临床，用于治疗阿尔茨海默病、帕金森和亨廷顿等疾病。参考文献：1.Re-coding the brain：Is CRISPR capable of curing neurodegenerative diseases?；labiotech更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 引起家族性阿尔茨海默病(FAD)的突变存在于淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和早老素(presenilin，γ-分泌酶的催化成分)中，它们共同产生淀粉样蛋白β肽(Aβ)。然而，Aβ是否是主要的疾病驱动因素仍然存在争议。 2024年2月12日，堪萨斯大学Michael S. Wolfe及清华大学/西湖大学施一公等多团队合作在Cell Reports 在线发表题为“Familial Alzheimer mutations stabilize synaptotoxic γ-secretase-substrate complexes”的研究论文，该研究发现FAD突变破坏了γ-分泌酶在APP底物C99多步骤加工中的初始蛋白水解事件。冷冻电子显微镜显示，在过渡状态下，底物模拟物捕获了γ-分泌酶，这种结构与分子动力学模拟捕获的活化酶-底物复合物一致。 总的来说，这些发现暗示了在FAD发病机制中，γ-分泌酶裂解底物的停滞过程，而不是产物。 https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00089-5#%20 研究背景 01 淀粉样蛋白前体蛋白(APP)与家族性阿尔茨海默病(FAD)相关的显性错义突变的发现，导致1991年阿尔茨海默病发病机制的淀粉样蛋白假说的最初形成，该假说假设分泌的淀粉样β (Aβ)肽聚集，特别是Aβ42，导致一系列事件，最终导致神经变性和痴呆。随后的研究发现，早老素是FAD突变的位点，改变了Aβ的产生，对APP的γ-分泌酶加工成Aβ至关重要，并且包含γ-分泌酶复合物的催化成分，为淀粉样蛋白假说提供了强有力的支持。然而，神经毒性Aβ的组装状态和相关信号通路仍不清楚，针对Aβ或其聚集体的临床候选药物在预防或治疗阿尔茨海默病方面显示出很少或没有益处，尽管最近批准了抗Aβ单克隆抗体，但仍引起了对Aβ作为疾病过程主要驱动因素的怀疑。 研究进展 02 为了量化WT和fad突变体γ-分泌酶复合物裂解过程中每个小肽副产物的产量，我们在“轻”(12C/14N)或“重”(13C/15N)同位素标记的条件下，在大肠杆菌中表达并纯化了基于app的重组底物C100-FLAG。轻底物与WT γ-分泌酶孵育，同时，重底物与fad突变型蛋白酶孵育。这允许随后将等体积的WT和fad突变酶反应混合物混合，并通过液相色谱耦合串联质谱(LC-MS/MS)检测和直接比较各自反应的三肽和四肽蛋白水解副产物。 首先用纯化的合成肽建立标准曲线，然后用轻、重底物进行1:1混合酶反应，对这些小肽中最丰富的三个片段离子进行定量。WT γ-分泌酶将轻、重C100-FLAG底物与WT γ-secretase分别孵育，然后在LC-MS/MS分析前将两种样品混合，验证该方法，获得等量的轻、重三肽和四肽副产物。当WT γ-分泌酶与不同FAD突变酶反应混合时，在LC-MS/MS运行中也产生一致水平的每种肽，为测量FAD突变的影响提供了内部标准化。 过渡态γ-分泌酶E-S复合物的结构及其对FAD PSEN1突变的影响 研究意义 03 虽然本研究结果表明停滞的E-S复合体是FAD发病机制的触发因素，但他们没有解决停滞的复合体是通过减少关键γ-分泌酶底物的蛋白水解(与早老素假说一致)还是通过停滞的复合体本身的毒性功能获得。然而，通过无义介导的衰变导致功能丧失的PSEN1显性突变与显性遗传性皮肤病相关，而与神经变性无关，这提示停滞的E-S复合物本身可能通过获得毒性功能引发神经变性。 考虑到这些发现与散发性迟发性阿尔茨海默病的可能相关性，研究人员推测，与底物结合的γ-分泌酶停滞可能引发了这种最常见的疾病形式，这可能是衰老大脑中膜组成和性质(如厚度、流动性)改变的结果。无论如何，稳定的γ-分泌酶E-S复合体在FAD发病机制中的关键作用，对发现这种罕见遗传形式的疾病的药物具有意义，这提示寻找停滞的复合体的刺激物，以纠正功能障碍的蛋白水解是值得的。 参考资料： https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00089-5#%20 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情