STC1

2019年，《柳叶刀》发布了全球饮食领域首个大规模重磅研究——195个国家和地区饮食结构造成的死亡率和疾病负担，结果显示：不良饮食导致全球每年损失2.55亿个残疾调整寿命年，同时有五分之一的死亡人数与不良饮食有关，相当于1100万人。 相反，如果能够坚持健康的膳食模式，不仅能够有效地预防慢性疾病，还能进一步延长健康寿命。 所谓“民以食为天”，每一口食物都像是一块拼图，最终拼凑出你的健康蓝图。因此，想要探究饮食与慢病之间的关系，只局限于单一的食物或营养素是远远不够的，更有实际意义的是评估膳食模式（包含各种食物、饮品和营养素之间的协同和累积效应）。 近日，来自华中科技大学同济医学院的研究团队综合考虑了8种饮食模式，评估了它们与降低慢病风险之间的关系。讨论的八种模式中，地中海饮食、得舒饮食、健脑饮食、替代健康膳食指数2010和健康植物基础饮食指数这5种膳食模式更能降低主要慢性病的发病率以及死亡率，强调了饮食均衡、全面的重要意义。 不过，这8种饮食模式均属健康范畴，而且“多多少少”具有延寿作用。具体来说，45岁及以上的人群中，与最低十分位数相比，膳食评分处于最高十分位数的个体的预期寿命增加了0.35-3.80年，相应的蛋白质组特征的预期寿命增加3.74-16.72年。 DOI: 10.1038/s43016-024-01059-x 为了有更丰富的研究对象，团队从科研人最为熟悉的英国生物银行（UK Biobank）中收集到了超2万名参与者，并根据他们的24小时饮食评估问卷总结出了8种饮食模式，分别是： 1、地中海饮食（MED）：以植物性食物为主，包括大量蔬菜、水果、全谷物、豆类和坚果，适量鱼类和家禽，少量红肉和甜食，以及适量葡萄酒。 2、健脑饮食（MIND）：结合了地中海饮食和DASH饮食的原则，旨在促进大脑健康、预防神经退行性疾病。 3、替代健康膳食指数2010（AHEI-2010）：重点在评估饮食中营养素密度，强调充足摄入水果、蔬菜、全谷物、坚果和豆类，但限制反式脂肪、饱和脂肪和红肉的摄入。 4、得舒饮食（DASH）：旨在预防和控制高血压，推荐高钾、高镁、高钙和低钠的食物选择。 5、健康植物基础饮食指数（hPDI）：鼓励多摄入植物性食物，如全谷物、水果、蔬菜和豆类，同时限制动物性食物的摄入。 6、能量调整饮食炎症指数（E-DII）：通过构建日常饮食中的食物成分与炎症的潜在联系，量化为膳食炎症指数，评估饮食的炎症潜力，高rE-DII表示低炎症饮食。 7、健康低碳水化合物饮食（HLCD）：强调非淀粉性蔬菜的摄入，适量蛋白质和健康脂肪，限制高碳水化合物食物。 8、健康低脂肪饮食（HLFD）：鼓励低脂肪食物的摄入，强调水果、蔬菜、全谷物和瘦肉，限制高脂肪食物。 收集到的全部21,892名参与者的基础信息显示，具有较高健康饮食模式分数的参与者通常受教育程度较高，往往更可能服用多种维生素片，更不可能是当前吸烟者，同时体重指数（BMI）较低。 8种饮食模式的最高和最低十分位数参与者的基线特征 当然，饮食模式是个很大范畴的东西，为了方便统计调查，研究者选用血浆蛋白质作为健康评估、疾病诊断和预测以及识别治疗的重要靶点，并从英国生物银行中收集了参与者的Olink血浆蛋白特征，作为传统饮食评估法的补充。 当研究者对健康饮食模式进行富集分析后发现，与这8种模式相关的蛋白质数量从595到1,177个不等。使用KEGG方法分析后发现，大部分蛋白质会被富集到与脂质代谢和动脉粥样硬化、免疫功能、炎症、细胞增殖/分化等相关的通路中。 进一步的确定之后，研究者将8种饮食模式的蛋白质组特征锁定在254至516个蛋白质上。这些蛋白质组特征与相应的膳食模式评分存在明显的关联性，因此可作为健康饮食模式的依从性和蛋白质组反应的评估指标。 与能量调整膳食模式显著相关的蛋白质的KEGG通路条形图 经过10.4-11.9年的随访之后，共记录到627例糖尿病、3,215例心血管疾病、309例痴呆症、640例慢性呼吸道疾病、609例慢性肾脏疾病、1,806例癌症和1,585例总死亡。 多变量调整模型显示，MED、MIND饮食、AHEI-2010、DASH饮食和hPDI这五种饮食模式分数以及其蛋白质组特征，与主要慢性病的发生风险以及死亡率的降低显著相关（除了痴呆症和癌症）。不过，另外三种rE-DII、HLCD和HLFD的饮食模式分数与主要慢性病患病风险和死亡率无关，但其蛋白质组特征有关联。 归根到底，饮食模式算是一个大的概念，对于个人来说的操作性不强。研究者也考虑到这一因素，于是进一步分析了单个食物的影响。 结果显示，水果、全谷物、坚果、豆类和葡萄酒的摄入量摄入量过高，与特定慢性疾病或死亡率的风险降低有关；相反，土豆、快餐/油炸食品、红肉和含糖饮料的摄入量增加，则与特定健康结果的风险增加呈正相关。 膳食模式以及其蛋白质组特征与主要慢性病风险和死亡率之间的关系 具体到预期寿命，膳食模式的意义便更能凸显出来。 研究者发现，人到中年之后，坚持健康膳食更能长寿。具体来说，基于8种膳食模式，与最低十分位的相比，最高十分位个体的预期寿命增加了0.35至3.80年；而基于蛋白质组特征发现，寿命显著延长了3.74至16.72年。 其实，无论是降低慢性病发病率还是延长寿命，根源在于膳食模式改变了蛋白质水平。 在跨8种健康饮食模式的重叠蛋白质组标志物里，卵泡抑素样蛋白3（FSTL3）脱颖而出，其介导比例高达23.8-51.8%，被研究者认为是多种饮食模式分数与多种慢性疾病风险、死亡率之间关系的顶级介导因子。先前研究表明，FSTL3的主要作用是调节葡萄糖稳态和脂质分布。 此外，其他蛋白质，比如参与炎症和肿瘤进展、转移的斯钙素1（STC1）和CD302抗原，同样介导了8种饮食模式与多种疾病结果之间的显著关联。 举个更为具体的例子，以hPDI为例，瘦素和脂肪酸结合蛋白（FABP4）均是hPDI与慢性疾病以及死亡风险之间的显著介导因子，其中瘦素的介导比例范围是19.5-62.1%，FABP4为18.7-46.3%。 蛋白质对能量调整后膳食模式与糖尿病关系的中介作用估计比例 综上所述，遵循健康的饮食模式（比如：地中海饮食、MIND饮食、DASH饮食、AHEI-2010和hPDI）与血浆中特定的蛋白质组特征息息相关，而这些特征又与糖尿病、心血管疾病、癌症等多种慢性疾病风险降低和寿命提高有关。 因此，俗语说的“病从口入”真没错，很多慢性病都是被自己“一口一口吃出来的”；而相反，健康饮食能有效地降低疾病发生以及延长寿命，所以真正的“长生药”早就溶于每日的生活中。 参考资料： [1]Zhu, K., Li, R., Yao, P. et al. Proteomic signatures of healthy dietary patterns are associated with lower risks of major chronic diseases and mortality. Nat Food (2024). https://doi.org/10.1038/s43016-024-01059-x 撰文 | Swagpp 编辑 | Swagpp ● 震撼！医生感慨：我们的工作量猛增，到手工资反而变少，真心扛不动了！医生两项工作量都在增加！我国住院率突破20%！为啥总喜欢住院呀 ● 深度热议！病人进了手术室，医生索要3000元“专家费”，不给不做手术？卫健委回应！近3成医生飞刀过，说不清的飞刀，该如何面对？ ● Nature重磅：饭吃“六分饱”和间歇性禁食能延寿，但是要付出代价的！谷歌旗下抗衰老研究公司最新发文 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

【导读】 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）来源于肠内分泌细胞（EEC），是对血糖调节至关重要的关键肠促胰岛素激素。GLP-1类似物和GLP-1受体激活剂的药物广泛用于治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖症。在本研究中，团队发现了KCNH2钾通道在调节肠促胰岛素分泌中的关键作用，推进了科学界对肠促胰岛素调节的理解，为潜在的肠促胰岛素促分泌素疗法治疗糖尿病和肥胖症铺平了道路。 2024年8月12日，首都医科大学附属同仁医院杨金奎团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 (KCNH2) is a promising target for incretin secretagogue therapies”的研究论文。本研究表明了KCNH2通道在调节EEC分泌肠促胰岛素方面的关键作用。考虑到肠促胰岛素在食欲控制和葡萄糖代谢中的关键作用，KCNH2成为治疗肥胖和糖尿病的一个有前途的新靶点。 https://www.nature.com/articles/s41392-024-01923-z 研究介绍 01 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）分别来源于肠内分泌L细胞和K细胞，通过增强胰岛β细胞分泌葡萄糖依赖性胰岛素，作为肠促胰岛素激素发挥关键作用。K细胞位于十二指肠中，而L细胞位于回肠和结肠中，它们的顶端表面直接暴露在肠腔中，使它们能够感知管腔营养物质，并释放肠促胰岛素。肠促胰岛素效应占葡萄糖摄入后正常胰岛素释放的50-70%，强调了GLP-1和GIP的重要性。在患有2型糖尿病（T2D）和葡萄糖耐受不良的个体中观察到GLP-1和GIP水平降低，外源性GLP-1补充剂已被证明可有效促进T2D患者的胰岛素分泌。GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）用于T2D和肥胖症的开发，已显示出心肾益处。进行中的试验，正在探索它们对代谢性肝病、外周动脉疾病、帕金森氏症和阿尔茨海默氏症的疗效。基于GLP-1的药物，成功导致了具有独特特征的新分子，例如 tirzepatide，一种GIP-GLP-1受体激动剂。maritide等研究药物可阻断GIP并激活GLP-1受体，而retatrutide和survodutide则靶向胰高血糖素和GLP-1受体。 为了在治疗中利用自然的内源性肠促胰岛素分泌，了解驱动肠内分泌细胞（EEC）释放激素的分子机制，对于动员内源性肠促胰岛素至关重要。尽管驱动肠内分泌细胞分泌肠促胰岛素的细胞内机制仍然知之甚少，但它们可能与胰腺β细胞中的电活动调节机制相似，表明其存在保守的分泌通路。在肠内分泌细胞中，由葡萄糖转运蛋白介导的葡萄糖，摄取诱导细胞膜去极化和钙内流，触发肠促胰岛素释放。调节激素分泌的钾通道涉及电压门控钾离子通道（Kv）家族（复极化），以及ATP敏感的钾离子通道（KATP酸促成酸酯）去极化。Kv通道对于可兴奋组织中的动作电位复极化至关重要，在激活时促进钾外排，导致膜复极化或超极化。Kv通道的功能障碍或阻塞，可以通过在复极化过程中阻碍钾离子外排，来延长动作电位持续时间（APD），从而调节激素分泌。 KCNH2，也称为Kv11.1或hERG1，代表了Kv通道家族的重要成员。KCNH2在包括肠道K细胞和L细胞在内的各种组织中表达，作为其阻滞剂的副作用，它与低血糖症的关联，表明在调节血糖稳态方面具有潜在作用。 本研究利用体内小鼠模型和体外肠内分泌细胞系，探讨了KCNH2的作用和机制，揭示了小鼠中KCNH2在产生GIP的K细胞和产生GLP-1的L细胞中的表达。本研究提供了一种独特的机制，可以促进肠内分泌细胞分泌肠促胰岛素，并为治疗糖尿病和肥胖症等代谢疾病提供增强内源性肠促胰岛素分泌的新策略。 研究进展 02 KCNH2敲低抑制Kv电流，延长APD，增加Ca2+浓度 为了评估KCNH2通道的敲除是否会影响STC-1细胞的电生理活性，团队采用siRNA来抑制这些细胞中KCNH2的表达。Kv通道对于可兴奋细胞中的动作电位复极化至关重要，它们的阻断或功能丧失可导致复极化过程中钾离子流出减少，从而延长APD。由于KCNH2是电压门控钾通道家族的成员，因此，团队记录了全电池总Kv电流。分析结果表明，用KCNH2 siRNA处理的STC-1细胞的Kv电流显著低于对照细胞，在较高电压下降低更明显 。 为了确定KCNH2敲低对STC-1细胞中APD的影响，团队在电流钳模式下诱导电动作电位。研究结果表明，与对照细胞相比，KCNH2 siRNA处理的细胞的动作电位复极化延长。然而，两组间动作电位振幅和静息膜电位差异无统计学意义。 为了进一步研究KCNH2通道在钙稳态中的功能，团队使用siRNA抑制STC-1细胞中KCNH2的表达，并检测了[Ca2+]i 至高血糖和刺激剂，包括毛喉素加 IBMX。与对照组（siRNA-NC）相比，团队观察到刺激后KCNH2 siRNA处理的STC-1细胞中的细胞内钙浓度增加。 为了更好地了解钙稳态与肠促胰岛素释放之间的关系，团队使用钙螯合剂EGTA来检查STC-1细胞中葡萄糖刺激分泌的肠促胰岛素分泌。结果表明，KCNH2下调的STC-1在葡萄糖刺激后显著增加GIP和GLP-1分泌。然而，在KCNH2下调和对照STC-1细胞中添加EGTA后，GIP和GLP-1的分泌增加减少。这些结果表明，KCNH2下调或控制STC-1细胞中葡萄糖刺激的肠促胰岛素分泌是钙依赖性的。 综上所述，KCNH2通道调节反极化Kv电流，其减少导致APD延长并增强[Ca2+]i在葡萄糖刺激的STC-1细胞中。 KCNH2敲低抑制Kv电流，延长APD，增加Ca2+在肠内分泌细胞中的浓度。a 用siRNA-NC或siRNA-KCNH2处理的STC-1细胞的代表性Kv电流。将电池在−70 mV的电压下保持2秒，然后以10 mV的步长去极化至70mV。b–d STC-1细胞中Kv电流（b）和+40 mV（c）和+70 mV（d） 时的平均Kv电流密度的稳态电流-电压（I-V）曲线摘要（siRNA-NC， n = 19; siRNA-KCNH2， n = 17）。e 用siRNA-NC或siRNA-KCNH2处理的STC-1细胞在电流钳模式下捕获的代表性动作电位。f–h STC-1细胞中动作电位持续时间（f）、振幅（g）和静息膜电位（h） 的总结（siRNA-NC，n = 15 ;siRNA-KCNH2，n = 15 ）。i 使用2μM Fluo4-AM检测细胞内钙浓度。总共31分钟，每5秒获得一次读数，在用10mM 葡萄糖和10μM毛喉素加IBMX刺激前60秒和刺激后30分钟记录。用加扰siRNA和KCNH2 siRNA处理的STC-1细胞获得了荧光变化比 （F/F0）。STC-1细胞曲线下面积（AUC）汇总（siRNA-NC，n = 232 ；siRNA-KCNH2，n = 244 ）。j， k STC-1细胞在Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液（KRBB）或补充有10mM EGTA的KRBB中孵育30分钟，然后将10 mM葡萄糖或10 mM葡萄糖补充有10mM EGTA或0 mM葡萄糖（基础）KRBB再孵育2小时。siRNA-NC和siRNA-KCNH2 STC-1细胞中的GIP分泌（j）和GLP-1分泌（k）（n= 每组 4 次重复）。 Dofetilide在体内和体外EEC中促进小鼠的肠促胰岛素分泌 团队使用KCNH2特异性抑制剂多非利特，来探索其对肠促胰岛素分泌的影响。多非利特是一种相对较新的III类抗心律失常药物，可特异性抑制心脏离子通道中延迟整流钾电流的快速分量。它在将心房颤动或扑动转化为窦性心律方面，显示出显著的功效。结果显示，多非利特在葡萄糖刺激后增强了STC-1细胞的细胞内钙水平，表明阻断KCNH2可提高细胞内钙浓度，从而进一步促进STC-1细胞分泌肠促胰岛素。 团队从小鼠的十二指肠和回肠中提取原代肠上皮细胞，发现多非利特使十二指肠上皮细胞中的GIP分泌增加了30%，使回肠上皮细胞中的GLP-1分泌增加了20%。然而，多非利特对KCNH2 CKO小鼠的肠上皮细胞没有显著影响，既不能促进GIP分泌，也不会促进GLP-1的分泌。 为了更好地研究多非利特对肠促胰岛素的促进作用，团队对高脂饮食（HFD）诱导的高血糖症的C57BL/6 J小鼠给予多非利特或载体。口服葡萄糖攻击后，多非利特显著降低了HFD喂养小鼠的血糖水平，并增加了GLP-1、GIP和胰岛素水平。这些结果表明，多非利特通过阻断KCNH2增加细胞内钙浓度，从而增加肠促胰岛素分泌，并改善葡萄糖稳态。 Dofetilide在体内和体外EEC中促进小鼠的肠促胰岛素分泌。a STC-1细胞与不同浓度的多非利特孵育2小时的活力（每组n=3次重复）。b， c 用50nM加扰siRNA（siRNA-NC）或抗KCNH2的siRNA（siRNA-KCNH2）转染肠内分泌细胞系（STC-1细胞）48小时。将STC-1细胞在Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液（KRBB）中孵育30分钟，然后用10mM 葡萄糖 KRBB加载体或10mM葡萄糖KRBB补充10μM多非利特再孵育2小时。葡萄糖诱导的GIP分泌（b）和GLP-1分泌（c）（n=每组6次重复）。d，e PIEC在KRBB中培养30分钟，然后10mM葡萄糖KRBB加载体或10mM葡萄糖KRBB补充10μM多非利特处理另外2小时。 葡萄糖诱导的GIP分泌（d）和GLP-1分泌（e）（每组n=6次重复）。f-i HFD喂养（第8周开始，持续6-8周）C57BL/6J 口服给药5mg/kg多非利特或载体，然后加入5g/kg葡萄糖用于OGTT。血糖水平和AUC（f）、血清GIP水平和AUC（g）、血清GLP-1水平和AUC（h）以及血清胰岛素水平和AUC（i）（载体，n=6；多非利特，n=6）。 研究结论 03 本研究首次阐明了KCNH2钾通道在调节肠内分泌细胞分泌肠促胰岛素激素中的作用和机制。KCNH2缺乏会降低Kv电流，延长肠内分泌细胞的复极化。这种长时间的复极化会增加Ca2+内流，提高细胞内钙2+水平，并触发肠促胰岛素分泌增加。最后，KCNH2特异性抑制剂dofetilide通过阻断KCNH2促进肠促胰岛素分泌，导致细胞内钙浓度增加，从而进一步增强胰岛素分泌。这些发现强调了KCNH2作为治疗肥胖和糖尿病的有前途的新靶点的潜力。 研究表明，除了KATP酸促成酸酯和钙通道，Kv通道在EECs中肠促胰岛素分泌中，起着至关重要的作用。肠内分泌细胞中KCNH2缺失，对肠促胰岛素分泌的影响，不能归因于肠促胰岛素表达、合成和降解水平的改变，因为GIP和GLP-1的含量，以及PCSK1/PCSK2和DPP-4的表达在CKO和对照小鼠中相似。这些发现表明， KCNH2在作用电位复极化中发挥作用， 并对EECs中肠促胰岛素分泌产生调节控制。 本研究强调了KCNH2对肠促胰岛素分泌的独特调节作用，特别是GIP优于GLP-1，这在涉及CKO小鼠的体内和体外实验中都很明显。团队比较了KCNH2在肠道不同EECs中的表达，发现KCNH2在K细胞（GIP产生者）中的表达水平高于L细胞（GLP-1产生者），这表明KCNH2在十二指肠K细胞GIP分泌中的作用，可能比在回肠L细胞GLP-1分泌中发挥更关键的作用。 由于KCNH2抑制剂的心脏毒性可能导致长QT综合征，团队提出了几种策略来应对这一挑战。首先，团队建议改变已知KCNH2抑制剂的化学结构，使其在循环中不易吸收。其次，利用冷冻电子显微镜等技术，对不同器官（包括心脏、胰岛和肠道）KCNH2钾通道的结构差异，进行全面分析。通过采用这些策略，科学界可以利用KCNH2抑制在代谢疾病管理中的治疗潜力，同时减轻相关的安全问题，最终为有效和安全的治疗方案提供新的途径。 参考资料： 1.Baggio, L. L. & Drucker, D. J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 132, 2131–2157, (2007). 2.Ezcurra, M., Reimann, F., Gribble, F. M. & Emery, E. Molecular mechanisms of incretin hormone secretion. Curr. Opin. Pharmacol. 13, 922–927, (2013). 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 线上｜08月15日 19:00-20:30 ▶ “脑类器官前沿：揭秘遗传机制，重塑神经退行性疾病研究未来”线上研讨会欢迎您的参与！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

12月26日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：IBD，治疗反应，临床研究，药物研发，纳米医学，菌群代谢物，肥胖。 ​​ Nature Reviews：IBD治疗临床研究新进展（年度回顾） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 一项概念验证的2期临床试验表明，对于中重度溃疡性结肠炎患者，IL-23抑制剂古塞库单抗与TNF抑制剂戈利木单抗联合用药可能比单独用药更有效；② 三项安慰剂对照的3期临床试验证明了乌帕替尼作为中重度克罗恩病患者的诱导和维持治疗的有效性和安全性，使其于2023年获批；③ 丹麦一项大型回顾性研究显示，在新诊断的回肠或回盲肠克罗恩病患者中，与抗TNF治疗相比，回盲肠切除术可将复合不良结局率降低33%，有必要对这种方法进行前瞻性研究。 【主编评语】 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的这篇年度回顾文章，聚焦炎症性肠病治疗干预的临床研究进展，重点介绍了3项涉及生物制剂和手术治疗的临床研究。（@mildbreeze） 【原文信息】 Upgrading therapeutic ambitions and treatment outcomes 2023-12-07, doi: 10.1038/s41575-023-00885-x 用粪便菌群特征改善IBD生物治疗反应预测 Gastroenterology——[29.4] ① 招募炎症性肠病(IBD)(包括克罗恩病203例和溃疡性结肠炎93例)患者296例，研究菌群与生物治疗结果间的潜在关联；② 微生物组变异与生物治疗的选择有关，而与治疗结果无关；③ 只有α-TNF治疗导致菌群远离Bact2，同时微生物负荷和丁原丰度增加，潜在机会致病菌减少；④ 基线时携带Bact2的患者，α-TNF治疗的缓解率明显高于VDZ(65.1% vs 35.2%)；⑤ 基于微生物负荷、水分含量、钙保护蛋白浓度和肠道分型的粪便特征或有助于IBD生物治疗的治疗选择。 【主编评语】 菌群紊乱被认为是炎症性肠病的关键病因之一。Gastroenterology近期发表的文章，发现基于微生物负荷、水分含量、钙卫蛋白浓度和肠道分型的粪便菌群特征可能有助于IBD生物治疗的治疗选择。（@章台柳） 【原文信息】 Dysbiosis and associated stool features improve prediction of response to biological therapy in inflammatory bowel disease 2023-12-12, doi: 10.1053/j.gastro.2023.11.304 国内团队：乌司奴vs维得利珠，对克罗恩病的疗效谁更好？ EClinicalMedicine——[15.1] ① 纳入386例克罗恩患者接受乌司奴单抗治疗（UST），150例接受维得利珠单抗（ VDZ），两组的不良事件发生率相似；② 经校正后，UST在第26周和第52周的患者临床缓解率、无类固醇缓解率、客观反应率和52周的客观缓解率均显著高于VDZ；③ 亚组分析表明，UST在初用肿瘤坏死因子-α抑制剂（TNFi）患者的短期和长期疗效可能优于VDZ，而在曾用过TNFi患者仅长期治疗阶段优于VDZ；④ 从0到第52周，UST组接受剂量递增的患者极显著多于VDZ组。 【主编评语】 乌司奴单抗（UST）和维得利珠单抗（VDZ）都对治疗克罗恩病（CD）有效。然而，到目前为止，还没有进行头对头的试验来比较两者的效果。中山大学附属第六医院的高翔、晁康和Jian Tang与团队在EClinicalMedicine发表文章，通过多中心队列研究发现，与VDZ相比，UST显示出更好的临床和客观结果，两者具有相似的安全性结果。（@章台柳） 【原文信息】 Comparative effectiveness of ustekinumab vs. vedolizumab for anti-TNF-naïve or anti-TNF-exposed Crohn's disease: a multicenter cohort study 2023-12-01, doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102337 Nature子刊：皮下注射的免疫生态位，治疗溃疡性结肠炎 Nature Biomedical Engineering——[28.1] ① 开发了一种用于治疗溃疡性结肠炎的可注射皮下结肠特异性免疫生态位；② 三种不同的溃疡性结肠炎小鼠模型中，发现该治疗可诱发小鼠肠道的免疫耐受性，减少小鼠下消化道的炎症，证明免疫生态位的抗结肠炎作用；③ 该疗法通过多种免疫抑制途径触发自身反应性T细胞无能和极化促炎巨噬细胞，并阻止免疫细胞渗透到结肠固有层，促进上皮损伤的恢复；④ 该疗法还预防结肠炎相关的癌症，并消除由激酶抑制剂和免疫检查点阻断触发的免疫相关结肠炎。 【主编评语】 溃疡性结肠炎是一种慢性自身炎症性疾病，通常通过全身免疫抑制剂治疗。Nature Biomedical Engineering近期发表的文章，利用结肠上皮细胞、脱细胞的结肠细胞外基质和PD-L1、CD86、TGFβ1的肽模拟物和免疫抑制小分子来氟米特功能化的纳米纤维组成可上皮注射的免疫生态位，能有效改善溃疡性结肠炎小鼠的炎症。（@章台柳） 【原文信息】 An injectable subcutaneous colon-specific immune niche for the treatment of ulcerative colitis 2023-12-04, doi: 10.1038/s41551-023-01136-9 国内团队：光疗辅助口服纳米药物治疗结肠炎 Advanced Materials——[29.4] ① 构建负载姜黄素的高性能pluronic F127-改性金外壳-聚合物内核纳米治疗剂（P127-AuS@CURs）；② 在近红外辐射下P127-AuS@CURs可产生短暂的轻度光热，促进其自身穿过结肠粘液，并有利于细胞内化、溶酶体逃逸和控制CUR释放等多种细胞过程；③ 通过将促炎M1型巨噬细胞极化为抗炎M2型，可缓解细胞内氧化应激，改善伤口愈合，降低免疫反应；④ 口服水凝胶包封的P127-AuS@CURs，发现其对急性和慢性UC的治疗效果优于广泛使用的临床药物地塞米松。 【主编评语】 长期以来，口服药物治疗溃疡性结肠炎的疗效一直颇受诟病。这主要是由结肠炎粘膜中的药物积累效果较低造成的，会直接造成疗效低下的不良后果。近日，西南大学肖波、国家纳米科学中心聂广军、四川大学柯博文及团队在Advanced Materials发表最新研究，构建出纳米治疗剂可有效缓解慢性和急性溃疡性结肠炎，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Transient Mild Photothermia Improves Therapeutic Performance of Oral Nanomedicines with Enhanced Accumulation in The Colitis Mucosa 2023-12-12, doi: 10.1002/adma.202309516 口服型靶向炎症结肠纳米疗法或可治疗IBD ACS Nano——[17.1] ① 开发由介孔二氧化硅纳米粒子、表面附着ROS清除的二氧化铈纳米粒子及聚丙烯酸涂层组成的靶向炎症结肠的抗氧化剂纳米疗法（ICAN）；② ICAN通过静电相互作用粘附到炎症结肠组织；③ 通过优化分子量和聚丙烯酸涂层pH值，实现高ROS清除性能且在人工胃肠液孵育后仍有效；④ DSS诱导的IBD小鼠模型中，口服ICAN表现出对发炎结肠组织的粘附增强；⑤ ICAN通过调节氧化还原平衡和减少炎症细胞浸润以调节肠道微环境，从而抑制结肠炎相关的免疫反应。 【主编评语】 炎症性肠病（IBD）具有不良且持续的炎症免疫反应且伴有过量的活性氧（ROS）产生。为了有效治疗IBD，目前可口服给药具有安全且靶向的治疗需求。近日，发表在ACS Nano上的这篇文章，成功开发非侵入性口服型靶向炎症结肠的纳米疗法ICAN，通过调节结肠炎氧化应激水平来治疗IBD。（@圆圈儿） 【原文信息】 Orally Administrated Inflamed Colon-Targeted Nanotherapeutics for Inflammatory Bowel Disease Treatment by Oxidative Stress Level Modulation in Colitis 2023-12-01, doi: 10.1021/acsnano.3c11089 发炎人肠道组织和免疫细胞选择性摄取的纳米药物 Small——[13.3] ① 使用丙烯酸丁酯和聚环氧乙烷合成囊泡、球形和蠕虫状胶束三种不同的纳米结构颗粒；② 采用离体结肠进行Ussing室实验显示，囊泡型和球形纳米颗粒可同时进入健康结肠和IBD患者发炎的结肠组织中，而蠕虫状胶束纳米颗粒仅被IBD患者发炎的结肠组织摄取；③ 定量图像分析显示，与球形纳米颗粒相比，结肠组织对蠕虫状胶束纳米颗粒的摄取有所延迟，但绝大部分的蠕虫状胶束纳米颗粒（72%）被免疫细胞靶向摄取，促进特异性靶向。 【主编评语】 使用靶向药物递送系统将药物选择性地递送到胃肠道炎症区域（例如在炎症性肠病（IBD）的治疗中），可减少严重的药物相关副作用。Small近期发表的文章，发现使用丙烯酸丁酯和聚环氧乙烷合成的蠕虫状胶束状纳米结构颗粒，可选择性地靶向发炎的人类粘膜，还可以靶向关键的促炎细胞。文章同时揭示出聚合物纳米结构的形状是靶向发炎结肠组织的关键。（@章台柳） 【原文信息】 Selective Uptake Into Inflamed Human Intestinal Tissue and Immune Cell Targeting by Wormlike Polymer Micelles 2023-12-18, doi: 10.1002/smll.202306482 国内团队：斯钙素-1或通过促进细胞死亡加剧结肠炎 Advanced Science——[15.1] ① 克罗恩病患者和化学诱导的小鼠结肠炎模型结肠的上皮细胞中斯钙素-1（STC1）表达上调；② Stc1缺乏改善小鼠急性结肠炎中聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）依赖的细胞死亡（Parthanatos），缓解结肠炎；③ STC1与PARP1相互作用并上调PARP1，进一步通过PARP1-JNK相互作用激活JNK通路，加剧Parthanatos并加重炎症；④ 抑制PARP1和JNK能减轻Parthanatos和氧化应激诱导的炎症；⑤ 在肠道特异性敲除Stc1小鼠中回补Stc1和Parp1会加重DSS诱导的结肠炎。 【主编评语】 遗传、环境与肠道菌群的互作可能会引发过度活跃的粘膜免疫反应和胃肠道上皮屏障损伤。斯钙素-1（STC1）是一种糖蛋白，影响血管生成、肿瘤发生和女性生殖等多个过程。据报道，STC1在炎症过程中显著上调，并且具有调节细胞凋亡的潜在作用。中山大学附属第一医院张盛洪团队在Advanced Science发表最新研究工作，表明STC1在结肠炎中通过STC1-PARP1-JNK相互作用诱发细胞死亡加重疾病。（@RZN） 【原文信息】 Stanniocalcin-1 Promotes PARP1-Dependent Cell Death via JNK Activation in Colitis 2023-12-13, doi: 10.1002/advs.202304123 国内团队：肠菌代谢物12-酮基石胆酸可防止UC加重？ Gut Microbes——[12.2] ① 重度UC患者肠菌结构与轻度和中度患者显著不同，多种次级胆汁酸产生菌与UC病情加重相关；② UC患者胆酸和鹅脱氧胆酸丰度显著增加，脱氧胆酸和12-酮基石胆酸丰度降低，基于鉴定的物种和代谢物可有效区分重度UC患者；③ 移植重度UC患者粪菌使受体小鼠出现炎症表型，抑制次级胆汁酸产生菌增殖及12-酮基石胆酸产生，降低结肠ILC3比例及胆汁酸受体VDR表达；④ 12-酮基石胆酸可通过促进VDR表达而抑制ILC3分泌促炎因子IL-17A，抑制小鼠结肠炎加重。 【主编评语】 溃疡性结肠炎以其临床发病率逐年升高、易复发、癌变风险大等特点已成为消化内科常见难治病之一。肠道菌群失调及其代谢异常被公认为是UC的重要诱因，但介导UC不同严重程度进展的指示性物种及菌源性代谢标志物仍不清楚。近日，北京中医药大学彭桂英、东方医院李军祥及团队在Gut Microbes发表最新研究，通过人群和动物试验，揭示出一种新的菌群代谢物即12-酮基石胆酸可防止溃疡性结肠炎急性加重，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Gut microbiota-derived 12-ketolithocholic acid suppresses the IL-17A secretion from colonic group 3 innate lymphoid cells to prevent the acute exacerbation of ulcerative colitis 2023-12-08, doi: 10.1080/19490976.2023.2290315 脂肪负担可能会影响IBD患者药物剂量的选择？ American Journal of Gastroenterology——[9.8] ① 纳入142名克罗恩病（n=87）和溃疡性结肠炎（n=55）成人患者接受英夫利西单抗维持治疗，内脏脂肪组织（VAT）负担与实现缓解所需的英夫利西单抗谷水平间存在明显的相关性；② 相比最低的两个四分位数的患者，最高两个VAT四分位数的患者需要更高的英夫利西单抗水平（第三和第四四分位数的最佳截止值分别为15.3和13.6μg/mL）；③ 在多变量分析中，与无类固醇深度缓解独立相关的唯一因素是VAT负担和英夫利西单抗谷水平。 【主编评语】 英夫利西单抗治疗IBD的有效性已得到证实，但有相当一部分患者未能达到缓解。研究表明，近三分之一的患者初始治疗无应答，多达一半初始临床获益的患者可能继发性失应答。近日，加利福尼亚州洛杉矶Cedars-Sinai医疗中心研究人员在American Journal of Gastroenterology发表最新研究，发现脂肪负担可能影响IBD患者药物剂量的选择，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Patients With Inflammatory Bowel Diseases and Higher Visceral Adipose Tissue Burden May Benefit From Higher Infliximab Concentrations to Achieve Remission 2023-06-19, doi: 10.14309/ajg.0000000000002330 感谢本期日报的创作者：orchid，Zzz，湖人总冠军，九卿臣，圆圈儿，鹿刺刺，Jadon 点击阅读过去10天的日报： 12-25 | 口腔健康莫忽视！12页综述解析牙周炎与癌症的复杂关系 12-24 | 发酵食品如何促进胃肠健康？65分综述一文读懂 12-23 | 肠脑轴前沿：10文一览肠道与脑健康的紧密关系 12-22 | 《自然·综述》领衔，10文聚焦微生态干预 12-21 | 今日Nature：线粒体如何影响肠道脂代谢？ 12-20 | Nature重磅：从微生物暗物质中挖掘40万个新基因家族 12-19 | 周文/贺艳娟/贾伟/陈翔Cell子刊：从肠菌入手，改善多发性骨髓瘤治疗 12-18 | 《自然·综述》年度回顾：晚期大肠癌治疗的新选择 12-17 | Lancet子刊双文齐发：维生素D对心血管病和骨折的预防效果存疑 12-16 | 肠道细胞知多少？多文聚焦小细胞中的大学问