更新于：2024-11-01

caspase 6

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

Apoptotic protease Mch-2、CASP-6、CASP6

+ [10]

简介

Cysteine protease that plays essential roles in programmed cell death, axonal degeneration, development and innate immunity (PubMed:8663580, PubMed:19133298, PubMed:22858542, PubMed:27032039, PubMed:28864531, PubMed:30420425, PubMed:32298652). Acts as a non-canonical executioner caspase during apoptosis: localizes in the nucleus and cleaves the nuclear structural protein NUMA1 and lamin A/LMNA thereby inducing nuclear shrinkage and fragmentation (PubMed:8663580, PubMed:9463409, PubMed:11953316, PubMed:17401638). Lamin-A/LMNA cleavage is required for chromatin condensation and nuclear disassembly during apoptotic execution (PubMed:11953316). Acts as a regulator of liver damage by promoting hepatocyte apoptosis: in absence of phosphorylation by AMP-activated protein kinase (AMPK), catalyzes cleavage of BID, leading to cytochrome c release, thereby participating in nonalcoholic steatohepatitis (PubMed:32029622). Cleaves PARK7/DJ-1 in cells undergoing apoptosis (By similarity). Involved in intrinsic apoptosis by mediating cleavage of RIPK1 (PubMed:22858542). Furthermore, cleaves many transcription factors such as NF-kappa-B and cAMP response element-binding protein/CREBBP (PubMed:10559921, PubMed:14657026). Cleaves phospholipid scramblase proteins XKR4 and XKR9 (By similarity). In addition to apoptosis, involved in different forms of programmed cell death (PubMed:32298652). Plays an essential role in defense against viruses by acting as a central mediator of the ZBP1-mediated pyroptosis, apoptosis, and necroptosis (PANoptosis), independently of its cysteine protease activity (PubMed:32298652). PANoptosis is a unique inflammatory programmed cell death, which provides a molecular scaffold that allows the interactions and activation of machinery required for inflammasome/pyroptosis, apoptosis and necroptosis (PubMed:32298652). Mechanistically, interacts with RIPK3 and enhances the interaction between RIPK3 and ZBP1, leading to ZBP1-mediated inflammasome activation and cell death (PubMed:32298652). Plays an essential role in axon degeneration during axon pruning which is the remodeling of axons during neurogenesis but not apoptosis (By similarity). Regulates B-cell programs both during early development and after antigen stimulation (By similarity). (Microbial infection) Proteolytically cleaves the N protein of coronoviruses such as MERS-CoV and SARS-CoV (PubMed:35922005, PubMed:18155731). The cleavage of MERS-CoV N-protein leads to two fragments and modulates coronavirus replication by regulating IFN signaling. The two fragments produced by the cleavage interact with IRF3 inhibiting its nuclear translocation after activation and reduce the expression of IFNB and IFN-stimulated genes (PubMed:35922005). The same mechanism seems to be used by other coronaviruses such as SARS-CoV and SARS-CoV-2 to enhance their replication (PubMed:35922005).

关联

项与 caspase 6 相关的药物

Caspase-6 inhibitors(Elgia)

Caspase-6抑制剂(Elgia)

靶点

caspase 6

作用机制

caspase 6 inhibitors

在研机构

Elgia Therapeutics, Inc.初创企业

原研机构

Elgia Therapeutics, Inc.初创企业

在研适应症

肝纤维化 [+2]

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 caspase 6 相关的临床结果

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100 项与 caspase 6 相关的转化医学

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0 项与 caspase 6 相关的专利（医药）

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1,085

项与 caspase 6 相关的文献（医药）

2024-12-31·Journal of Obstetrics and Gynaecology

Human papillomavirus type 16 E7 promotes cell viability and migration in cervical cancer by regulating the miR-23a/HOXC8 axis

Article

作者: Li, Lin ; Chen, Yahang ; Sun, Lei

BACKGROUNDHuman papillomavirus (HPV) is a risk factor for the occurrence of cervical cancer (CC). Here, we aimed to explore the role of HPV16 in CC and identify the underlying mechanism.METHODSThe expression of miR-23a, HPV16 E6/E7 and homeobox C8 (HOXC8) was measured by quantitative real-time PCR or western blot. Cell viability and migration were evaluated using cell counting kit-8, Transwell and wound healing assays. The targeting relationship between miR-23a and HOXC8 was revealed by dual-luciferase reporter assay.RESULTSmiR-23a was downregulated in HPV16-positive (HPV16+) CC tissues and HPV16+ and HPV18+ cells. Additionally, E6/E7 expression was increased in CC cells. Then, we found that E7, rather than E6, positively regulated miR-23a expression. miR-23a suppressed cell viability and migration, whereas E7 overexpression abrogated this suppression. miR-23a targeted HOXC8, which reversed miR-23a-mediated cell viability and migration.CONCLUSIONSHPV16 E7-mediated miR-23a suppressed CC cell viability and migration by targeting HOXC8, suggesting a novel mechanism of HPV-induced CC.

2024-12-01·IBRO Neuroscience Reports

Mapping the effect of the antisecretory factor on GABAA receptor α1 and α6 subunits in cerebellar granule cells in vitro

Article

作者: Angeli, Elena ; Diaspro, Alberto ; Robello, Mauro ; Cupello, Aroldo ; Jennische, Eva ; Bazzurro, Virginia ; Lange, Stefan ; Gatta, Elena

The Antisecretory Factor (AF) is a protein that can reduce intestinal hypersecretion and various inflammation disorders in vivo. Discovered in many mammalian tissues and plasma, its mechanism of action remains unknown. Interestingly, its induction has been found to counteract vertigo in patients with Méniere's disease. This suggests an inherent ability to control body balance and posture, an activity that may play a role in cerebellar function. Therefore, it may be worthwhile to investigate whether this activity can inhibit neuronal cells involved in cerebellar circuitries and its potential action on enteric nervous system ganglia, which could explain its antisecretory effect in the intestine. Previously, we studied the role of AF on GABA_A receptors in cerebellar granule cells, taking advantage of electrophysiology and evaluating the effects of the administration of AF-16, an AF peptide. Treatment with AF-16 increased GABA_A receptor responses, especially those containing the α₆ subunit. Here, we performed immunofluorescence experiments by staining α₁ and α₆ subunits before and after incubation with AF-16, analyzed super-resolved images comparing pre- and post-treatment maps and critically examined these experimental results with our previous electrophysiological data to shed light on the mechanisms of action of AF protein on GABA_A receptor subpopulations, specifically the "fast" receptors of α_n β_2/3 γ₂ composition that contain either the α₁ or the α₆ subunit. The results indicate that the α₆ subunit is redistributed, with a decrease in neurites and an increase in soma. Conversely, the α₁ subunit shows opposite results, with an increase in neurites and a decrease in soma.

2024-10-01·Journal of Biochemical and Molecular Toxicology

The ameliorative effect of carvacrol on sodium arsenite‐induced hepatotoxicity in rats: Possible role of Nrf2/HO‐1, RAGE/NLRP3, Bax/Bcl‐2/Caspase‐3, and Beclin‐1 pathways

Article

作者: İleritürk, Mustafa ; Şimşek, Hasan ; Kandemir, Fatih M. ; Gencer, Selman ; Akaras, Nurhan ; Gür, Cihan ; Küçükler, Sefa

AbstractArsenic is a toxic environmental pollutant heavy metal, and one of its critical target tissues in the body is the liver. Carvacrol is a natural phytocompound that stands out with its antioxidant, anti‐inflammatory, and antiapoptotic properties. The current study aims to investigate the protective feature of carvacrol against sodium arsenite‐induced liver toxicity. Thirty‐five Sprague‐Dawley male rats were divided into five groups: Control, Sodium arsenite (SA), CRV, SA + CRV25, and SA + CRV50. Sodium arsenite was administered via oral gavage at a dose of 10 mg/kg for 14 days, and 30 min later, CRV 25 or 50 mg/kg was administered via oral gavage. Oxidative stress, inflammation, apoptosis, autophagy damage pathways parameters, and liver tissue integrity were analyzed using biochemical, molecular, western blot, histological, and immunohistological methods. Carvacrol decreased sodium arsenite‐induced oxidative stress by suppressing malondialdehyde levels and increasing superoxide dismutase, catalase, glutathione peroxidase activities, and glutathione levels. Carvacrol reduced inflammation damage by reducing sodium arsenite‐induced increased levels of NF‐κB and the cytokines (TNF‐α, IL‐1β, IL‐6, RAGE, and NLRP3) it stimulates. Carvacrol also reduced sodium arsenite‐induced autophagic (Beclin‐1, LC3A, and LC3B) and apoptotic (P53, Apaf‐1, Casp‐3, Casp‐6, Casp‐9, and Bax) parameters. Carvacrol preserved sodium arsenite‐induced impaired liver tissue structure. Carvacrol alleviated toxic damage by reducing sodium arsenite‐induced increases in oxidative stress, inflammation, apoptosis, and autophagic damage parameters in rat liver tissues. Carvacrol was also beneficial in preserving liver tissue integrity.

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2024-10-29

·今日头条

【Nature子刊】同济大学蔡振宇团队：揭示化疗毒副作用的关键机制

【导读】过度的DNA损伤，会触发各种类型的程序性细胞死亡（PCD），但DNA损伤诱导细胞死亡的调节机制尚不完全清楚。在这项研究中，团队报道了PANoptosis，一种协调的PCD通路，包括细胞焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡，被DNA损伤激活。 2024年10月27日，同济大学医学院蔡振宇团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“Sensing of endogenous retroviruses-derived RNA by ZBP1 triggers PANoptosis in DNA damage and contributes to toxic side effects of chemotherapy”的研究论文。研究结果表明，ZBP1介导的PANoptosis被DNA损伤激活，并导致基于DNA损伤的化疗的毒副作用。 ZBP1可能是一个有前途的治疗靶点，可以减轻化疗相关的副作用。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07175-7 关于DNA损伤 01 触发DNA损伤诱导的细胞死亡，被认为是癌症治疗（如化疗或放疗）中的重要机制。然而，DNA损伤诱导的细胞死亡的许多方面，尚不完全清楚。 PANoptosis是一种协调的细胞死亡通路，整合了焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡的关键成分。ZBP1介导的PANoptisis，已被证明在感染性和炎症性疾病中起关键作用，例如，病毒和真菌感染以及感染性炎症。 ZBP1是一种胞质核酸传感器，在细胞死亡和炎症的调节中起着至关重要的作用，特别是在病毒感染和免疫应答的情况下。在无菌条件下，ZBP1已被证明可以识别ERV来源的dsRNA，以诱导坏死性凋亡和炎症。在这项研究中，团队发现ZBP1介导的PANoptosis，被DNA损伤化合物激活。从机制上讲，ERV被DNA损伤重新激活，并作为ZBP1的配体触发PANoptosis。ZBP1介导的PANoptosis有助于化疗药物的毒性作用。这些数据表明， ZBP1可能是减轻化疗引起的副作用的潜在治疗靶点。 ZBP1介导的PANoptisis，导致小鼠化疗诱导的毒性 02 包括ETO、CDDP和5-FU在内的DNA损伤剂是癌症治疗中最有效的化疗药物之一，然而，这些有效化疗药物的临床效用，受到其毒性不良反应的剂量限制。团队发现ETO严重破坏了小肠中的隐窝和绒毛，导致WT小鼠肺中严重的血管损伤、中性粒细胞浸润和IL-6表达增加，而这些影响在ZBP1中显著减弱。与ZBP1相比，WT小鼠的ETO处理，使脾脏重量和脾脏淋巴细胞的数量显著降低。腹膜注射CDDP，还导致WT小鼠小肠隐窝丢失，肺血管损伤和中性粒细胞浸润增加，脾脏淋巴细胞数量减少，所有这些影响在ZBP1中均得到缓解。此外，与载体对照治疗相比，ETO或CDDP治疗在小鼠小肠中PLA的红色荧光信号显著增加，这表明化疗诱导的dsRNA可以在体内被ZBP1识别。这些数据表明， ZBP1驱动的PANoptosis会导致化疗诱导的小鼠毒性和炎症。 ZBP1介导的PANoptis，导致小鼠化疗诱导的毒性。结直肠癌（CRC）患者非癌组织中的ZBP1，可感应化疗诱导的dsRNA 03 ZBP1的表达在肿瘤组织中下调。ZBP1表达在所有患者的癌细胞系中都不存在。与匹配的非癌性结肠组织相比，ZBP1在肿瘤中的表达显著降低或不存在，而Casp-6、RIPK3和MLKL的表达，在正常组织和肿瘤组织中通常相当。这些数据表明，肿瘤可能通过下调ZBP1表达，来逃避ZBP1介导的细胞死亡，并且，ZBP1驱动的PANoptisis很可能在非癌组织中被化疗激活。一些dsRNA阳性细胞是CD45阳性，表明dsRNA是由免疫前哨细胞中的化疗诱导的。在这些化疗正常的结肠组织中，通过PLA检测到dsRNA和ZBP1之间的关联，表明化疗中的ZBP1可以感应dsRNA。团队在化疗的正常结肠组织中检测到红色荧光PLA信号，但是，在没有化疗的正常结肠组织中不存在PLA信号。这些数据表明， ZBP1可以感应化疗诱导的dsRNA，并触发CRC患者非癌组织中的PANoptosis。 ZBP1在CRC患者的非癌组织中，感应化疗诱导的dsRNA。总结 04 1. PANoptosis与DNA损伤诱导的细胞死亡之间的关系尚未被研究，本研究发现ZBP1衍生的PANoptosis可被DNA损伤激活。 2. ZBP1通过其Zα结构域结合病毒来源的Z-RNA，触发PANoptosome复合物的组装，该复合物包含RIPK、NLRP3、ASC、Casp-6和Casp-8等关键组分。 3. ZBP1的Zα结构域能够结合左旋Z构象的核酸，对于触发炎性细胞死亡至关重要。研究提出dsRNA由DNA损伤诱导，并通过ZBP1的Zα结构域结合，对PANoptosis至关重要。 4. ZBP1介导的PANoptosis会导致化疗诱导的毒性和炎症，化疗药物如ETO、CDDP和5-FU的最佳使用受到剂量限制性副作用的限制。 5. ZBP1在肿瘤组织中的表达较低或不存在，表明ZBP1衍生的PANoptosis可能在非癌组织中被化疗激活。 6. 研究结果表明，抑制ZBP1衍生的PANoptosis可能是一种潜在的治疗方法，可以减轻化疗引起的副作用并改善癌症患者的生活质量。参考资料： 1. Goldstein M, Kastan MB. The DNA damage response: implications for tumor responses to radiation and chemotherapy. Annu Rev Med. 2015;66:129–43. 2. Cheung-Ong K, Giaever G, Nislow C. DNA-damaging agents in cancer chemotherapy: serendipity and chemical biology. Chem Biol. 2013;20:648–59. 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门推荐活动点击免费报名 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛点击对应文字查看详情

2024-09-16

·生物制品圈

流感病毒：先天免疫与mRNA疫苗

摘要：先天免疫系统是抵御流感病毒的第一道防线，流感病毒会导致严重的呼吸道炎症，每年在全球造成超过65万人死亡。信使RNA（mRNA）疫苗是传统疫苗方法的有希望的替代品，因为它们具有安全剂量、低成本制造、快速开发能力和高效率。在这篇综述中，我们提供了我们对使用模式识别受体检测和响应mRNA疫苗的先天免疫反应的当前理解。我们还提供了mRNA疫苗的概述，并讨论了推进这一有前途的治疗方法的未来方向和挑战。关键词：mRNA、疫苗、流感病毒、先天免疫、炎症体、细胞因子、炎症 1.引言先天免疫系统是宿主对病原体的第一反应线，也是针对病毒疫苗（包括减毒或灭活病毒）的第一道防线，用于预防传染病。接种疫苗后，先天免疫系统识别并清除接种细胞，同时协调适应性免疫反应，以抗原特异性反应的形式，从而维持对病毒感染的长期保护。为了快速检测和防御各种病毒，免疫细胞已经进化出获得多种模式识别受体（PRRs），如Toll样受体（TLRs）、视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体（RLRs）和核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体家族蛋白（NLRs）。通过这些受体，先天免疫系统以严格调节的方式激活，同时保留适应性免疫反应，但不会引发过度的先天免疫反应，这些反应可能导致组织损伤和全身性炎症，对宿主有害。在本篇综述中，我们讨论了先天免疫识别、炎症体的激活以及对流感病毒感染及其mRNA疫苗的细胞因子分泌反应。我们还强调了mRNA疫苗作为预防和控制流感病毒疾病的有前途的工具。 2.迄今为止流感疫苗的简要历史流感病毒是人类最严重的呼吸道传染病原之一。季节性流感病毒流行估计每年在全球导致29万至65万人死亡。流感病毒是包膜的、负义单链RNA（ssRNA）病毒，具有分节段的基因组。例如，流感A病毒（IAV）包含八个RNA片段，编码RNA聚合酶亚基[聚合酶酸性蛋白（PA）、聚合酶基础蛋白1（PB1）、聚合酶基础蛋白2（PB2）]、病毒糖蛋白[血凝素（HA），促进病毒进入；神经氨酸酶（NA），促进病毒释放]、病毒核蛋白（NP）、基质蛋白（M1）、膜蛋白（M2）和非结构蛋白1（NS1）（图1A）。IAV通过内质网摄取和释放感染细胞，病毒核糖核蛋白（vRNPs）进入细胞核进行mRNA转录和复制，通过正义互补核糖核蛋白（cRNP）中间体。病毒mRNA然后在细胞质中转化为病毒蛋白，这些蛋白被组装成新的病毒颗粒并从细胞中释放出来（图1B）。图1 | 流感A病毒结构和复制。(A) 流感A病毒（IAV）基因组由八个分节段的单链负义RNA（vRNA）组成。每个节段都被核蛋白（NP）包裹，并通过RNA聚合酶介导，形成病毒核糖核蛋白（vRNP）复合体（PB1、PB2、PA和NP），这是转录和复制的基本单位。(B) 感染的vRNP被运输到细胞核中，在那里发生病毒转录和复制，随后产生后代vRNP。后代vRNP被运输到细胞质后，病毒开始组装。HA，血凝素；M1，基质蛋白；M2，膜蛋白；NA，神经氨酸酶；NS1，非结构蛋白1；PA，聚合酶酸性蛋白；PB1，聚合酶基础蛋白1；PB2，聚合酶基础蛋白2。季节性流感病毒有四种不同类型：A型、B型、C型和D型。A型和B型流感病毒目前在人群中共同循环，并引起季节性流行：IAV的H1N1和H3N2亚型，以及流感B病毒（IBV）的两个不同谱系（山形谱系和维多利亚谱系）。通过世界卫生组织全球流感监测网络的协调，每年设计季节性流感病毒疫苗，配方包含两种IAV株和两种IBV株；然而，季节性流感病毒疫苗的有效性在每个流感季节都有很大差异。在季节性流感疫苗注射后，先天免疫细胞，包括存在于肌肉中的巨噬细胞和树突状细胞（DCs），会引起趋化因子释放的增加，这导致更多免疫细胞从血液中招募到疫苗接种部位。分化的DCs作为抗原呈递细胞，迁移到淋巴结，导致T细胞和B细胞的激活，以产生抗体（图2）。然而，疫苗诱导的免疫反应狭窄且特定于株，需要不断更新（几乎每年），由于点突变的高频率，这最终是一个复杂、昂贵且耗时的过程。此外，包括禽类和猪类在内的各种流感病毒株已经获得了在人类中高效生长的能力，跨越物种障碍从动物宿主传播，并在人群中传播，对人类构成严重威胁。除了季节性流行，流感大流行每隔几十年发生一次，由猪源H1N1 IAVs引起，这些病毒以前从未循环过，并且可以迅速在人类中传播。1918年的H1N1流感大流行在全球造成约4000万人死亡。自那时以来，流感大流行由1957年的H2N2、1968年的H3N2和2009年的H1N1pdm09引起。考虑到季节性流感病毒疫苗诱导的株特异性免疫可能无法对大流行性流感病毒提供强大的保护，因此需要开发新型流感疫苗，以诱导不专注于相应疫苗株的广泛免疫。图2 | 宿主对mRNA疫苗的免疫反应。自复制RNA（saRNA）疫苗可以以类病毒RNA颗粒、体外转录RNA和质粒DNA的形式传递。树突状细胞（DCs）在肌肉中识别saRNA并分化。分化的DCs作为抗原呈递细胞，迁移到淋巴结，导致T细胞和B细胞激活以产生抗体。在1980年代之前，已经建立了灭活疫苗和减毒活疫苗来保护人类免受致病微生物的侵害。灭活疫苗是通过化学或热处理制造的，而减毒活疫苗通常在动物或细胞系中开发。使用杀死的整个生物体疫苗或减毒活疫苗在减少包括麻疹、腮腺炎、风疹和脊髓灰质炎在内的病毒感染以及根除天花感染方面取得了巨大成功。尽管取得了成功，但传统疫苗策略仍然存在主要问题。流感病毒等传染性病原体能够逃避适应性免疫反应，而且通常很难开发减毒或杀死的整个生物体疫苗。在目前的流感病毒疫苗的情况下，主要挑战是其在老年人（65岁及以上）中的低效性，他们比儿童和成年人更容易感染流感病毒。灭活流感病毒疫苗的其他缺点通常归因于流感病毒表面抗原的突变。关于流感病毒减毒活疫苗的其他担忧包括可能引起全身性炎症和死亡，可能是由于回突变、获得补偿性突变或与循环传播的野生型株重组。通常，流感病毒通过鼻腔或口腔腔感染宿主，首先与呼吸道上皮细胞接触，类似于通过鼻腔内给药的减毒活流感疫苗。感染呼吸道上皮细胞后，病毒或鼻腔内流感疫苗可以诱导全身和粘膜免疫反应。先天免疫细胞的防御机制，特别是DCs，是流感病毒的强大屏障。在不同的粘膜表面存在特定的免疫系统来抵抗流感病毒的入侵。存在于感染细胞内的病毒RNA被各种模式识别受体（PRRs）识别为非自身，导致促炎细胞因子、趋化因子和I型干扰素（IFNs）的释放。巨噬细胞、肺泡细胞、DCs和浆细胞样DCs产生I型IFNs，进而刺激邻近细胞中IFN刺激基因（ISGs）的表达，诱导抗病毒状态。与流感病毒感染或鼻内流感疫苗不同，基于mRNA的疫苗包含编码病毒蛋白和免疫调节蛋白作为佐剂的mRNA，这些佐剂增强了免疫刺激性特性。当mRNA进入宿主细胞时，内质网（例如，TLR3、TLR7和TLR8）和细胞质先天免疫传感器（例如，RIG-I、PKR、NOD2、OAS和MDA5）识别mRNA，包括单链RNA（ssRNA）和双链RNA（dsRNA）。随后，免疫细胞被激活并产生I型IFN和多种炎症细胞因子。然而，疫苗中的单链mRNA通过体外转录过程适当纯化，以消除与先天免疫传感器的相互作用，这些相互作用会诱导过度分泌I型IFN及其细胞功能障碍。此外，佐剂刺激先天免疫反应，并在不引起可能引发严重副作用的全身性炎症的情况下，推动抗原特异性T细胞反应。此外，注射部位（例如，皮下、肌肉内、皮内和静脉内）和mRNA疫苗递送配方（例如脂质纳米颗粒）影响免疫反应的效力。例如，脂质纳米颗粒载体系统进一步保护mRNA免受核酸酶的侵害，并通过肌肉内注射靶向淋巴管并促进淋巴结中的蛋白质翻译。与鼻内mRNA介导的先天免疫反应相比，肌肉内mRNA主要被非免疫细胞摄取，包括局部肌细胞。一旦进入淋巴结，脂质纳米颗粒最终被DCs吞噬，从而产生并呈递抗原给T细胞以促进适应性免疫反应。mRNA疫苗诱导细胞内产生抗原蛋白以及先天免疫反应的能力必须促使CD8+和CD4+ T细胞分化为效应和记忆亚群，以保护免受感染。体外转录的mRNA在哺乳动物中的有效使用首次报告于1990年，将报告基因mRNA注射到小鼠体内诱导了目标蛋白的产生。随后的研究表明，在下丘脑中施用编码血管加压素的mRNA可以在大鼠中诱导生理反应。然而，这些早期的有希望的结果并没有导致对mRNA疫苗开发的显著投资，因为人们担心mRNA的不稳定性、严重的先天免疫反应和体内递送无效。然而，在过去的十年中，重大的技术革新和研究投资使mRNA成为一种有前途的疫苗工具。与亚单位、灭活和减毒活病毒相比，mRNA疫苗的使用具有多种优势。由于mRNA是一种非传染性和非整合性平台，因此没有感染或插入突变的潜在风险。此外，mRNA通过正常的细胞过程降解，各种修饰和递送方法可以调节其在体内的半衰期。将mRNA配方成载体分子有助于在细胞质中快速摄取和表达，在那里它是稳定的并且高度可翻译的。此外，由于体外转录反应的高产量，mRNA疫苗具有快速、廉价且可堆叠的制造潜力。此外，已经使用非人灵长类动物模型进行了几项优雅的流感mRNA疫苗研究。在猴子中免疫修饰的非复制型mRNA编码流感H10包裹在脂质纳米颗粒中后，针对血凝素的抗体保护水平显著增加，与人类季节性流感疫苗接种后的观察结果类似。使用一种新的成像技术（正电子发射断层扫描-计算机断层扫描，PET-CT），标记有探针的mRNA疫苗被运送以评估猴子中的生物分布，提供了疫苗接种后先天和适应性免疫反应机制的见解，这些反应在接种部位和引流淋巴结转化为保护性免疫。 3.先天免疫对流感病毒的反应 IAV被包括TLRs、RLRs和NLRs在内的PRRs识别为外来物质，导致程序性细胞死亡、I型IFN的分泌和促炎细胞因子的分泌，从而引发过度炎症。 3.1.与流感病毒识别相关的TLR和RLR TLR和RLR介导的流感病毒信号诱导I型IFN的释放，并刺激感染细胞和附近细胞表达ISGs以诱导抗病毒状态。此外，TLR和RLR信号还诱导促炎细胞因子的释放，如白细胞介素（IL）-6和IL-8。TLR3在内质网中感应dsRNA。尽管感染流感病毒的细胞不产生dsRNA，但Tlr3−/−小鼠在致命流感病毒感染后比野生型小鼠寿命更长，这表明TLR3在病毒感染后识别了未知的RNA结构。此外，Tlr3−/−小鼠在流感病毒感染后产生正常的抗体，以及CD4+和CD8+ T细胞反应，表明TLR3对于产生T细胞免疫是可有可无的。在浆细胞样DCs中，TLR7识别流感病毒的ssRNA基因组。TLR7通过适配器髓系分化初级反应88（MYD88）信号传导，导致激活包括核因子-κB（NF-κB）和干扰素调节因子7（IRF7）在内的转录因子，从而诱导产生I型IFN和促炎细胞因子。RIG-I是一种细胞质PRR，通常识别5'ppp双链RNA（dsRNA）。RIG-I还感应流感病毒复制后产生的5'ppp病毒ssRNA。在检测到流感病毒RNA后，RIG-I的解旋酶结构域与ATP相互作用，这有助于卡斯帕酶募集结构域（CARD）发生构象变化，与信号适配器线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）相互作用，以产生I型IFN。 3.2.炎症体介导的对流感病毒的反应 NLRs在抗病毒免疫反应、炎症反应和细胞因子诱导中发挥重要作用。促炎信号诱导免疫细胞（如巨噬细胞和中性粒细胞）的招募，以消除病原体和病原体衍生分子。IL-1β和IL-18是关键的促炎细胞因子，对抵御IAV感染很重要。IL-1β和IL-18的分泌需要分别通过炎症体介导的pro-IL-1β和pro-IL-18的蛋白水解成熟。炎症体是由caspase-1、ASC和PRRs（如NOD样受体家族蛋白3（NLRP3））组成的多蛋白复合体。在病毒配体感应后，PRRs诱导自聚合并结合到炎症体适配蛋白ASC，ASC由N末端pyrin结构域（PYD）和C末端CARD组成。ASC通过PYD结构域的同型相互作用寡聚化，然后通过CARD与caspase-1结合以形成炎症体，最终诱导炎症性细胞死亡。在巨噬细胞中，流感病毒诱导的NLRP3炎症体激活需要Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）形成ZBP1-NLRP3炎症体。当复制时，IAV产生Z-RNAs，这是RNA双螺旋的转化版本，被ZBP1感应并与受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶3（RIPK3）和caspase-8结合以激活ZBP1-NLRP3炎症体。最近，研究表明caspase-6促进RHIM依赖性RIPK3与ZBP1的结合，促进ZBP1介导的NLRP3炎症体激活。在呼吸道上皮细胞中，MxA充当炎症体传感器，识别流感病毒蛋白NP并以NLRP3独立的方式诱导IL-1β和IL-18的释放。 NLRP3和MxA炎症体激活已被证明是对抗流感病毒的重要先天免疫防御。在流感病毒株A/Puerto Rico/8/34（PR8）感染后，发现NLRP3对白细胞迁移到肺部和保护宿主免受感染很重要。在人类MxA转基因小鼠的流感病毒感染期间，呼吸道上皮中MxA炎症体的快速激活显示出抑制病毒从细支气管传播到远端肺泡区域。这些研究表明，最佳的炎症体激活对宿主有益；然而，异常激活可能导致有害结果。 4.适应性免疫对流感病毒先天和适应性免疫反应显著保护宿主免受流感病毒侵害，并对产生强烈的抗体反应很重要。流感病毒感染后，先天免疫系统对于识别和清除接种细胞至关重要，同时也通过抗原特异性抗体反应协调适应性免疫，并提供长期保护。在识别病毒抗原和与认知CD4+ T细胞相互作用后，幼稚B细胞被激活。一些激活的B细胞迅速分化为短寿命的浆细胞。尽管其他激活的B细胞迁移到二级淋巴组织的滤泡并经历生发中心反应，但浆细胞在人类中产生第一波病毒特异性抗体。如果浆细胞来自记忆B细胞，那么在感染后约7天，浆细胞的数量在外围达到峰值。然而，少数激活的B细胞只会分化为长寿命的浆细胞，它们迁移并居住在骨髓中产生抗体，提供长期血清抗体水平，并与抵御病原体感染和疾病的防御相关。另一部分主要激活的B细胞分化为记忆B细胞，它们不释放抗体并留在外围进行免疫监视，但它们是长寿命的，可以在感染期间重新激活成为浆细胞，以产生新的抗体和进一步的记忆B细胞。总体而言，适应性免疫衍生的抗体反应对流感病毒感染相对广泛且持久；然而，由于高突变率和抗原灵活性，流感病毒有时会偏离适应性免疫反应。需要进一步研究自然病毒感染如何诱导长期免疫反应，以开发下一代流感病毒疫苗。 5.传统的季节性流感病毒疫苗季节性流感病毒疫苗是使用基于鸡蛋、细胞和蛋白质的技术生产的，整个过程通常需要6~8个月。针对IAVs和IBVs的流感疫苗在1940年代发明，这些全病毒灭活疫苗是在胚蛋中产生的，由甲醛和苯汞硝酸盐灭活的粗提纯全病毒组成。2012年，含有基于细胞的病毒的疫苗作为生产灭活和减毒活疫苗的替代方法出现。三价灭活和减毒活流感疫苗的有效性分别约为成人和儿童的65%和83%。通常使用的减毒活流感病毒疫苗通常是冷适应和温度敏感的，在上呼吸道而不是下呼吸道有效复制。总体而言，这些研究表明季节性流感病毒疫苗对流感病毒感染提供了良好的保护。然而，也有关于这些疫苗的负面报告。成人75%的疫苗效力在老年人中突然下降，老年人更容易感染流感病毒。此外，疫苗和循环株之间的不匹配有时也会发生，通常与较低的疫苗效率有关。根据美国病毒学监测和美国流感疫苗效力（Flu VE）网络数据，2019-2020年流感季节所有年龄组对IAV或IBV的估计疫苗效力（VE）降至29%（2010-2018年平均VE为44.1%），由于抗原漂移的IAV（H3N2）的传播，这引发了对疫苗株选择的担忧（https://www.cdc.gov/flu/vaccines-work/past-seasons-estimates.html）。此外，保护的持续时间有时很短。为了在老年人中诱导更强、更持久的免疫反应，已经测试了高剂量疫苗或包括MF59和AS03在内的先进佐剂疫苗。高剂量疫苗的剂量是三价灭活疫苗的4倍，可以比标准剂量疫苗诱导更多的抗体。MF59佐剂季节性疫苗已在25多个国家获得许可并针对老年人群市场。AS03佐剂流感病毒疫苗也在考虑用于老年人群。 6.传统大流行流感病毒疫苗 IAV通常在一种动物种群内传播，但有时它们可以跨越并导致另一种物种生病。在后一种情况下，与在人类中循环的季节性IAV相比，表现出更显著的遗传变化。如果新型IAV具有传染性并在人类中容易传播，则被认为是流感病毒大流行。由于大多数人口对新型流感病毒株没有或只有有限的自然免疫力，因此已经使用多种生产平台开发了大流行IAV疫苗候选物。带有佐剂的灭活分裂流感病毒疫苗平台进展最远，其他平台，包括核酸（DNA和mRNA）、载体、重组蛋白（VLP；类病毒颗粒）、活病毒仍在开发中。H5N1禽流感病毒疫苗是第一个获得美国FDA批准用于人类人口的疫苗，因为对高致病性H5N1病毒可能引起流感大流行的潜力提出了关注。流感大流行管理面临的挑战之一是在全球疫苗生产能力在爆发后的几个月内。在针对H5N1株的疫苗的情况下，使用反向遗传学生成了种子株，以去除HA的多基本裂解位点，并将背景更改为高生长PR8 H1N1株，后者表现出相对较少的致病性。这些修改有助于生产更安全的疫苗株，并大量生产，因为高致病性IAV经常杀死胚蛋，导致产量低。已经对H5N1和H7N9疫苗在人类中进行了测试，需要高抗原剂量或使用佐剂以诱导可靠的血凝抑制滴度。一项H7N9疫苗的临床试验尽管使用了佐剂，但产生了大约60%的效力，这表明为了实现足够的疫苗效力，需要佐剂和多次接种。 7.针对流感病毒的信使RNA疫苗策略 mRNA疫苗通过实验方法进行了广泛表征，这些方法改善了mRNA的稳定性和传递以及蛋白质生产。这些方法涉及开发纳米颗粒运输技术，这些技术可以稳定mRNA，增强细胞摄取，并在mRNA进入细胞时提高生物可用性。mRNA疫苗的一个明显优势是它不需要进入细胞核来促进抗原表达。 7.1.针对流感病毒的自复制mRNA疫苗自复制RNA（saRNA）疫苗可以以质粒DNA、类病毒RNA颗粒和体外转录RNA的形式携带（图3）。基于DNA质粒的saRNA疫苗结合了更稳定的DNA核酸产品和更高水平的抗原表达的优势。saRNA疫苗在临床前模型中引起了强烈的免疫反应。saRNA疫苗源自阿尔法病毒的基因组骨架，其中编码病毒RNA复制机制的基因是完整的。图3 | 通过自复制RNA疫苗获得抗原表达。展示了自复制RNA（saRNA）传递的三条途径。这些包括：1）类病毒RNA颗粒通过受体介导的内吞作用将saRNA传递到细胞质；2）直接将体外转录的复制子saRNA以生理盐水或合成配方的形式传递给细胞；3）携带复制酶基因和转基因的质粒DNA进入细胞核，在那里转录生成复制子saRNA，然后运输到细胞质。三条saRNA疫苗途径最终产生信使RNA（mRNA），通过核糖体翻译产生疫苗抗原。有几份报告使用了针对流感病毒的saRNA疫苗。用编码PR8 H1N1 IAV HA的10 mg saRNA疫苗免疫，在小鼠中产生了抗体反应，并在致命的同源病毒挑战中提供了保护。另一项研究表明，开发了saRNA疫苗，其中A/California/07/2009（H1N1）或A/Shanghai/2/2013（H7N9）IAV HA编码的saRNA被配制在脂质纳米颗粒中，小剂量在小鼠中两次肌肉注射后诱导了保护水平的血凝抑制滴度。与这一发现一致，另一组表明，肌肉注射0.1或0.2 mg PR8 H1N1 IAV NP、M1或联合NP+M1自复制RNA-脂质纳米颗粒疫苗在小鼠中引起了强烈的抗原特异性T细胞反应和对同源病毒感染的保护。IAV HA和NP复制子RNA与含壳聚糖的脂质纳米颗粒或聚乙烯亚胺（PEI）复合后，在小鼠皮下给药后引起了T细胞和B细胞免疫反应。最近的一项研究揭示了一种由化学修饰的阳离子树状分子复合成的脂质纳米颗粒组成的递送平台。使用这个平台，肌肉注射编码A/WSN/33（H1N1）IAV HA的RNA复制子成功地保护了小鼠免受致命同源病毒挑战。最近的一项研究显示了自复制mRNA和非复制mRNA免疫后在小鼠中免疫反应和保护效力的直接比较。动物在首次疫苗接种后八周内两次肌肉注射不同剂量的PR8 H1N1 IAV HA编码未配方自复制mRNA或未修改非复制mRNA，并进行了挑战。两个平台都引起了对同源流感病毒感染的保护。 7.2.非复制型流感病毒mRNA疫苗非复制型mRNA疫苗可以通过结合各种修饰的核苷酸来制造，并且在开发直接可注射的非复制型mRNA疫苗方面投入了大量的努力。有几项针对流感病毒的非复制型mRNA疫苗的研究。在脂质体中复合的IAV NP编码mRNA的给药在小鼠中诱导了细胞毒性T细胞反应。用各种IAV HA、NP和NA编码的RNActive疫苗在小鼠、雪貂和猪中进行皮内免疫，单次免疫后产生了保护性免疫反应。使用PR8 H1N1 IAV HA编码未修改mRNA-脂质复合物的小鼠静脉内免疫显示单剂量给药后T细胞激活增加。总之，确定这些发现是否以及如何转化为临床试验和疫苗接种将是重要的。 7.3.先天免疫对mRNA疫苗的反应先天免疫系统作为宿主对mRNA疫苗接种的第一反应线。在mRNA疫苗接种期间，mRNA可被各种PRRs识别，包括TLRs、RLRs和NLRs，以产生IFNs和促炎细胞因子。典型地，IFNs和促炎细胞因子对宿主大有裨益，触发IFN诱导基因的诱导和免疫细胞的浸润，以清除接种细胞。然而，失调的IFNs和促炎细胞因子会抑制mRNA疫苗的效力，导致有害的全身性超炎症和组织损伤。因此，体外转录mRNA的适当纯化对于最大化免疫原产生和避免不必要的先天免疫激活至关重要。 TLR3感应超过45个碱基对的dsRNA和来自ssRNA形成二级结构或来自病毒复制中间体的dsRNA。TLR7可以识别dsRNA和ssRNA，而TLR8只感应ssRNA。TLR7的激活可以刺激抗原呈递、细胞因子释放并诱导B细胞反应。特别是，RIG-I感应带有5'-三磷酸的ssRNA和dsRNA并刺激IFN产生。 mRNA疫苗通过RNA传感器产生的IFN产生依赖于体外转录mRNA的质量、传递载体和给药途径。体外转录mRNA被dsRNA污染的识别会导致快速的I型IFN诱导，这上调了蛋白激酶R（PKR）和2'-5'-联腺苷酸合成酶（OAS）的表达和激活。这导致翻译抑制和细胞mRNA、核糖体RNA和体外转录mRNA的降解（图4）。通过包括反向相快速蛋白液相色谱或高性能液相色谱在内的色谱方法，可以有效地从体外转录mRNA中去除污染的dsRNA。这些方法的纯化已被证明可以增加人类DCs中体外转录mRNA的抗原蛋白产生高达约1000倍。除了dsRNA污染物外，单链mRNA分子被识别为PAMP并被TLR7和TLR8检测，导致I型IFN产生和体外转录mRNA的抗原蛋白产生减少。图4 | 失调的先天免疫阻止mRNA疫苗的效力在mRNA疫苗接种时，进入的自复制RNA（saRNA）被Toll样受体（TLR）3、TLR7和视黄酸诱导基因I（RIG-I）识别，这促进了它们的下游信号传导和随之而来的产生I型干扰素（IFN）。体外转录mRNA被dsRNA污染的识别会导致快速的I型IFN产生，这会诱导蛋白激酶R（PKR）和2'-5'-联腺苷酸合成酶（OAS）的表达和激活。这将抑制翻译并诱导细胞mRNA、核糖体RNA和体外转录mRNA的降解。EIF2a，真核生物启动因子2a；IFNAR，干扰素α受体。鉴于减少I型IFN信号传导对mRNA疫苗策略至关重要，几项研究揭示了减少I型IFN信号传导的修饰mRNA的开发。包括天然存在的化学修饰核苷，包括假尿苷和1-甲基假尿苷，防止TLR7、TLR8和其他先天免疫传感器的激活，从而减少I型IFN信号传导。另一项研究还表明，与未修饰的mRNA相比，核苷修饰的mRNA在体外和体内（特别是在小鼠中）在原代DCs中的翻译更好。总之，mRNA疫苗与先天免疫反应之间的平衡对于潜在的疫苗方法至关重要；这种平衡必须精细控制，以减少过度的先天免疫反应，同时在DCs中保持最大的免疫原产生。注意，虽然依赖炎症体的IL-1β和IL-18的释放触发了DCs中进一步的产生，以诱导流感病毒特异性CD8+ T细胞启动，体外转录mRNA是否可以被炎症体传感器识别在很大程度上仍然未知。未来的研究需要全面检查驱动炎症体适应性免疫反应所需的因素。 7.4.基于mRNA的流感病毒疫苗开发 mRNA疫苗最近吸引了大量关注，涉及大规模的学术和工业投资，生物技术公司已成功筹集资金用于开发创新的RNA疫苗。Moderna Therapeutics（美国）的科学家开发了第一种直接可注射的针对H10N8和H7N9的流感RNA疫苗，证明了用可接受的耐受性概况诱导保护性免疫原性的可能性。对于第一种人类季节性流感病毒RNA疫苗试验，CureVac AG公司（德国）开发了一种序列工程化的mRNA-脂质纳米颗粒策略，该策略在不使用修饰核苷酸的情况下实现了非凡的体内蛋白质翻译水平。使用这种策略，最近的一项研究表明，单次肌肉注射10 mg A/Netherlands/602/2009（H1N1）HA编码mRNA-脂质纳米颗粒在非人灵长类动物中诱导了保护范围内的血凝抑制滴度（≥1:40）。此外，第二次剂量接种有效地增强了免疫反应，并在所有接种动物中使血凝抑制滴度≥1:160超过1年。CureVac AG科学家提供的证据表明，两次免疫接种mRNA-脂质纳米颗粒编码的HA来自A/Hong Kong/4801/2014（H3N2）比许可的MF59佐剂三价灭活IAV疫苗诱导更强的T细胞和B细胞免疫反应。 7.5.mRNA疫苗的局限性通常不常观察到与mRNA疫苗相关的超敏反应。同样，严重的急性发作，假定为免疫球蛋白E（IgE）或免疫球蛋白G（IgG）介导的，以及补体介导的过敏性或严重的迟发性T细胞介导的全身反应被认为是非常罕见的。疫苗的活性抗原也可以发展超敏性。疫苗接种后的急性超敏反应包括自限性的局部副作用，系统反应可以从荨麻疹/血管性水肿到全系统多系统涉及的全身性过敏性反应。过敏性反应是一种罕见的危及生命的过敏反应，通常在接种后几分钟到几小时内发生。疫苗诱导的过敏性反应通常很少见。2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行突显了通过脂质纳米颗粒中的mRNA疫苗进行强大疫苗生产的需求。出乎意料的是，由于公共疫苗引起的严重过敏反应较少，因此，围绕特应性个体的相当大的公众关注。以前的疫苗相关过敏性反应的免疫机制研究集中在明胶、乳胶和鸡蛋蛋白的存在上，最近更多地关注聚山梨酯80，这是一种广泛存在于许多疫苗中的表面活性剂。然而，上述所有辅料都没有包含在辉瑞-BioNTech COVID-19 mRNA疫苗中，而且在大规模2/3期临床试验中没有观察到过敏性反应病例；因此，这些事件是出乎意料的。因此，初次接触COVID-19疫苗时发生的过敏性反应是指预先存在的抗体介导的免疫（过敏）或与以前暴露无关的假过敏反应。已知过敏原引起的过敏性反应最好通过与肥大细胞和嗜碱细胞的结晶片段（Fc）ϵ受体交联的IgE的经典范式来理解，但包括抗体依赖性补体激活或IgG相关肥大细胞/粒细胞/血小板/嗜碱细胞介导的肥大细胞/粒细胞/血小板/嗜碱细胞激活通过Fcg受体的非经典途径已在动物模型和人类对药物的过敏反应中描述。不幸的是，关于疫苗潜在用途的信息用于测试以确认病理病因或预测反应风险仍然很少。在公共卫生危机期间，需要对经历过敏性疫苗反应的患者进行快速彻底的基于研究的评估，并在处于风险中的个体中进行前瞻性临床试验，以解决这些问题。 8.结论和未来研究方向我们已经强调了IAV mRNA疫苗接种期间先天免疫系统的反应。最佳的先天免疫感应和炎症细胞因子释放对于T细胞和B细胞免疫反应至关重要。然而，过度的宿主先天免疫反应可能导致细胞因子风暴和/或组织损伤，抑制流感病毒mRNA疫苗的效力。因此，必须控制mRNA诱导的先天免疫，以减少过度炎症，同时保持抗体产生。在过去的十年中，流感病毒mRNA疫苗领域取得了明显的突破，证明了在临床前和临床环境中的概念验证。然而，减少mRNA的先天免疫感应和将有希望的动物数据最大化转化为人类仍然是一个挑战。需要进一步的临床试验来检查长期安全性和免疫原性，以评估RNA疫苗对流感病毒疫苗领域的影响。目前，COVID-19大流行继续在全球蔓延，迫切需要有效的疫苗来对抗它。FDA批准的mRNA疫苗在工作年龄成人中预防SARS-CoV-2感染方面非常有效，疫苗减轻了突破性感染者的病毒RNA负荷、发热症状风险和病程，尽管接种了疫苗。mRNA疫苗领域的未来是潜力无限的，相关公司和其他学术机构提供的临床数据和资源可能会显著地建立和加强基于mRNA的疫苗的基础研究。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

信使RNA疫苗寡核苷酸

2024-04-12

·今日头条

10文聚焦国内团队新成果，肠道和菌群研究多点开花

04月12日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：大肠癌，医疗器械，肠干细胞，TMAO，抑郁症，乳化剂，肠脑轴，拟杆菌，药物-菌群互作，阴道菌群，礼新医药，默沙东，创胜集团，安捷伦，图格医疗，源博生物。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。于君团队：乳酸乳球菌HkyuLL 10或可抑制大肠癌 Gut——[24.5] ① 香港中文大学于君团队，探究了乳酸乳球菌在结直肠癌（CRC）中的作用；② 与健康对照（n=536）相比，CRC患者（n=489）粪便中乳酸乳球菌丰度降低；③ 从健康人粪便中成功分离出一株新的乳酸乳球菌HkyuLL 10，并进行了全基因组测序；④ 在两个CRC小鼠模型中（ ApcMin/+ 和致癌物诱导），补充HkyuLL 10可抑制肿瘤生成，并通过富集益生菌如约氏乳杆菌缓解肠道菌群失调；⑤ 纳米液相色谱-质谱技术鉴定出分泌蛋白α-甘露糖苷酶为HkyuLL 10的功能性蛋白；⑥ α-甘露糖苷酶可显著抑制人CRC细胞和患者衍生类器官的生长，并显著减少异种移植小鼠的肿瘤生长；⑦ 本研究表明，HkyuLL 10可通过恢复肠道菌群稳态和产生α-甘露糖苷酶抑制CRC肿瘤发生，补充HkyuLL 10或是CRC的潜在预防措施。【原文信息】 Lactococcus lactis HkyuLL 10 suppresses colorectal tumourigenesis and restores gut microbiota through its generated alpha-mannosidase 2024-04-10 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330835 北航团队：新型电子绷带促进肠道伤口愈合 Nature Electronics——[34.3] ① 北京航空航天大学生物与医学工程学院常凌乾和王柳、宾夕法尼亚州立大学余存江与团队发表研究，开发了一种软性可生物降解的自供电电子绷带，通过双重电刺激加速肠道伤口愈合；② 该电子绷带利用脉冲电刺激促进上皮细胞的电转染，提高愈合因子（如上皮生长因子）的表达，利用直流电刺激增强转染细胞的愈合因子分泌；③ 该电子绷带在体外对肠上皮细胞具有高转染效率和细胞活性，能在术中期提升上皮生长因子的表达；④ 与传统缝合治疗和单一电刺激的电子绷带相比，该电子绷带能显著加快小鼠肠道伤口的愈合速度。【原文信息】 Accelerated intestinal wound healing via dual electrostimulation from a soft and biodegradable electronic bandage 2024-03-29 , doi: 10.1038/s41928-024-01138-8 朱书/潘文/李明松/刘占举Nature子刊：DHX9维持肠道稳态的机制 Nature Communications——[16.6] ① 中国科学技术大学朱书/潘文团队联合广州医科大学李明松团队、同济大学刘占举团队揭示了DEAH-box解旋酶9（DHX9）在维持肠道上皮稳态中的重要作用，及其在炎症性肠病（IBD）中的潜在机制；② IBD患者中DHX9蛋白水平降低，且肠上皮条件性DHX9缺失小鼠（Dhx9ΔIEC）对实验性结肠炎更加敏感；③ Dhx9ΔIEC小鼠中肠干细胞（ISCs）和潘氏细胞数量显著减少；④ ISCs或潘氏细胞特异性Dhx9缺陷小鼠进一步证实ISCs表达的 DHX9参与维持上皮稳态；⑤ 机制上，DHX9缺失导致R环异常积累，引发基因组不稳定性和cGAS-STING介导的炎症反应，共同损害ISCs功能并促进IBD发病；⑥ 本研究强调了ISCs中R环介导的基因组不稳定性是IBD的风险因素之一。【原文信息】 DHX9 maintains epithelial homeostasis by restraining R-loop-mediated genomic instability in intestinal stem cells 2024-04-09 , doi: 10.1038/s41467-024-47235-2 国内团队Nature子刊：肠道代谢物TMAO损害胰岛β细胞功能 Nature Communications——[16.6] ① 中国医学科学院李平平研究员及团队揭示了三甲胺-N-氧化物（TMAO）在2型糖尿病（T2D）中损害β细胞功能和糖耐量的机制，为T2D的治疗提供了新的思路；② TMAO在T2D小鼠和患者中均升高，并抑制葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）；③ 膳食胆碱喂养导致C57BL/6J小鼠血浆TMAO水平升高，同时降低GSIS、β细胞比例和糖耐量；④ TMAO通过NLRP3炎症小体抑制钙转运，并抑制Serca2表达，Serca2激动剂能够逆转TMAO对β细胞功能的影响；⑤ 长期TMAO暴露促进β细胞内质网应激、去分化和凋亡，抑制β细胞转录特性；⑥ 通过敲除Fmo3可抑制TMAO的产生，进而改善db/db和胆碱饮食喂养小鼠的β细胞GSIS、β细胞比例和糖耐量。【原文信息】 Trimethylamine N-oxide impairs β-cell function and glucose tolerance 2024-03-21 , doi: 10.1038/s41467-024-46829-0 国内团队Nature子刊：肠道菌群在炎症性抑郁症中的免疫调节作用 Nature Communications——[16.6] ① 山西医科大学第一医院孙宁和张克让与团队揭示了肠道菌群在炎症性抑郁症中的免疫调节作用，发现来自肠道菌群的炎症过程可能参与炎症性抑郁症的神经炎症，TLR-4/NF-κB和NLRP3炎症小体信号部分介导这种相互作用；② 与非炎性抑郁症或对照组相比，炎症性抑郁症患者肠道菌群中拟杆菌属升高，产短链脂肪酸的梭菌属降低，伴随有异常的丁酸甲酯代谢；③ 粪菌移植炎症性抑郁症患者的小鼠出现抑郁和焦虑样行为，并伴随外周和中枢炎症因子及肠粘膜通透性的增加；④ 补充丁酸梭菌能够使炎症性抑郁症小鼠肠道菌群恢复正常，降低炎症因子，并表现出抗抑郁效果。【原文信息】 Immunoregulatory role of the gut microbiota in inflammatory depression 2024-04-08 , doi: 10.1038/s41467-024-47273-w 雷平+曹海龙等：膳食乳化剂P80可通过肠道菌群加剧老年认知衰退 Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 天津总医院雷平、曹海龙及Fanglian Chen及团队发表研究，发现在加速衰老小鼠模型（SAMP8）中，乳化剂聚山梨酯80（P80）通过诱导肠道菌群失调、胆汁酸代谢改变、屏障破坏和神经炎症，加速认知衰退；② 长期摄入P80会显著加剧SAMP8小鼠认知衰退，伴随大脑病理蛋白沉积、血脑屏障破坏和小胶质细胞等激活；③ P80摄入导致肠菌失调，增加产生次级胆汁酸的细菌如瘤胃球菌科、毛螺菌科和 Clostridium scindens ；④ 将P80小鼠的粪便菌群移植到16周大的SAMP8小鼠也能加剧认知下降和肠道屏障损伤；⑤ P80暴露会显著改变胆汁酸代谢，血清和脑组织中去氧胆酸（DCA）水平显著升高，DCA通过ABCA1转运体导入溶酶体胆固醇，激活小胶质细胞并促进衰老相关分泌型表型的产生；⑥ 这些发现表明，饮食引起的肠道菌群失调可能是年龄相关认知衰退的危险因素。【原文信息】 Dietary emulsifier polysorbate 80 exposure accelerates age-related cognitive decline 2024-03-31 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.03.052 陈卫院士团队：微生物模型+机器学习，揭示溃疡性结肠炎的潜在缓解剂 Gut Microbes——[12.2] ① 江南大学陈卫院士团队发表研究，通过整合微生物建模和机器学习技术，鉴定出可能缓解溃疡性结肠炎（UC）的特定菌株及其代谢产物；② 使用来自iHMP的宏基因组数据，构建了个体化的微生物群落模型；③ 与对照组相比，UC患者菌株水平的α和β多样性显著下降，且预测的粪便代谢物谱和菌株对代谢物的贡献在两组间也有明显差异；④ 通过基于树的机器学习模型，发现粪副拟杆菌ATCC43184和N-乙酰-D-甘露糖胺是潜在的UC缓解因子，并在UC小鼠模型中验证了二者减轻结肠炎症状的功效。【原文信息】 Integrative analysis with microbial modelling and machine learning uncovers potential alleviators for ulcerative colitis 2024-04-02 , doi: 10.1080/19490976.2024.2336877 于广利+尚庆森：人体肠道拟杆菌如何降解代谢透明质酸？ Carbohydrate Polymers——[11.2] ① 中国海洋大学于广利、尚庆森与团队发表研究，全面揭示了14种人类肠道拟杆菌属细菌降解和发酵透明质酸（HA）的特性和差异，对开发新型HA基营养品和药物具有重要意义；② B. caccae P2-20、 B. faecis P3-11、 B. finegoldii B36-12、 B. ovatus B8-7、 B. salyersiae CSP6、 B. stercoris P22-28、 B. thetaiotaomicron E1-7和 B. xylanisolvens AY11-1降解代谢HA的能力较强；③ B. cellulosilyticus B35-16、 B. eggerthii B21-17、 B. fragilis P21-23、 B. intestinalis E13-17、 B. stercorirosoris B32-26和 B. uniformis P30-16降解代谢HA的能力较弱；④ HA分子量越高，越容易被拟杆菌降解代谢；⑤ 不论HA分子量大小， B. salyersiae CSP6的降解代谢能力在所有测试的拟杆菌中是最强的，能将HA降解为聚合度为4的寡糖（udp4）；⑥ 这些udp4可被其他拟杆菌利用，提示不同拟杆菌在降解代谢HA的过程中存在互养关系。【原文信息】 Degradation and fermentation of hyaluronic acid by Bacteroides spp. from the human gut microbiota 2024-03-18 , doi: 10.1016/j.carbpol.2024.122074 港大团队：抗HBV药物治疗中肠道菌群的作用 EBioMedicine——[11.1] ① 乙型肝炎病毒（HBV）感染者常伴有肠道菌群失调，香港大学司徒伟基和袁孟峰团队发文揭示肠道菌群在抗病毒药物核苷（酸）类似物（NAs）治疗中的介导作用及关联性；② 通过16S全长测序和血浆胆汁酸的质谱分析，研究发现110名慢性HBV患者的肠道菌群可分为3群（c-Bacteroides、c-Blautia和c-Prevotella）；③ c-Bacteroides患者血浆中熊去氧胆酸水平较高，次级胆酸转化酶7α-羟基类固醇脱氢酶细菌比例较高，且在NAs治疗后HBV-DNA不可检测率更高；④ c-Blautia患者血浆中鹅去氧胆酸水平较高，c-Prevotella者血浆中脱氧胆酸和牛磺-α-鼠胆酸水平较高；⑤ 接受NAs治疗后患者肝纤维化与c-Blautia正相关，另外晚期纤维化与大肠杆菌相对丰度增加有关，同时L-色氨酸生物合成途径富集。【原文信息】 Virological response to nucleos(t)ide analogues treatment in chronic hepatitis B patients is associated with Bacteroides-dominant gut microbiome 2024-04-06 , doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105101 蒋超等Cell子刊：多种族生殖道微生物组有何进化动态特征？ Cell Reports——[8.8] ① 浙江大学蒋超团队与合作者，对不同种族间人类阴道微生物组的演化情况进行了系统性分析；② 相比其他宿主因素，种族对菌群多样性影响最大，与细菌性阴道炎相关的加德纳菌和 Fannyhessa vaginae 在非裔和拉丁裔女性中更为普遍；③ 与非乳杆菌科物种相比，乳杆菌科物种的核苷酸多样性较低，而正向选择基因较多，其中黏蛋白结合基因、细胞壁锚定基因等黏附因子普遍经历正向选择；④ 在非裔女性中，随着同义突变的积累，非乳杆菌科物种的基因组多样化程度更高；⑤ 卷曲乳杆菌的系统发育图谱与宿主进化历史存在一致性，相对于火鸡、家鸡甚至人类肠道， muc_B2 基因仅在人类生殖道中高度保守。【原文信息】 Vaginal microbiomes show ethnic evolutionary dynamics and positive selection of Lactobacillus adhesins driven by a long-term niche-specific process 2024-04-09 , doi: 10.1016/j.celrep.2024.114078 礼新医药宣布启动LM-302 3期临床试验 ① 4月8日，礼新医药宣布启动了LM-302三线治疗CLDN18.2阳性胃或胃食管交界部腺（G/GEJ）癌的3期临床试验；② LM-302是礼新医药基于其独家平台开发的一款CLDN18.2 ADC，已获FDA授予针对胰腺癌、G/GEJ癌和胆管癌的3项孤儿药资格；③ 2022年5月，Turning Point与礼新医药就LM-302达成全球（除大中华区与韩国以外国家及地区）独家开发和商业化权益合作，礼新医药有望获得超过10亿美元总金额及销售梯度特许权使用费；④ 2023年3月，康方生物与礼新医药合作，旨在共同推进PD-1/VEGF双抗依沃西单抗（AK112）与LM-302的联用组合临床研究。【原文信息】礼新医药CLDN18.2 ADC启动III期临床试验 2024-04-09 , 医药魔方Info 默沙东启动SKB264治疗胃癌全球3期临床试验 ① 4月10日，默沙东启动了SKB264（MK-2870）的第7项全球3期临床试验MK-2870-015研究，用于评价SKB264治疗复发性或转移性胃癌的疗效及安全性问题；② 该项3期临床试验计划招募450例胃癌患者，预计2027年1月完成初步研究；③ SKB264已经开展了6项不同癌症的全球3期临床试验，包括非小细胞肺癌、子宫内膜癌和乳腺癌等；④ 自2023年10月以来，默沙东已入组4830例患者参与SKB264的临床试验；⑤ 作为临床突破的重要切入点之一，默沙东将全力推进SKB264的临床开发，一方面是覆盖更广阔的癌种，另一方面是从后线向前线积极拓展。【原文信息】科伦博泰：默沙东启动SKB264第7项全球三期临床 2024-04-10 , Armstrong生物药资讯创胜集团与安捷伦合作开发Claudin18.2伴随诊断试剂盒 ① 4月9日，创胜集团宣布与安捷伦合作开发CLDN18.2伴随诊断试剂盒，以此支持旗下治疗性抗体药物Osemitamab的全球3期临床试验；② 该试剂盒可用于筛选表达CLDN18.2的、局部晚期或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者；③ Osemitamab是一种靶向CLDN18.2的人源化单克隆抗体，在治疗G/GEJ腺癌和胰腺癌患者上获得了孤儿药资格认定；④ 安捷伦正在进行免疫组化（IHC）试剂CLDN18.2 IHC 14G11 pharmDx的开发，可检测G/GEJ腺癌中的CLDN18.2蛋白。【原文信息】创胜集团宣布与安捷伦合作开发可支持Osemitamab(TST001)全球III期临床试验的Claudin18.2伴随诊断试剂盒 2024-04-09 , 创胜集团外科微创影像设备商「图格医疗」完成近2亿元B轮融资 ① 近日，南京图格医疗完成近2亿元人民币B轮融资，本轮融资由LongRiver江远投资、东证创新联合领投，多家机构跟投；② 融资将用于图格医疗外科微创影像设备的商业推广和新产品研发；③ 图格医疗成立于2018年，专注于医用内窥镜成像系统及数字智能化手术室领域，是国内首家获得4K 3D ICG三合一电子内窥镜摄像系统注册证的企业；④ 目前，图格医疗产品在500多家国内医院试用，获得了临床外科专家的高度评价。【原文信息】【首发】图格医疗完成近2亿元B轮融资 2024-04-10 , 动脉网「源博生物」获近千万港币种子轮融资 ① 据报道，源博生物于2024年1月份完成了一笔近千万港币的种子轮融资；② 融资将用于帮助源博生物在今年推出5-10款智能化细胞工业设备，同时完成对日本细胞工业技术的收购；③ 源博生物成立于2020年7月，致力于AI驱动的细胞制备设备研发，为再生医学领域提供细胞分选、成像和培养设备；④ 源博生物预计在今年上市的产品包括AI细胞分选仪、细胞包裹仪、流式细胞分选仪、iPS细胞生物反应器和可编程注射泵，另有5款人工智能设备正在开发中。【原文信息】【首发】源博生物获近千万港币种子轮融资致力于AI驱动的细胞制备设备研发 2024-04-10 , 动脉网感谢本期日报的审核者：圆圈儿，RZN，九卿臣，mildbreeze，Johnson，lxx，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0411 | 今日Nature：抵御病菌感染，结肠细胞如何与T细胞协作？ 0410 | 今日Cell：首个大规模泛癌转移瘤菌群图谱重磅出炉 0409 | 高分Nature子刊：菌群产物药物研发取得新进展 0408 | 300万人数据："好"胆固醇与消化道癌症风险有何关联？ 0407 | 100分综述详解：短链脂肪酸链起饮食、菌群和免疫 0406 | 贾伟/刘铁民/郑晓皎Cell子刊新发现：改善抑郁症的肠菌代谢物 0405 | 高分Cell子刊：中国农大团队详解后生元 0404 | 顶刊双发：肠菌相关神经发育和肠道免疫研究均有新发现 0403 | 今日Cell肠道研究双发：代谢胆固醇的肠菌+肠炎细胞图谱 0402 | 保肠护关节：高分研究揭示抵御关节炎的肠道因子

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