FXR x FASN

近日，歌礼制药（1672.HK）披露了2024年上半年财报，同期亏损约1.30亿。研发费用约1.32亿元，同比增长43.5%。 无药可卖 歌礼制药有三款上市产品，两款丙肝药物—戈诺卫和新力莱，和一款抗病毒药物—利托那韦，但今年上半年，这三款药物都没有贡献任何销售收入。 歌礼制药是国内肝病领域的头部药企，戈诺卫是首个中国本土企业研发的靶向丙型肝炎创新药，2018年在国内获批上市。但是因为药价相对较高未能进入医保，在国内丙肝市场未能占有一席之地。新力莱于2020年获批上市，因其需要和戈诺卫联用，销售成绩也并未比后者好多少。 歌礼还获得了罗氏的丙肝药物派罗欣国内独家商业推广权。派罗欣带来的产品推广服务收入一度是歌礼最大的收入来源，但是，2022年罗氏将派罗欣退出中国市场后，歌礼基本彻底在国内丙肝领域。 利托那韦是一款抗病毒药物，2021年推出，2023年利托那韦还贡献了约0.494亿元收入，占比超过80%。但是不过随着新冠药物市场的萎缩，今年上半年利托那韦也是基本没有收入，公司未将其在财报中。 或是基于竞争力的考虑，或是节省资金集中精力推进MASH项目，去年以来，公司已经砍掉了多条管线，包括肝癌候选药物ASC06、HIV候选药物ASC09，以及FXR激动剂ASC42。 全线押注MASH 削减研发管线后，歌礼基本上把所有的希望都押注在MASH赛道。目前，歌礼在MASH领域走在了国内药企的前列，重点推进管线包括THR-β激动剂ASC41和FASN抑制剂ASC40。 ASC41是一种甲状腺激素β受体（THRβ）激动剂，在肝脏中通过CYP3A4代谢形成药理活性代谢物ASC41-A，是国内进展最快的THRβ激动剂，目前处于治疗MASH的临床II期研究阶段。 同靶点产品方面，Resmetirom的成功上市充分证明该靶点的NASH治疗潜力，作为国内进展最快的THRβ激动剂，ASC41也是备受期待。 今年1月，歌礼报告了ASC41治疗MASH的Ⅱ期临床12周的中期分析结果，数据显示，在服用ASC41片12周后，患者肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值为68.2%，此外，第12周时，有93.3%的患者肝脏脂肪含量较基线相对降低30%及以上。 ASC40是一款选择性的脂肪酸合成酶（FASN）口服小分子抑制剂，目前处于治疗MASH的临床II期阶段。ASC40治疗MASH患者52周Ⅱ期临床也取得成功，肝穿活检数据达到纤维化改善、MASH改善的两个主要终点目标。 ASC41和ASC40两个都是MASH临床潜力管线，虽然歌礼尚无收入，但好在现金储备充足，截至2024年6月30日，公司持有现金及现金等价物约为21.17亿元，可以与支撑到后续的临床推进，公司预计可以维持到2028年的研发活动及运营。 参考出处： https://www.ascletis.com/data/upload/admin/20240830/66d18c744113b.pdf歌礼THR-β激动剂：肝脏脂肪含量降低68.2%歌礼制药：MASH之战，不成功便成仁

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）也称代谢性脂肪性肝炎（MASH），是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的一种严重形式，对肝细胞产生应激和损伤，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。当下患脂肪肝的人群愈发广泛，进展为NASH的患者比例高达约15%-25%。但是由于发病机制复杂以及临床终点认证困难，NASH领域长期面临着“病人多，药少”的窘境。直至今年，FDA批准了生物医药公司Madrigal开发的口服小分子药物Resmetirom，成为FDA批准上市的首款NASH新药。如今，窘境迎曙光，而且还有多种类型的NASH新药已处于不同临床阶段。据不完全统计，有8家中国药物研发企业的11条候选药物管线已进入到2期及以后的临床研究中，有望为NASH患者带来更多治疗选择。其中，有以下特点值得关注：集中在主要靶点：目前所开发的NASH药物管线主要集中在5大主流靶点：FXR，THR-β，GLP-1R，FGF21和PPAR。THR-β成药性已得到验证：今年刚刚获批上市的Resmetirom正是THR-β激动剂。自此，该靶点的成药性得以验证，临床数据更优的候选管线将备受关注。开发路径以小分子制剂为主流：进入2期临床及以后的管线中，大部分为小分子制剂。仅正大天晴的AP025和东阳光药的HEC88473为融合蛋白。而且维亚臻生物的VSA006是其中仅有的小核酸类型的候选药物。拉尼兰诺，AP025正大天晴成立于1997年，是一家从事医药创新和高品质药品的研发、生产与销售的创新型医药集团，为中国生物制药的附属核心企业，致力于为患者提供更佳的健康解决方案和优质可负担的医药资源。公司于2022年9月授权引进Inventiva的核心产品拉尼兰诺（lanifibranor），用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和其他潜在的代谢疾病。拉尼兰诺是一种口服小分子药物，通过激活三种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）亚型在体内调节抗纤维化、抗炎症通路，有益于血管和代谢变化。PPAR是能调节与脂质代谢、血糖稳态和胰岛素信号转导相关的多个过程的核素受体。作为一种PPAR激动剂，该产品在以中等效力靶向所有三种PPAR亚型， 包括平衡激活PPARα和PPARδ、部分激活PPARγ。FDA和CDE均已授予拉尼兰诺用于NASH的突破性疗法认证。此外，公司于同年授权引进了安源医药的NASH新药AP025。AP025是安源医药依托于自主知识产权构建融合蛋白的连接肽技术研发出的一款全人源长效FGF21融合蛋白。拉尼ZSP1601众生睿创（Raynovent）成立于2018年10月，是众生药业的控股子公司。公司专注于呼吸系统和代谢性疾病领域创新药物研发与商业化。基于对呼吸系统和代谢性疾病病理生理的理解与洞见，众生睿创聚焦于研发流感、新冠、禽流感、特发性肺纤维化、NASH、2型糖尿病和体重管理等重大疾患和公共卫生问题的全新疗法。公司开发的用于治疗NASH的一类小分子创新药物ZSP1601目前正在开展2b期临床研究，ZSP1601是一种泛磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，具有全新作用机制和全球自主知识产权，有成为“First-In-Class”药物的潜力。此前，ZSP1601的早期临床数据表明其药代动力学特性和安全性良好，在炎症、肝脏脂肪、纤维化等多个指标获得积极的结果，结果已于2023年10月发表在Nature communications期刊。众生睿创已完成多轮融资，最新的C轮融资于2022年12月完成，融资额达3.7亿元，由宜德基金和倚锋资本共同领投，万联广生、广州国聚创投跟投，众生药业及清池资本继续追加投资。▲众生睿创融资历史（图片来源：即刻药数）西格列他微芯生物于2001年3月成立，是小分子创新药研发企业。微芯生物以满足临床未被满足的需求为首任，致力于为患者提供可承受的创新机制的治疗药物。公司自主设计、合成、筛选和开发的西格列他是新一代过氧化物酶增殖体活化相关受体（PPAR）全激动剂，可适度平衡激活PPARα、γ和δ三个受体亚型。该药物已于2021年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗2型糖尿病，也成为全球首个获批治疗2型糖尿病的PPAR全激动剂。目前，其单药治疗NASH的2期临床研究（CGZ203研究）已完成数据清理并锁库，已达成试验首要疗效终点。HTD1801君圣泰是一家全球一体化的新型生物技术公司，专注代谢性疾病、消化系统疾病等领域的重大未满足临床需求。公司立足源头创新，以患者的综合临床获益和整体健康改善为目标，开发“First-in-Class”、多功能、多适应症的原创新药。基于自主知识产权，公司已构建丰富产品管线，在全球推进多项中、后期临床试验，开发代谢异常性脂肪性肝炎（MASH）、2型糖尿病（T2DM）、严重高甘油三酯血症（SHTG）、原发性硬化性胆管炎（PSC）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）等适应症。公司的核心产品管线HTD1801作为肠肝抗炎及代谢调节剂，靶向调节对人体代谢过程中至关重要的多个通路，包括与代谢及消化系统疾病相关的通路。HTD1801是由两个活性成分小檗硷及熊去氧胆酸组成的含离子键的盐，这两种活性成分在中医治疗肠道及肝脏疾病上有悠久的用药历史；通过公司的研究发现，以盐的形式协同作用具有独特的微观结构以形成明确且更优的特性。HTD1801目前正在开展代谢异常性脂肪性肝炎（MASH）的全球多中心2b期临床试验，并且已获得FDA快速通道资格认定。公司于2023年12月港股IPO，募得资金2.78亿港元用于其核心产品管线的开发。IPO之前，公司历经多轮融资。▲君圣泰融资历史（图片来源：即刻药数）ASC40，ASC41成立于2013年，歌礼是一家创新研发驱动型生物科技公司，涵盖了从新药研发至生产和商业化的完整价值链。公司聚焦三大临床需求尚未满足的医疗领域：病毒性疾病、非酒精性脂肪性肝炎和肿瘤，并以全球化的视野进行布局。歌礼目前拥有多款在研药物，其中有两款针对NASH的治疗：ASC40和ASC41。ASC40是歌礼从Sagimet授权引进的脂肪酸合成酶（FAS）抑制剂，2b期临床试研究结果达到了双重主要终点，NASH各项关键标志物有统计学意义上的显著减少，包括肝脏脂肪含量、炎症和纤维化标志物。ASC41是一款小分子肝脏靶向性前体药物，其活性代谢产物可选择性激活甲状腺激素受体β（THR-β），目前处于2期临床研究中并取得了积极的期中结果：12周时，高剂量ASC41组患者的肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%，安慰剂组降幅为13.1%。HEC88473，HEC96719东阳光药是一家专注于抗病毒、内分泌及代谢性疾病、心血管疾病等治疗领域产品开发、生产及销售的中国制药企业。目前公司有两款在研管线针对NASH的治疗：HEC88473和HEC96719，均处于2期临床研究阶段。HEC88473是东阳光自主研发的Fc融合蛋白双重激动剂，将GLP-1和FGF21分子连接形成双靶蛋白，GLP-1单靶点药物主要应用于2型糖尿病患者血糖调节和减重治疗，而FGF21主要表达于肝脏，是NASH的重要靶点，在糖脂代谢调节中起着关键的作用；有望产生降糖、减重协同效果。HSK31679海思科是一家专注于新药研发，集生产制造及销售推广为一体的专业化医药集团，总部位于成都。公司研发聚焦围手术期、肿瘤、免疫、糖尿病及并发症等疾病领域，目前已经建立一系列自主知识产权药物管线，多个创新药项目正处于临床试验阶段。其中公司自主研发的HSK31679是一种高选择性甲状腺激素β受体（THR-β）激动剂，通过与甲状腺激素β受体结合，影响脂代谢过程中的关键步骤，起到降血脂和肝脏脂肪的作用。临床拟用于治疗NASH，目前处于2期临床研究中。VSA006维亚臻成立于2022年，是由Arrowhead Pharmaceuticals与维梧资本共同成立一家合资公司。Arrowhead Pharmaceuticals授予维亚臻在大中华区开发和商业化该公司4种针对心脏代谢疾病的在研RNA干扰（RNAi）药物的独家权利。目前公司产品管线拥有三款处于临床研发阶段，针对心血管及代谢领域的小核酸药物。此外，公司拥有自主研发能力，将在肝内及肝外递送技术、以及更广阔的治疗领域进行探索。其中VSA006是维亚臻自主开发的一款靶向肝细胞内羟基类固醇17-β脱氢酶13（HSD17β13）的小干扰RNA（siRNA）药物。全基因组关联研究表明， HSD17β13的功能缺失基因突变可以降低NASH患者从肝炎进展为肝纤维化或肝癌的风险。已完成的早期临床研究试验评估了VSA006对正常健康志愿者和确诊或临床怀疑NASH患者的影响，结果表明VSA006治疗耐受性良好，无治疗相关严重不良事件或停药。VSA006可显著降低肝脏HSD17β13 mRNA和蛋白水平，同时有效降低患者丙氨酸转氨酶（ALT）水平。成立之初，维梧资本曾投资6000万美元，作为合资公司的初始资金。▲维亚臻融资历史（图片来源：即刻药数）读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。“从原计划试验中节约的资金将用于加速推进ASC41和ASC40的NASH适应症临床研究及研发全球首创或同类最佳候选药物。”歌里制药近日在公告里表示。今年3月首款NASH新药获FDA批准上市，百亿美元空间已打开。在内卷加剧、行业融资困难的大背景下，主动放弃竞争优势不足的管线，聚焦更有价值和前景的资产，也不失为一种明智之举。4月3日晚，歌礼制药-B （01672）发布公告，宣布有关法尼醇X受体(FXR)激动剂ASC42的战略决定：对ASC42治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的II期临床试验(ClinicalT rials.gov ：NCT05190523)数据进行全面分析后，公司做出了不再继续开展ASC42治疗PBC临床试验的战略决定。该决定基于12周II期研究的疗效和安全性数据，该研究包括三个ASC42活性治疗组（5毫克、10毫克和15毫克，每日一次）和一个安慰剂对照组。结果表明，与目前处于开发和注册阶段的新型PBC候选药物相比，ASC42未显示出竞争优势。此外，公司也决定不再继续开展FXR激动剂ASC42联用治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的临床研究(ASC43F)，以及ASC42治疗乙肝的临床研究。截至2023年12月31日，公司的现金及现金等价物以及定期存款约为23亿人民币。这些战略决定是公司继续评估和优化研发管线，为提高效率和保存现金的努力的一部分。从原计划试验中节约的资金将用于加速推进ASC41和ASC40的NASH适应症临床研究及研发全球首创或同类最佳候选药物。ASC41在经肝穿活检证实的NASH患者中进行的II期临床试验取得了积极期中结果，表明ASC41有望成为同类最佳的甲状腺激素受体β(THRβ)激动剂。作为同类首创FASN抑制剂，ASC40（地尼法司他）为期52周治疗经肝穿活检证实的纤维化2期或3期NASH患者的IIb期临床试验显示，ASC40在NASH缓解和纤维化改善方面均取得了统计学显著性结果。业绩及管线情况2023年报显示：歌礼制药实现营业收入约5660万元，同比增加4.6%，由于利托那韦产品产生的收入增加约4940万元，但大部分被推广服务收入减少约4040万元所抵销，原因为集团终止向上海罗氏制药有限公司提供派罗欣在中国的推广服务。2023年研发成本由2022年度的约2.671亿元减少18.8%至2023年度的约2.168亿元，主要由于临床及临床前项目研发效率提高;及无形资产的折旧及摊销成本减少。截至2023年12月31日，现金及现金等价物约为22.746亿元，预计足以支持其直至2028年的研发活动及营运。目前公司已建立12项关键临床阶段资产专注于病毒性疾病、NASH及肿瘤的全面管线。2024年的策略及展望1.完成ASC41用于NASH的II期临床试验患者入组;2.开始与国家药监局就ASC40治疗中、重度纤维化(F2或F3期)NASH患者的注册试验展开讨论;3.完成ASC40用于痤疮的III期临床试验患者入组;4.完成用于rGBM的ASC40III期注册研究预设的期中分析;5.加快全球同类首创或同类最佳候选药物的自主研发，增强集团的全球竞争力;6.持续探索各种临床前及临床阶段资产的对外授权机会;7.继续评估及优化研发管线，以提高效率及保留现金。总结从公司研发战略调整可以看出：歌礼制药是想将资源集中在NASH领域自己最可能成功的管线上。据全球肝脏研究所预计，2030年全球将有3.57亿人的生活受到MASH影响。而弗若斯特沙利文的数据显示，预计在2025年全球MASH药物市场规模达107亿美元，到2030年将增长至322亿美元。当下，NASH是业界研发的热点之一，其市场空间巨大，但也是有名的研发难点。直到今年3月，FDA才批准了首款NASH疗法——Madrigal公司的创新药resmetirom，联合饮食和运动用于治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的非肝硬化NASH成人患者。值得一提的是resmetirom的靶点与歌礼制药的ASC41相同。对于MASH领域而言，由于致病机理尚未完全摸清，现阶段包括FXR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等靶点百花齐放。除歌礼制药外，国内布局NASH疗法的公司还有信达生物、中国生物制药、海思科、众生药业等。资料来源：歌礼制药      药融云数据库