PLK1 x CD28

2021年4月，AACR会议正在进行中，双抗药物的权重明显越来越大。一方面，跨国药企纷纷布局，另一方面，生物技术公司创新技术层出不穷，充满想象力。与此同时，国内药企也扮演越来越重要的角色，如嘉和生物/Ab Studio一次亮相4款双抗药物等。 1.Zymeworks 靶点：ZW25（HER2双表位） 介绍：百济神州引进ZW25和ZW49的中国区权益。 ZW25在HER2阳性实体瘤中疗效优异，耐受性好，副作用以1、2级为主。 与单抗的作用机制不同，ZW25可以介导受体形成更大的聚合物。 相比曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用，ZW25具有更强的抗肿瘤活性。 新技术：PROTECT 此次AACR会议上，Zymeworks还公开了其新型三抗技术PROTECT。结构上为抗CD3 Fab的重链和轻链分别融合PD-1、PD-L1，其中PD-L1经肿瘤微环境特异性酶切位点linker偶联。PD-L1起到屏蔽肽的作用，正常组织中不会结合CD3。 肿瘤微环境中，PD-L1被切掉，CD3抗体可以结合T细胞，同时可以靶向PD-L1和TAA，发挥三特异性抗体的效果，同时具有前抗体的作用机制，避免正常组织中激活T细胞。 4-1BB/TAA双抗 Zymeworks设计了多种4-1BB/TAA双抗，发现2:1价态（下图第3个）的4-1BB/TAA双抗活性最强，其中4-1BB抗体为二价，抗TAA scFv融合在其中一条重链的C端。罗氏和Xencor的2:1 TCB双抗中，TAA为二价，CD3为单价。国内天境生物重点开发4-1BB/TAA双抗。 下图为各种4-BB/TAA双抗架构的比较，2*1 c-term为最优。 这种设计的双抗分子，接近免疫突触的尺寸。 肿瘤微环境特异性IL-12 IL-12的抗肿瘤活性较为明确，但毒性是一个重要障碍，也是许多细胞因子的共同问题。Zymeworks利用其双抗技术开发了肿瘤微环境特异性的IL-12，在异源二聚体Fc基础上，分别融合抗IL-12不同表位的两个scFv，双重阻断可以很好屏蔽IL-12的活性。肿瘤组织中，两个scFv被切掉，释放IL-12的活性。 2.纪念斯隆凯瑟琳中心（MSKCC） MSKCC张乃光教授等在AACR介绍了基于SADA平台的GPA33/DOTA双抗。SADA是一种四聚体（以p53四聚体构建）的双特异性抗体，串联双抗为抗DOTA scFv和抗TAA（GD2或GPA33） scFv。 治疗分两步，首先给药SADA，结合到肿瘤组织，然后DOTA携带的放射性物质，DOTA会结合到SADA中抗DOTA scFv。这样就保证了放射性物质主要集中到肿瘤微环境，保证了靶向性和安全性。 张乃光教授是著名的儿童肿瘤学家，Y-mabs研发管线全部基于张乃光教授的研究。 3.Apogenix Apogenix的技术为TNF超家族受体激动剂（HERA），即配体融合蛋白。 在此技术上，Apogenix开发了多个双抗，如将CD40L融合到PD-L1抗体上，构建PD-L1/CD40双抗。 下图为Apogenix进一步研发的靶点组合示意图。 4.Sonnet Biotherapeutics Sonnet的主要技术为改造细胞因子，通过抗白蛋白scFv融合1-2个细胞因子。 在FHAB技术基础上，Sonnet研发了多个细胞因子疗法，包括双细胞因子疗法。 5.ABL Bio ABL Bio在此次AACR会议上汇报了PD-L1/LAG-3双抗等的进展，ABL Bio为天境生物的重要合作伙伴，两者合作研发了多款双抗药物。Grabody为ABL Bio的双抗技术，采用scFv融合方式，并在Fc引入突变去除Fc effector效应。 6.康宁杰瑞 KN046为PD-L1/CTLA-4纳米双抗，此次AACR公布联合Nab-紫杉醇一线治疗晚期三阴乳腺癌，中位PFS为7.3个月，与Tecentriq相当。三级及以上副作用48.1%。 7.Immunocore Immunocore的ImmTAC技术为TCR融合抗CD3 scFv。 此次公开的Tebentafusp最新数据为，疗效与IL-6、CD163:CD3相关。 8.Bicycle Therapeutics Bicylce在其双环肽技术基础上，开发了Nectin-4/4-1BB双特异性双环肽分子。 该分子依赖于Nectin-4的结合，才激活4-1BB通路。 9.维立志博 维立志博公布了PD-1/TGFβ双抗LBL-015的小鼠试验数据。 维立志博公布了PD-L1/4-1BB双抗LBL-024的进展。 10.明尼苏达大学 明尼苏达学科学家利用纳米环聚集起EGFR类抗体和CD3 scFv，起到类似EGFR/CD3双抗的效果。相关研究去年发表在ACS期刊上。 11.Amunix XPAT为Amunix开发的前抗体技术，由肿瘤微环境特异性酶的酶切位点连接XTEN屏蔽肽组成。双抗为抗CD3 scFv和抗TAA scFv串联而成，XTEN同时起到长效化作用。国内道尔生物也有类似的双抗前抗体技术（基于PAE的Accubody技术）。 12.韩国延世大学 延世大学研发了C80/IL-2的双功能融合蛋白，国内比洋生物也在研发CD80双抗等。 13.绿叶制药 绿叶制药研发了CEA/CD3双抗。 14.Xencor Xencor的2+1 TCB双抗类似于罗氏的2:1 TCB双抗，价态设计相同。Xencor此次AACR汇报了2款2+1 TCB双抗，包括GPC3/CD3和Claudin 6/CD3双抗。 除上述双抗外，Xencor还汇报了PD-L1/CD28双抗的进展。阻断PD-1/PD-L1相互作用的同时，还可以提供共刺激信号，激活T细胞。 Xencor还汇报了新型IL-12，两个亚基分别融合到Fc两条链上。 15. Accurus Biosciences Accurus汇报了Claudin 18.2/CD3双抗的进展。国内百济神州/安进也申报了Claudin 18.2/CD3双抗。 16.Genmab Genmab汇报了CD40/4-1BB双抗的进展。 GEN1042在hexabody技术平台上开发，Fc引入E430G突变，结合抗原后会形成六聚体，具有增强的补体CDC活性。 17.百奥赛图 百奥赛图此次AACR公布了PD-1/CD40双抗YH008的进展。 18.LAVA Therapeutics LAVA的双抗聚焦于γδT细胞。 LAVA-051由两个纳米抗体融合，分别靶向Vδ2-TCR和CD1d。 19. 启愈生物 启愈生物介绍了其双抗平台，并介绍了Claudin 18.2/PD-L1双抗，表达量高达4.5g/L。 启愈生物还汇报了HER2双抗/IL-15融合蛋白QP34563457的进展。 20.F-Star F-Star再次介绍了PD-L1/4-1BB双抗FS222的进展。F-Star的Fcab技术在CH3进行改造，塑造了一个新的抗原结合区域。 21.Celldex Celldex汇报了LILRB2/PD-L1双抗和PD-L1/CD27双抗的进展。Celldex的双抗采取scFv融合形式，与中山康方等Tetrabody类似，这也是很多企业采用的双抗架构。 22.深圳康源久远生物 康源久远构建了CD47/CD3双抗。 23.Bioatla Bioatla在其条件活化抗体（CAB）前抗体技术基础上，开发CD3/TAA双抗。百济神州曾引进其技术开发CTLA-4抗体。 24.Synaffix Synaffix介绍了其CD3双抗技术，采用糖定点偶联抗CD3，类似于ADC技术。 Synaffix还介绍了其糖定点偶联技术Glycoconnect。 25.Curerimmune Therapeutics Cure Immune介绍了其PD-1抗体/IL-15融合蛋白。 26.Affimed Therapeutics Affimed介绍了EGFR/CD16双抗AFM24的进展。 27.Hummingbird Bioscience 新加坡蜂鸟生物汇报BCMA/TACI双抗的进展。 28.强生 强生介绍了GPRC5D/CD3双抗，该双抗采用Genmab的Duobody技术，为强生在多发性骨髓瘤的又一个重要布局，优瑞科在开发该靶点的CAR-T疗法。强生还汇报了EGFR/cMET双抗的数据。 29.中外制药 中外制药介绍了GPRC5D/CD3双抗。 中外制药汇报了GPC3/CD3双抗的数据。 30.Molecular Partners Molecular Partners介绍了EFGR/CD3双抗前抗体的研发，该公司的技术为DARPin类抗体。类抗体与纳米抗体等类似，都为单链分子，方便用于构建双抗。 31.先声药业 先声药业同样研发了PD-L1抗体/IL-15融合蛋白SCR1105。 32.赛诺菲 赛诺菲将siRNA与ADC技术糅合，此次汇报的为EphA2抗体偶联靶向RIG-1和PLK-1的RNA分子。 33.OSE Therapeutics OSE研发了PD-1抗体/IL-7融合蛋白。天境生物与Genexine也在研发抗体-IL-7融合蛋白。 34.奥赛康 奥赛康汇报了PD-1/TGFβ双抗ASKG843的进展，与维立志博、君实生物靶点组合一致。 35.Harpoon Therapeutics Harpoon汇报了FLT3/CD3双抗的进展。 Harpoon的TriTAC为三功能蛋白，其中抗白蛋白起到长效作用。 Harpoon还在TriTAC技术基础上糅合了前抗体，提高安全性。 36.勃林格殷格翰 BI研发了VEGF/Ang2双抗，罗氏该靶点组合双抗已经取得三期临床成功，非劣效于阿柏西普，国内恒瑞等在研。 BI还公布了TRAILR2/CDH7双抗和B7-H6/CD3双抗的数据。 37.Merus Merus汇报了EGFR/cMET双抗MCLA-129的数据，贝达药业引进该药物的中国权益。 Merus还汇报了HER2/HER3双抗的数据。 Merus的Biclnoics为共同轻链双抗。 38.Crescendo Biologics Crescendo汇报了PSMA/CD3双抗的数据。 39.嘉和生物/Ab studio 嘉和生物/Ab studio汇报了4款双抗的数据，包括PD-L1/CD55双抗、CD3/CD20双抗、EGFR/cMET双抗和Claudin 18.2/CD3双抗。 40.Kisoji Biotechonology Kisoji的多抗为Fc融合多个纳米抗体。 41.Pieris Pharmaceuticals Pieris汇报了PD-L1/4-1BB双抗和HER2/4-1BB双抗的数据。国内天境生物重点开发4-1BB双抗。 42. Aptevo Therapeutics Aptevo汇报了PSMA/CD3双抗和4-1BB/OX40双抗的数据。 43.Eutilex 韩国Eutilex汇报了PD-1/4-1BB双抗的数据，礼来/信达生物也开发了该靶点组合双抗。  总结 从AACR的数据来看，双抗设计的丰富性和多样性在快速增加，细胞因子融合、类抗体、纳米抗体、共刺激双抗、前抗体技术大量涌现，并出现许多全新的靶点组合和技术组合。