SLFN11

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）的分子异质性已被揭示，但其在肿瘤免疫微环境中的空间组织和细胞间的相互作用仍有待阐明。 2025 年 2 月 20 日，复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队联合复旦大学生命科学学院曹志伟教授团队，在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Integrative Spatial Analysis Reveals Tumor Heterogeneity and Immune Colony Niche Related to Clinical-outcomes in Small Cell Lung Cancer 的研究论文。 该研究通过整合空间多组学（CODEX、CosMx）和传统组学技术，对 165 名小细胞肺癌（SCLC）患者的肿瘤样本进行了分析，系统性构建了小细胞肺癌空间单细胞图谱，揭示肿瘤内部高度分子异质性，并创新性开发了 ColonyMap 算法，深入解析了小细胞肺癌的免疫细胞空间互作规律，发现了可精准预测免疫疗效及患者预后的“MT2”细胞集落生态位。 该研究的核心发现： 1、肿瘤异质性与分子亚型动态： 多阳性肿瘤细胞（MPTC）：超过 10% 的肿瘤细胞共表达多个转录因子（如ASCL1+ NEUROD1+），尤其在 ASCL1 亚型（SCLC-A）中富集。这些细胞表现出高增殖（Ki67+）、上皮间质转化（Vimentin+）和 SLFN11 高表达，与较差的预后相关。 分子亚型动态：SCLC-A 肿瘤中存在向 NEUROD1 和 YAP1 亚型过渡的轨迹，提示肿瘤表型可塑性可能与治疗抵抗相关。 2、空间微环境分析： 细胞邻域（Cellular Neighborhoods，CNs）：通过 CODEX 技术识别了 20 种细胞邻域，其中 CN9（MPTC富集区）与 SLFN11 高表达、RBBP6 突变相关，预示侵袭性表型；而 CN17（ASCL1+ 肿瘤细胞富集区）与较好生存相关。 免疫冷肿瘤特征：SCLC 整体免疫浸润水平低，但 YAP1 亚型（SCLC-Y）和 POU2F3 亚型（SCLC-P）分别表现出较高的巨噬细胞浸润和 Treg 细胞富集。 3、ColonyMap 算法与 MT2 免疫生态位： MT2 生态位：通过新开发的 ColonyMap 算法，发现由 M1 样巨噬细胞、CD8+ T 细胞和 NKT 细胞组成的空间聚集免疫生态位——MT2 生态位。MT2 高丰度患者的总生存期显著延长。 免疫治疗预测价值：在独立免疫治疗队列中，MT2 生态位内 M1 样巨噬细胞比例高的患者对 PD-L1 抑制剂治疗的响应更佳。 总的来说，该研究通过空间多组学揭示了非小细胞肺癌的肿瘤异质性和免疫微环境动态，提出了 MT2 生态位作为患者预后和免疫治疗响应的新标志，为小细胞肺癌的精准分型和治疗策略提供了重要依据。 论文链接： https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00030-3 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

新年伊始，信达生物带来首个出海喜讯。 近日，信达生物与罗氏就新一代DLL3抗体偶联药物达成全球独家合作与许可协议。信达生物将IBI3009的全球开发、生产和商业化的独家权益授予罗氏，双方将共同负责该ADC候选药物的早期开发，后续临床开发将由罗氏负责。信达生物将获得10.8亿美元的交易总额（包括8000万美元首付款和最高达10亿美元的开发和商业化潜在里程碑付款，以及销售提成）。 就在前几日，恒瑞医药也就DLL3 ADC药物达成了一笔授权合作。恒瑞医药将SHR-4849的海外权益以超10亿美元的总额授权给美国IDEAYA Biosciences公司。 DLL3是备受瞩目的肿瘤免疫治疗靶点，它在多种实体瘤中表达，尤其在80%的小细胞肺癌（SCLC）患者中高表达，而在正常组织中少量表达甚至不表达，这为靶向治疗提供了较好的解决方案。近几年来，围绕DLL3靶点的BD交易逐渐升温，其中不乏默沙东、诺华等这样的制药大厂重金出手进行战略布局。DLL3药物研发热情持续升温。 01 潜在同类最佳 信达生物表示，此次与罗氏达成合作伙伴关系，是依托罗氏在ADC领域的创新，来推进IBI3009在小细胞肺癌治疗领域的研发，为全球SCLC患者提供新的治疗选择，信达生物官网称IBI3009是一款潜在同类最佳的DLL3 ADC候选药物。 IBI3009是基于信达生物专有的新型拓扑异构酶I抑制剂（TOPO1i）平台设计开发。临床前数据显示，IBI3009在多个肿瘤负荷小鼠模型（尤其在化疗耐药肿瘤类型）中展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，并具有良好的安全性特征。 2024年12月13日，信达生物在药物临床试验登记与信息公示平台上注册了IBI3009治疗小细胞肺癌、其他神经内分泌瘤的一期临床试验。根据注册信息，探索肿瘤DLL3、SLFN11表达水平与疗效之间的关系。参考公开资料，根据SWOG S1929研究的患者基线数据，SLFN11在ES-SCLC患者中阳性率约为79%。SCLC患者中SCLC-A亚型最多，存在SLFN11的双峰表达，DLL3也在SCLC-A中表达最高，可以作为候选治疗靶点。因此，信达选择SLFN11作为biomarker。 目前IBI3009已在澳大利亚、中国和美国获得临床申请（IND）批准，并于2024年12月完成一期临床研究首例患者给药。 根据信达生物官网，公司还布局了DLL3/CD3双抗IBI115。 02 新治疗途径 小细胞肺癌是一种侵袭性、高级别的神经内分泌癌，每年占肺癌诊断13%–15%。小细胞肺癌患者预后较差，5年生存率从局限性疾病的27%到转移性疾病的3%不等。针对局限期SCLC，目前还是以手术切除、辅助放疗、辅助化疗作为常见疗法。针对广泛期SCLC，免疫治疗联用化疗方案是一线标准疗法；二线治疗将伊立替康、芦比替定等化疗方案作为标准疗法。 DLL3是Notch配体家族成员之一，在胚胎发育、神经系统发育以及细胞分化等过程中发挥着重要的调控作用。在肿瘤领域，DLL3在多种实体瘤中高度表达，特别在约80%的小细胞肺癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、小细胞膀胱癌等神经内分泌来源的肿瘤细胞表面高度表达，且会被运输到细胞膜上，这使得该靶点成为一个理想的肿瘤治疗靶点。 目前已有多款DLL3靶向药物进入临床研究阶段，适应症主要是小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤。药物类型上包括双抗/三抗、ADC等疗法。临床进展最快的是安进公司的CD3/DLL3双特异性抗体Tarlatamab，已经获批上市；其余管线均在临床二期及之前。勃林格殷格翰的CD3/DLL3双抗、默沙东的CD3/DLL3/Albumin三抗、泽璟制药的CD3/DLL3/DLL3三抗进度较快。DLL3 ADC进度较快的有再鼎医药、张江生物、信达生物与百利天恒的产品，均已进入一期临床。 图1 部分DLL3靶向药物研发进展 图片来源：开源证券 1、安进Tarlatamab Tarlatamab是一款靶向DLL3和CD3的潜在first-in-class双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE），于2024年5月获FDA加速批准，用于治疗在铂类化疗期间或之后病情进展的广泛期SCLC，这也是目前首个获批用于治疗SCLC的DLL3靶向TCE双抗。 支持Tarlatamab获批的关键性临床二期DeLLphi-301研究数据显示，Tarlatamab展现了卓越的治疗成效：近40%的试验参与者肿瘤显著缩小乃至完全消失即40%的客观缓解率（ORR），且平均缓解维持时间长达9.7个月。后来在2024年9月更新的DeLLphi-301研究结果中：接受Tarlatamab治疗后，共有72%的患者肿瘤出现缩小；疾病控制率（DCR）为70%。 Tarlatamab展示的关键临床数据及获批上市为小细胞肺癌患者带来了重要的治疗突破，特别是在传统疗法无效的情况下，为患者提供了新的治疗选择和希望。 2、再鼎医药ZL-1310 再鼎医药的ZL-1310是一款靶向DLL3的ADC候选药物，该药物采用拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物作为毒素，并选择蛋白酶可裂解三肽作为连接子，DAR值为8。该产品最早由宜联生物研发，2023年4月再鼎医药与宜联生物达成战略合作，获得ZL-1310后续全球所有的临床开发与商业化权益，目前该产品已进入临床一期阶段。 在2024ENA大会上，再鼎医药口头报道了ZL-1310全球1a期临床最新数据。此次临床试验包括25位患者的研究结果，其中19位患者的肿瘤结果可评估。有效性方面，至少接受过一次治疗后评估的患者ORR为74%（95%CI,48.8,90.9）；ZL-1310在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性；DLL3 H-Score评分大于5（范围：5至260）的患者均表现出肿瘤缓解。安全性方面，ZL-1310在所有剂量水平下均具有良好的耐受性，大多数治疗出现的不良事件（TEAE）为1级或2级，3级及以上TRAE约20%，在2.4mg/kg剂量组下观察到剂量限制性毒性（DLT）。 再鼎医药计划将ZL-1310推进一线/二线SCLC以及其他DLL3高表达肿瘤的临床试验。ZL-1310联合铂类药物与阿替利珠单抗治疗一线SCLC预计于2025年进入剂量递增临床试验阶段。 3、泽璟制药ZG006 注射用ZG006是泽璟制药及其子公司Gensun Biopharma通过其双/多特异性抗体研发平台开发的一种针对CD3及两个不同DLL3表位的三特异性抗体。该产品已经获得美国FDA授予的孤儿药资格认定。ZG006是全球第一个针对DLL3表达肿瘤的三特异性抗体（CD3×DLL3×DLL3），是全球同类首创分子形式。ZG006的抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合，抗CD3端结合T细胞。ZG006目前国内处于三线SCLC的临床二期，美国已于2023年4月获批IND。 泽璟制药正在开展ZG006在晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者中的耐受性、安全性、有效性和药代动力学的剂量递增和多队列扩展的1/2期临床研究，初步研究数据显示，在21例疗效可评估的小细胞肺癌受试者中，7例获得部分缓解（PR），5例疾病稳定（SD）且其中4例为缩小的SD。在接受ZG006 10 mg及更高剂量的9例SCLC受试者中，ORR约66.7%，DCR约8.9%。ZG006安全性整体优异，24例受试者中绝大多数治疗相关不良事件的严重程度为1级或2级。最常见的TRAE为发热、贫血和CRS，其中三级CRS仅1例。 03 重磅BD交易频出 从BD来看，DLL3领域重磅BD交易频出，制药大厂纷纷出手重金购买相关资产。据不完全统计，自2023年11月至今，就有8笔相关交易，其中超过10亿美元交易额的接近一半。默沙东、诺华、罗氏等MNC加速布局。 为缩小与跨国药企的差距，“创新药一哥”百济神州很早便布局DLL3领域，2019年百济神州与安进公司达成合作，通过license-in的方式引进了安进公司Tarlatamab。目前该药物在中国已经展开临床三期研究。 2016年，艾伯维以58亿美元的价格收购Stemcentrx管线中当时还处于二期临床的DLL3 ADC产品Rova-T，创下DLL3领域最大BD交易。该产品是最早进入临床的DLL3靶向药物，艾伯维公布的早期临床研究数据显示Rova-T总应答率只有18%，中位生存时间仅为5.8个月，比SCLC标准治疗方案仅多了1个月。在之后的临床研究中，Rova-T依然未能达到预期的治疗效果。于是艾伯维宣布停止所有Rova-T的开发。 诺华加速布局DLL3领域，分别以11.1亿美元与17.5亿美元总交易额引进传奇生物的DLL3 CAR-T与Mariana Oncology的DLL3靶向肽核药，持续布局DLL3领域相关产品。 默沙东在2024年1月以6.8亿美元的总股本价值收购Harpoon Therapeutics，本次收购的主要目的是将一款DLL3/CD3/Albumin三抗HPN328收入囊中。HPN328对患有前列腺神经内分泌肿瘤和其他神经内分泌肿瘤的患者的1/2期研究数据显示，在剂量优化组的疗效可评估患者中，SCLC中确认的ORR为50%(12/24)，其中1例完全缓解(CR)。 表1 DLL3领域重磅BD交易（单位：亿美元） 数据来源：药智数据、公开数据整理 注：数据截至2025年1月2日 04 结语 DLL3是肿瘤治疗领域备受瞩目的靶点，该靶点在小细胞肺癌等肿瘤细胞表面高度集中，为靶向治疗提供可能。虽然艾伯维首个DLL3 ADC药物Rova-T研发失败，但是峰回路转2024年安进的CD3/DLL3双抗Tarlatamab获批上市，再鼎医药的DLL3 ADC也初显锋芒，泽璟制药的CD3/DLL3/DLL3三抗早期研发数据疗效优异，信达生物和恒瑞医药的相关产品授权出海有望实现快速开发，DLL3靶向药物研发持续升温，有望为肿瘤患者带来新的治疗选择。 参考资料： 1、各公司官网 2、中信建投 3、开源证券 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

▎Armstrong 2024年12月13日，信达生物在药物临床试验登记与信息公示平台上注册了IBI3009治疗小细胞肺癌、其他神经内分泌瘤的一期临床试验。 根据注册信息，探索肿瘤DLL3、SLFN11表达水平与疗效之间的关系，可知IBI3009为一款DLL3 ADC，SLFN11为与TOP1i疗效相关的biomarker。 DLL3为小细胞肺癌的重要靶点，信达生物还布局了DLL3/CD3双抗IBI115。 总结 信达生物已有多款ADC新药进入临床阶段，覆盖HER2、Claudin18.2、B7H3、DLL3、Trop2、HER3、EGFR/B7H3等多个靶点。 Armstrong技术全梳理系列 GPRC5D靶点全梳理； CD40靶点全梳理； CD47靶点全梳理； 补体靶向药物技术全梳理； 补体药物：眼科治疗的重要方向； Claudin 6靶点全梳理； Claudin 18.2靶点全梳理； 靶点冷暖，行业自知； 中国大分子新药研发格局； 被炮轰的“me too”； 佐剂百年史； 胰岛素百年传奇； CUSBEA：风雨四十载； 中国新药研发的焦虑； 中国生物医药企业的研发竞争； 中国双抗竞争格局； 中国ADC竞争格局； 中国双抗技术全梳理； 中国ADC技术全梳理； Ambrx技术全梳理； Vir Biotech技术全梳理； Immune-Onc技术全梳理； 亘喜生物技术全梳理； 康哲药业技术全梳理； 科济药业技术全梳理； 恺佧生物技术全梳理； 同宜医药技术全梳理； 百奥赛图技术全梳理； 腾盛博药技术全梳理； 创胜集团技术全梳理； 永泰生物技术全梳理； 中国抗体技术全梳理； 德琪医药技术全梳理； 德琪医药技术全梳理2.0； 和铂医药技术全梳理； 荣昌生物技术全梳理； 再鼎医药技术全梳理； 药明生物技术全梳理； 恒瑞医药技术全梳理； 豪森药业技术全梳理； 正大天晴技术全梳理； 吉凯基因技术全梳理； 基石药业技术全梳理； 百济神州技术全梳理； 百济神州技术全梳理第2版； 信达生物技术全梳理； 信达生物技术全梳理第2版； 中山康方技术全梳理； 复宏汉霖技术全梳理； 先声药业技术全梳理； 君实生物技术全梳理； 嘉和生物技术全梳理； 志道生物技术全梳理； 道尔生物技术全梳理； 尚健生物技术全梳理； 康宁杰瑞技术全梳理； 科望医药技术全梳理； 科望医药技术全梳理2.0； 岸迈生物技术全梳理； 礼进生物技术全梳理； 康桥资本技术全梳理； 余国良的抗体药布局； 荃信生物技术全梳理； 安源医药技术全梳理； 三生国健技术全梳理； 仁会生物技术全梳理； 乐普生物技术全梳理； 同润生物技术全梳理； 宜明昂科技术全梳理； 派格生物技术全梳理； 迈威生物技术全梳理； Momenta技术全梳理； NGM技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理； 普米斯生物技术全梳理2.0； 三叶草生物技术全梳理； 贝达药业抗体药全梳理； 泽璟制药抗体药全梳理； 恒瑞医药抗体药全梳理； 齐鲁制药抗体药全梳理； 石药集团抗体药全梳理； 豪森药业抗体药全梳理； 华海药业抗体药全梳理； 科伦药业抗体药全梳理； 百奥泰技术全梳理； 凡恩世技术全梳理。