MSP-1

03月07日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：肠道真菌，念珠菌素，动物肠道菌群，山羊，猪，蜥蜴，长角血蜱，蚕，蜜蜂，恒河猴，动物模型，强生，MaaT Pharma，辉瑞，CGM产品，蒙牛，妙可蓝多。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature：菌丝特异性毒素帮念珠菌在肠内安家 Nature——[64.8] ① 白色念珠菌（Ca）可在酵母和菌丝两种形态间转换以适应环境，此前研究认为酵母形态利于定植，菌丝形态增强致病性而不利于定植，这项研究对这一范式提出了不同见解；② 在无菌或菌群耗竭（抗生素处理）的小鼠中，锁定于酵母形态的Ca（ efg1Δ/Δ ）有更强的定植适性，但在细菌丰富的肠道环境中，能在酵母和菌丝形态间转换的野生型Ca则有更强的定植适性；③ 野生型Ca的定植优势部分依赖于菌丝特异性因子，其中，念珠菌素（candidalysin，Ca产生的一种毒力因子，由 ECE1 基因编码）具有抗菌活性，能直接抑制某些细菌的生长和代谢，从而促进Ca的肠道定植；④ 适应性免疫在Ca定植的后期介入，肠道IgA优先选择性地靶向Ca菌丝形态，提示菌丝形态在肠道中受到正负两种选择压力；⑤ 研究者认为，Ca表达的念珠菌素等菌丝特异性因子，可在与细菌的竞争中充当“共生因子”，帮Ca在被细菌定植的肠道环境中站稳脚跟。 【原文信息】 The hyphal-specific toxin candidalysin promotes fungal gut commensalism 2024-03-06 , doi: 10.1038/s41586-024-07142-4 刘宁宁+陈昌斌+王慧等Nature子刊：绘制念珠菌素与人类蛋白靶标的相互作用图谱 Nature Communications——[16.6] ① 上海交通大学刘宁宁、王慧团队联合中科院上海免疫与感染研究所陈昌斌团队揭示了人类真菌病原体白色念珠菌分泌的念珠菌素（Candidalysin），如何通过靶向CCNH以劫持宿主的DNA损伤修复途径，从而促进真菌感染；② 高通量增强型酵母双杂交筛选技术绘制出念珠菌素及其八种Ece1肽段与人类蛋白靶标的相互作用图谱，并发现一系列潜在的相互作用蛋白，其中包括DNA损伤修复过程中CDK激活激酶（CAK）复合体的调节亚基CCNH；③ 念珠菌素直接与CCNH结合，激活CAK复合体，抑制DNA损伤修复途径，导致双链DNA断裂显著增加；④ 在口咽念珠菌病的小鼠模型中，缺失念珠菌素编码基因无法诱导双链DNA断裂，并导致CCNH上调；⑤ 这些发现为深入研究真菌感染致病机制提供了新线索，为抗真菌药物研发提供了新靶点。 【原文信息】 Global fungal-host interactome mapping identifies host targets of candidalysin 2024-02-27 , doi: 10.1038/s41467-024-46141-x 姚军虎+武圣儒等：高淀粉饮食扰乱后肠宿主-微生物稳态 Microbiome——[15.5] ① 西北农林科技大学姚军虎和武圣儒以及加拿大阿尔伯塔大学Leluo Guan与团队研究发现，肠内淀粉过量会触发后肠宿主-微生物稳态中断，导致粘膜受损、结肠吸水能力降低和结肠炎症；② 与低淀粉饮食相比，高淀粉饮食（HES）喂养的山羊结肠病理评分和血清二胺氧化酶活性更高，结肠黏膜黏蛋白-2（MUC2）蛋白表达和粪便评分更低，山羊结肠出现系统性炎症；③ 结肠中的特定细菌和真菌类群以及相关的免疫途径增加，与增强的致病能力、抗原处理和呈递以及辅助性T细胞2型（TH2）介导的细胞因子分泌功能相关；④ HES导致山羊结肠消化物中鹅去氧胆酸和去氧胆酸含量增加，次黄嘌呤含量降低，并促进了TH2介导的炎症相关细胞因子分泌；⑤ 结肠微生物群、微生物功能和代谢组共同解释了宿主表型变异；⑥ 总的来说，HES引起胆汁酸积累，削弱宿主粘膜MUC2生物合成和上皮紧密连接，导致腔内大分子突破物理屏障，同时结肠菌群及其代谢物通过促进抗原呈递和TH2介导的炎症刺激结肠炎症和组织损伤，并抑制结肠吸水能力。 【原文信息】 Multi-omics reveal mechanisms of high enteral starch diet mediated colonic dysbiosis via microbiome-host interactions in young ruminant 2024-02-24 , doi: 10.1186/s40168-024-01760-w 国内团队：利用宏组学揭示猪品种间脂质代谢的调控格局 Microbiome——[15.5] ① 华南农业大学张永亮和习欠云作为共同通讯在Microbiome发表最新研究，通过整合宏组学方法，调查并表征了蓝塘猪和长白猪品种肠道、肝脏和长背肌组织驻留细胞类型以及脂质消化、吸收、转化和沉积的基因特征；② 在长白瘦肉型猪中，识别到特定于品种的脂质吸收和氧化优势，体现在肠道上皮细胞中为能量供应的高密度脂蛋白合成、肝细胞中的胆汁酸形成和分泌以及肠道菌群基因表达中涉及的脂质积累；③ 在蓝塘肥肉型猪中，识别到肠上皮中具有更高的乳糜微粒合成能力，负责高血清三酰甘油水平，肌肉组织中脂质吸收，同时在肌肉纤维脂肪原代子亚群中发现更显著的肌内脂肪细胞生成潜力；④ 这些发现增强了我们对脂质代谢细胞生物学的理解，为改善动物生产和人类疾病开辟了新途径。 【原文信息】 Integrated meta-omics reveals the regulatory landscape involved in lipid metabolism between pig breeds 2024-02-20 , doi: 10.1186/s40168-023-01743-3 国内团队：猪肠道噬菌体是细菌毒力基因的储存库和传播者 Science of the Total Environment——[9.8] ① 吉林大学顾敬敏团队对仔猪肠道噬菌体组及毒力基因进行了研究；② 断奶仔猪肠道噬菌体携带大量致病性基因，其中0.688％的噬菌体contigs编码至少一个毒力基因；③ 毒力基因pblA是最丰富的，各种毒力基因与肠道噬菌体及其编码的移动基因元件（MGE）基因显著相关；④ 一些噬菌体序列中同时存在多个毒力基因和MGE基因，极大增加了噬菌体介导的毒力基因传播到细菌基因组的风险；⑤ 腹泻会导致断奶仔猪肠道内噬菌体和细菌群落的组成和结构变化，显著增加肠道噬菌体编码致病性基因和MGE基因的丰度，可能加剧致病性基因传播风险。 【原文信息】 The pig intestinal phageome is an important reservoir and transfer vector for virulence genes 2024-01-12 , doi: 10.1016/j.scitotenv.2024.170076 国内团队：长期气候变暖下蜥蜴肠道菌群与免疫互作的变化 Microbiome——[15.5] ① 宿主与菌群互作会影响其对气候的适应性，中国科学院动物研究所动物生态与保护生物学重点实验室杜卫国教授及其团队在Microbiome最新发表的文章研究了长期气候变暖对变温动物-沙漠蜥蜴 ( Eremias multiocellata ) 的影响；② 研究显示，短期内（2个月）气候变暖会使蜥蜴肠道菌群多样性降低，但是13个和27个月时，气候变暖条件下的蜥蜴肠道菌群多样性则升高；③ 此外，长期的气候变暖显著提升了蜥蜴血清的抗菌活性、肠道组织免疫反应基因表达以及短链脂肪酸的浓度；④ 粪菌移植实验进一步证明，长期气候变暖（27个月）诱导的菌群多样性增加，特别是拟杆菌的增多，可以通过调节IFN-β的表达，促进蜥蜴的抗菌和免疫反应。 【原文信息】 Gut microbiota modulation enhances the immune capacity of lizards under climate warming 2024-02-22 , doi: 10.1186/s40168-023-01736-2 国内团队：长角血蜱遗传进化和生态景观会塑造病毒组多样性 Microbiome——[15.5] ① 山东大学齐鲁医学院曹务春、赵琳等及团队在Mcirobiome发表最新研究，通过对136组长角血蜱进行宏转录组测序，鉴定出508种RNA病毒，包括48个病毒种，其中22种为首次报道；② 线粒体序列系统发育分析将蜱分为两个遗传类群，每个类群在地理上聚集，并与海拔、降水和归一化植被指数等生态因素显著相关；③ 这两个分支在病毒多样性上表现出显著差异，且共享约五分之一的病毒物种，这些病毒可能已经进化为“多面手”；④ 重症发热伴血小板减少综合征的病原体大别班达病毒仅在第一分支中检测到，而第二分支特有的一半病毒与水生动物相关。 【原文信息】 Virome diversity shaped by genetic evolution and ecological landscape of Haemaphysalis longicornis 2024-02-21 , doi: 10.1186/s40168-024-01753-9 国内团队：桑叶上的“神奇细菌”如何帮助蚕宝宝抵抗真菌感染？ Microbiome——[15.5] ① 中国科学院上海植物生理生态研究所王成树团队揭示了桑叶上的细菌如何帮助蚕抵御真菌感染；② 蚕幼虫在蜕皮和进食白桑叶后，其表皮细菌载量迅速增加，其中鉴定出松鼠葡萄球菌，可完全抑制绿/白僵菌真菌病原体的孢子萌发；③ 松鼠葡萄球菌原本在桑叶上，产生一种分泌型几丁质裂解酶Msp1以破坏真菌细胞壁，而Msp1缺失可显著降低细菌的抗真菌活性；④ 松鼠葡萄球菌预处理蚕幼虫可有效抵御真菌感染，且与野生型细菌相比，Msp1敲除株的保护效果显著降低；⑤ 松鼠葡萄球菌处理饲料不影响蚕的发育，反而可保护人工饮食免受曲霉菌污染。 【原文信息】 From phyllosphere to insect cuticles: silkworms gather antifungal bacteria from mulberry leaves to battle fungal parasite attacks 2024-02-26 , doi: 10.1186/s40168-024-01764-6 肠道菌群有助于蜜蜂觅食强度的变化 ISME Journal——[11] ① 采集3个不相关蜂群的护理蜂和采蜜蜂的肠道样本测序，探究肠道菌群在蜜蜂采蜜行为差异中扮演的角色；② 蜜蜂中的肠道菌群群落结构在巢内护理蜂与外出采蜜蜂间存在显著差异，这些差异与个别微生物丰度变化有关，如星状双歧杆菌和梅利斯孟买乳杆菌等；③ 通过对蜂群物种结构和个体采蜜经验的操纵，发现肠道菌群落组成的差异与任务经验相关；④ 单一微生物接种实验证实星状双歧杆菌和梅利斯孟买乳杆菌等会影响采蜜强度，支持了肠道微生物在社会性昆虫劳动分工中的作用。 【原文信息】 Gut microbiota contribute to variations in honey bee foraging intensity 2024-02-27 , doi: 10.1093/ismejo/wrae030 Nature子刊：恒河猴可以作为诺如病毒感染的理想模型吗？ Nature Microbiology——[28.3] ① 诺如病毒是引起人类急性肠胃炎的主要病原微生物之一，常常在包括医院、餐厅、游轮、学校和托儿所等公共场所广为传播；② Nature Microbiology最新发表的研究采用恒河猴成功建立了人类诺如病毒感染的非人灵长类动物模型，为诺如病毒疫苗和相关疗法的开发提供了新的实验平台；③ 研究证明恒河猴对基因组不同的两种人类诺如病毒均有感染反应；④ 其感染后的病毒排泄时长、病毒进化、特异性免疫应答的诱导、再感染的易感性以及诺如病毒在空肠的优先复制等均与人类感染情况相似；⑤ 研究在感染期间只在小肠观察到轻微的病理特征变化和上皮细胞表面糖基化模式的变化；⑥ 但肠道活检在表达嗜铬素A的上皮细胞中检测到病毒蛋白和RNA，与人类感染情况一致。 【原文信息】 A non-human primate model for human norovirus infection 2024-02-06 , doi: 10.1038/s41564-023-01585-7 强生「古塞奇尤单抗」治疗克罗恩病拟纳入优先审评 ① 3月6日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，强生旗下古塞奇尤单抗注射液拟纳入优先审评，用于治疗中重度活动性克罗恩病成人患者；② 古塞奇尤单抗是一款白介素（IL）-23抑制剂，已在中国获批治疗银屑病；③ 克罗恩病是一种慢性全身性疾病，表现为胃肠道炎症，给患者带来身体和经济上的负担；④ 在2期临床GALAXI 1研究中，古塞奇尤单抗治疗中重度克罗恩病的患者显示出良好的临床-生物标志物应答和内镜缓解；⑤ 强生公司正在开展两项国际多中心3期临床研究，来评价古塞奇尤单抗治疗中重度活动性克罗恩病的疗效和安全性。 【原文信息】 强生IL-23抑制剂「古塞奇尤单抗」拟纳入优先审评，针对克罗恩病！ 2024-03-06 , 医药观澜 MaaT活菌药MaaT013 PICASSO研究完成患者招募 ① 3月5日，MaaT Pharma公司宣布，管线药物MaaT013 2a期临床试验PICASSO研究完成了患者招募；② PICASSO研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估MaaT013与免疫检查点抑制剂联用治疗转移性黑色素瘤的安全性和有效性问题；③ 管线药物MaaT013是一款含有高丰度和高多样性菌群的活菌灌肠制剂，能够恢复患者肠道菌群紊乱状态，发挥其免疫调节功效；④ PICASSO研究顶线结果预计在2024年最后一季度或2025年第一季度公布，并同期提交至科学期刊。 【原文信息】 March 5, 2024: MaaT Pharma indicates completion of Patient Recruitment for the Phase 2a Investigator-Sponsored Randomized Clinical Trial Evaluating MaaT013 in Combination with Immune Checkpoint Inhibitors in Metastatic Melanoma 2024-03-05 , MaaT Pharma 辉瑞宣布停止建设Seagen的华盛顿州工厂 ① 近日，辉瑞宣布将关闭旗下Seagen公司正在建设的位于华盛顿州埃弗雷特的工厂；② 该工厂占地27万平方英尺，原计划耗资3.5亿美元（约合人民币25.2亿元）；③ 此次停建决定是基于定期评估Seagen生产网络的结果；④ 停建工厂的120名员工将受到影响，辉瑞将尽力将他们安置在Seagen总部；⑤ 辉瑞计划将Seagen的商业产品生产转移到北卡罗来纳州桑福德的工厂，临床生产则在辉瑞网络的其他地点进行。 【原文信息】 辉瑞停止耗资3.5亿美元的Seagen工厂建设 2024-03-05 , 医药魔方 FDA批准首款非处方连续血糖监测仪产品 ① 3月5日，Dexcom Stelo Glucose Biosensor System连续血糖监测仪（CGM）获得FDA批准，这是FDA批准的首款非处方CGM产品；② 该CGM产品面向18岁及以上非胰岛素使用人群，包括使用口服药物治疗糖尿病的人群以及希望更好了解饮食和运动如何影响血糖水平的非糖尿病人群；③ 该CGM产品通过可穿戴传感器每15分钟测量一次血糖水平，并通过手机应用程序显示血糖值和变化趋势，用户可以连续佩戴传感器长达15天；④ FDA表示，该CGM产品可以让更多人在没有医生或健康保险的情况下便捷获取健康信息。 【原文信息】 FDA Clears First Over-the-Counter Continuous Glucose Monitor 2024-03-05 , PR Newswire 蒙牛完成对妙可蓝多增持计划 ① 3月4日，奶酪行业的领先品牌妙可蓝多公布其控股股东内蒙蒙牛增持计划的实施结果；② 结果显示蒙牛通过上海证券交易所累计增持妙可蓝多股份6897259股，占股份总数的1.34%，增持金额约为1.25亿元；③ 此次增持后，蒙牛持有妙可蓝多187569222股股份，持股比例提升至36.51%；④ 根据2023年9月2日披露的《关于控股股东增持公司股份及后续增持计划的公告》，增持实施期限已届满，本次增持计划已完毕。 【原文信息】 蒙牛增持妙可蓝多 2024-03-05 , foodaily 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，RZN，九卿臣，好雨，Richard，lxx，Alex Zhang 点击阅读过去10天的日报： 0306 | 肠道菌群如何代谢胆汁酸？17页高分综述一文读懂 0305 | Cell子刊：肠炎如何影响肠菌DNA"开关"？ 0304 | 《自然·医学》新发现：菌株水平的肠菌特征，为跨癌症免疫治疗提供助力 0303 | 7天不吃饭，人体发生哪些变化？Nature子刊研究带来新知 0302 | 可吞咽设备：诊疗肠道疾病的新利器 0301 | 2月，最值得看的35篇肠道学术文献&产业要闻！ 0229 | 今日Nature：早期大肠癌如何躲过免疫系统？幕后黑手被锁定 0228 | 国内团队Nature子刊：抗性淀粉重塑菌群助减肥 0227 | 魏来/张峰/魏泓等Cell新发现：肠菌"不请自来"，推动遗传性致盲眼病 0226 | 用AI指导大肠癌治疗，大型临床研究再添新证

Data show activity across a wide range of human tumor cell lines Tumor regression observed in xenograft models of small cell lung cancer and ovarian cancer Research from the laboratory of Dr. Matthew Oser at the Dana Farber Cancer Institute identified the key role of the SAC complex in selective tumor cell killing by cyclin A/B inhibitors SAN FRANCISCO--(BUSINESS WIRE)-- Circle Pharma announced today that two poster presentations at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting held April 14-19, in Orlando, Florida, highlight promising pre-clinical data of its first-in-class orally bioavailable macrocyclic cyclin A/B inhibitors targeting intractable cancers. Circle expects to advance its cyclin A/B inhibitor program into IND-enabling studies later this year and subsequently into clinical development for testing in a range of cancer types, including SCLC. The data presented by Circle Pharma shows activity across a wide range of human tumor cell lines and tumor regression in xenograft models of small cell lung carcinoma (SCLC) and ovarian cancer. Pre-clinical development of orally bioavailable macrocycles with dual cyclin A and B inhibitory activity drive synthetic lethality in multiple tumor types. The compounds are shown to be well-tolerated in mice with no observed body weight loss, neutropenia, or depletion of bone marrow across all dose regimens. In vitro studies showed that target engagement in cells leads to displacement of E2F1 from Cyclin A:CDK2 and Myt1 from Cyclin B:CDK1, and the compounds induce DNA damage, G2/M arrest, and apoptosis. The presentation further showed that sensitivity in SCLC cell lines is correlated with RB dysfunction and E2F1 target gene expression. In addition, studies conducted by the laboratory of Matthew Oser at Dana Farber Cancer Institute (DFCI) validate that cyclin A/B inhibitors induce mitotic arrest and apoptosis in SCLC cell lines. The researchers deployed a genome wide CRISPR/Cas9 positive selection screen to identify that activation of the mitotic spindle assembly checkpoint (SAC) complex by the kinase MSP1 is a dominant mechanism for selective cancer cell killing by the cyclin A/B inhibitors. Dr. Oser’s laboratory at DFCI was sponsored by Circle Pharma. Program Presentation Details Cyclin A/B Abstract Number: 1559 Abstract Title: Mechanisms responsible for hypersensitivity of small cell lung cancers to novel cyclin A/B RxL macrocyclic peptide inhibitors Session Title: Experimental and Molecular Therapeutics Session Type: Poster Cyclin A/B Abstract Number: 1560 Abstract Title: Orally bioavailable macrocycles that target cyclins A and B RxL motifs cause tumor regression in xenograft models and in vitro show activity across multiple cancer types Session Title: Experimental and Molecular Therapeutics Session Type: Poster About Circle Pharma, Inc. Circle is a biopharmaceutical company advancing the discovery and development of intrinsically cell-permeable macrocycles that can be delivered by multiple routes, including oral administration. Circle’s MXMO™ platform combines structure-based rational drug design and advanced synthetic chemistry to develop first-in-class macrocycle therapeutics for challenging targets to address unmet clinical needs. Circle’s macrocycle can address both intra- and extra-cellular therapeutic targets and is applicable across a wide range of serious diseases; the company is initially focusing its development efforts on intracellular protein-protein interactions that are key drivers in cancer but have remained elusive to other treatment modalities. Circle is headquartered in South San Francisco and has raised $160 million to date from leading life sciences investors including The Column Group, Nextech, Pfizer and Eli Lilly. To learn more about Circle Pharma please visit . View source version on businesswire.com: Contacts Circle Pharma Media Contact: Eleanor Lim 650.825.4099 info@circlepharma.com Source: Circle Pharma, Inc. View this news release online at: