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据估计，全球约有3.5亿患者受罕见病影响，是艾滋病和癌症患者总数的两倍多。尽管当前罕见病研究取得重大进展，使得更深入理解其分子机制，同时也通过立法保证了监管和经济激励，从而推动罕见病特定疗法的开发。然而，将罕见病知识转化为疗法的速度远远落后于这些知识的生成速度。解决这一转化差距是一项多方面的挑战，其关键方面之一是选择最佳的治疗方式。来自比利时罕见病联盟的Erik Tambuyzer和Marco Prunotto研究团队在期刊《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了题为“Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead”的文章，详细探讨了罕见病的主要治疗方式的技术基础和其适用性，包括小分子药物、抗体药物、蛋白质替代疗法、寡核苷酸疗法、基因和细胞疗法，以及药物再利用。对于每种治疗方式，作者比较了不同模式下的分子靶向机制（图1），描述了基于该平台的药物开发的临床进展，并分析了其作为罕见病疗法开发平台的优缺点。希望本文能为罕见病领域的药物发现提供入门介绍，并推动科学进步转化为新型疗法。图1 不同治疗模式的特点和监管批准数据（图片来源：Tambuyzer E et al, Nat Rev Drug Discov, 2020）1小分子药物小分子药物因多样的给药途径、可控的剂量、高稳定性、合成规模大以及相对较低的成本等优势，是罕见病药物研发中最成熟的药物平台。罕见病的小分子药物的发现通常来源于对模式细胞系的大规模筛选。在将候选小分子筛选转化用于临床疗法时，建立高通量筛选是局限性之一。近期，包括诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPS）、基因编辑技术（CRISPR-Cas systems）和类器官（Organoids）在内的几项最新发展有效提升了筛选通量及效率。理论上，可以从患者的皮肤活检样本中建立iPS细胞，并分化为表达疾病表型特征的细胞类型。类器官3D培养更能模拟组织结构和功能，特别是当需要针对特定突变的药物时，它是筛选小分子药物的绝佳模型。模式生物筛选也正在成为重要的遗传和化学发现平台，特别是对于可能改变疾病表型的小分子药物。这些筛选还考虑到药物进入细胞中的摄取和毒性因素。CRISPR-Cas9基因编辑技术和转基因技术的出现使得可以引入特定的突变。同时，在几种模式生物中进行验证可以加速潜在疗法向临床的转化。对于囊性纤维化，根据对CFTR基因中潜在突变的了解，通过细胞筛选可获得治疗性小分子药物。当前FDA已批准两种抑制缺陷酶底物生物合成的小分子疗法（用于戈谢病的miglustat和eliglustat）和一种作为伴侣蛋白稳定并恢复突变酶功能的小分子疗法（用于法布里病的migalastat），还有其他候选药物正在进行临床试验，包括用于治疗法布里病的CNS穿透性化合物ibiglustat。在杜氏肌营养不良（duchenne muscular dystrophy, DMD）患者中，抗肌萎缩蛋白的编码基因存在终止密码子突变，小分子ataluren能够在小鼠模型中促进终止密码子通读，目前已在欧盟获得批准。小分子药物也可用于提升蛋白质水平，如促进肌营养相关蛋白表达，在动物模型中也可以减缓DMD。另外，几种处理下游效应(如炎症和纤维化)的小分子药物也在DMD临床试验中显示出疗效，可以联合使用。最后，目前正在开发用于LSDs的小分子蛋白稳态调节剂，可增强内源性细胞对应激的反应，并上调HSP70（heat shock protein 70）以促进蛋白质折叠。小分子药物在药物研发中仍处于前沿地位，其靶向广泛，生产成本合理且可大规模生产。对于罕见病而言，该平台有着丰富的科学、临床和监管经验。对于分子病因不明或有多重因素参与的罕见病，表型筛选也会对发现有效小分子起到正面作用。但同时，找到既具备好的药理学效应和药代动力学效应又能使脱靶效应低的小分子较为艰难，需要经历复杂的优化过程。当然，目前一些已被证明安全的其他药物可以应用于罕见病，随着对罕见病机理研究的深入，类似于靶向不同病因的联合疗法也将成为可能。2抗体药物抗体药物主要通过调节信号通路、募集细胞或蛋白质至特定部位、传递细胞毒素或中和及调节循环因子来发挥作用。单克隆抗体（monoclonal antibody, mAbs）由B淋巴细胞产生，能够在体液免疫反应中识别抗原。mAbs的两个关键特性是对特定抗原的特异性和这种特异性的持续性。针对第一批鼠源性mAbs具有免疫原性和较短的半衰期问题，研究者们设计了人-鼠混合mAbs、人源化小鼠mAbs或人源mAbs来开发有效mAbs治疗药物。另外，抗体工程的进步使得抗体可以以naked mAbs或更小的工程化抗原结合片段（antigen-binding fragments, Fab）的形式生产，帮助提高限定区域（如眼底）的药物浓度，降低全局生物活性，并降低毒性。工程技术还允许生产双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb），相比mAbs更有优势，能够直接引导免疫系统靶向肿瘤细胞或同时阻断两个不同的靶点，迄今为止已有2种BsAb获批上市。抗体恒定区（fragment crystallizable, Fc）也可与其他非抗体相关蛋白结构域融合，作为单独的治疗性抗体，或将全长抗体与小分子融合，形成ADCs。Fc融合蛋白具有IgG的优势，能促进体内稳定性，实现特异性治疗，目前已有8种Fc融合蛋白被批准。ADCs利用mAbs的特异性，选择性地将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，从而减少对健康组织的损伤。目前只有少数ADCs被批准用于血液肿瘤，但该领域较为活跃，有超过50种ADCs正在进行临床试验。依库珠单抗（eculizumab）是一种靶向末端补体蛋白C5的mAb，10多年前首次被批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH），此后又被批准用于非典型溶血性尿毒综合征（atypical haemolytic uraemic syndrome）和重症肌无力（myasthenia gravis）。卡那单抗（canakinumab）最初是为类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）开发的一种靶向关键炎性细胞因子IL-1β的mAb，2009年被重新应用并批准用于治疗cryopyrin相关周期性综合征，该项目临床试验还为批准其用于治疗其他三种与IL-1β相关的罕见周期性发热综合征提供了依据。IL-1β也是利纳西普（rilonacept）的靶点，于2008年被批准用于治疗cryopyrin相关周期性综合征。目前已批准的两种BsAbs中，分别是血友病（hemophilia）治疗药物艾米珠单抗（Emicizumab）和获得性血栓性血小板减少性紫癜（acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, ATTP）治疗药物卡普赛珠单抗（caplacizumab）。基于mAb的治疗平台具有高度特异性，脱靶毒性低，稳定性高，有助于降低给药频率。对于获能突变引发的罕见病，已经建立了合适的mAb疗法。然而，mAbs的大尺寸限制了其对组织和细胞的穿透，从而阻碍了对某些理论上理想靶点(如细胞内蛋白)的结合。由于需要在良好生产规范条件下大规模培养哺乳动物细胞并进行大量纯化步骤，因此mAbs的制造成本也非常高。此外，mAbs需要注射给药，因此在制剂阶段需要非常高的无菌标准，并且可能引发注射部位的不良反应。当前mAb平台研发部署较少，但高效、安全地识别和制造mAbs的能力正在“普及”，再加上在生产环节可实现更高的mAb滴度，这大大降低了商品成本。其次，mAbs的廉价生物仿制药进入市场可能有助于重新利用该抗体。3蛋白质替代疗法蛋白质替代疗法，长期以来一直是治疗特定蛋白质功能丧失相关的罕见病的重要基石。较为成功的方向是使用外源补充的酶来替代缺失或者功能缺陷的酶进行治疗—ERT疗法，ERT的研究主要靶向溶酶体酶相关的LSDs。应用于ERT的酶大部分来源于重组蛋白。ERTs通常使用哺乳动物细胞系生产，最常见的是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。与所有重组蛋白疗法一样，从生物反应器发酵液纯化制备的酶是复杂的，需要高度控制，以保持最终产品的生物活性和足够的产量。此外，制造参数(如生物反应器的规模)的变化可能导致最终产品出现特性差异，这可能会被监管机构认为有临床意义。迄今为止，全球已开发并批准了11种不同的重组ERTs，包括戈谢病、法布里病、Hurler-Scheie综合征（黏多糖贮积症Ⅰ型（MPSⅠ））、亨特综合征（MPS Ⅱ）、庞贝病、Maroteaux-Lamy综合征（MPS Ⅵ）、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（沃尔曼病）、巴顿病（神经蜡样质脂褐质沉积症2型）、Morquio A综合征（MPS ⅣA）以及最近的Sly综合征（MPS Ⅶ）和α-甘露糖苷贮积症。在LSDs领域，目前正在为圣菲利柏A综合征（MPS ⅢA）和圣菲利柏B综合征（MPS ⅢB）开发多种ERT。在LSDs领域之外，使用天然(人类和动物)酶的ERTs已被批准用于A1AT增强疗法和与腺苷脱氨酶（adenosine deaminase, ADA）缺乏相关的重症联合性免疫缺陷病（severe combined immunodefiency, SCID），重组ERTs也被批准用于低磷酸酯酶症（FDA和EMA）和苯丙酮尿症（FDA）。在病程的早期（即在重大不可逆器官损伤发生之前），替代酶能够以合适的剂量被输送到合适的组织和细胞，ERT就会非常有效。酶递送是受体介导并具有剂量依赖性，在戈谢病中，酶表面的甘露糖分子有助于酶进入相关细胞类型，即巨噬细胞。然而，对于其他LSDs，如黏多糖病、法布里病等，ERT的开发较为困难，因为病理性底物积聚发生在缺乏或表达低水平甘露糖受体的其他细胞类型中。此外，当酶需要被输送到血管系统服务较少的器官或组织时，需要较高的剂量才能达到正确的治疗效果。而静脉注射ERT对神经病变亚型的神经学表现无效，因为酶体积太大，无法穿过血脑屏障。因此，在一些LSDs试验中正在测试向CNS实现鞘内注射ERT。ERT疗法安全性高，很少有患者出现不良反应。但是可能会引起过敏，从而限制治疗的效果，并且对于受到不可逆器官损伤的重症患者，ERT治疗效果非常差。当前，ERT技术仍存在局限性，包括制造和纯化重组酶的成本，以及建立新产品制造能力所需的时间。4寡核苷酸疗法目前已经开发出几种靶向RNA的方法，其中研究最广泛的是ASOs和siRNAs，寡核苷酸疗法是通过序列特异的碱基配对与RNA靶点结合的合成核酸序列，从而以各种方式影响基因表达。ASOs是单链分子，并通过核糖核酸酶H引发其选择性降解，导致相应蛋白的表达下调。siRNAs属于内源性基因调控机制，为双链结构，通过整合修饰后的化学骨架以增强其药物特性。它们通常会与脂质纳米颗粒或N-乙酰半乳糖胺等载体结合实现肝脏递送。此外，单链RNA阻断剂通过与前体mRNA或mRNA杂交，也有助于基因功能障碍相关的罕见病的治疗，且能够恢复基因功能，而不是只像ASO和siRNA一样起到抑制作用。1998年，第一种获得FDA批准的ASO药物是用于治疗免疫受损患者（包括艾滋病患者）巨细胞病毒视网膜炎的福米韦森（fomivirsen）。虽然福米韦森后来已被撤市，但其他ASO药物也随之出现，例如米泊美生（ASO mipomersen）于2013年被批准用于治疗家族性纯合子高胆固醇血症。寡核苷酸疗法在罕见神经系统疾病中的应用或许最具前景，近年来获得数项开创性批准。其中Patisiran是一种与脂质相结合的siRNA，成为FDA批准的首个siRNA疗法，随后不久FDA批准了ASO药物Inotersen。这两种药物均是通过降解编码TTR的mRNA发挥作用。另外两种RNA阻断型寡核苷酸疗法Nusinersen和Eteplirsen也已被批准用于罕见的神经系统疾病。Nusinersen通过增加SMN2 mRNA转录本中的外显子7包含物发挥作用，从而生成SMN蛋白，已在美国和欧盟获批上市。Eteplirsen旨在校正翻译阅读框并生成缩短但仍具功能的抗肌萎缩蛋白，主要用于治疗DMD。然而Eteplirsen的效果一直存在争议。寡核苷酸疗法具有高度特异性，能够解决传统疗法无法触及的靶标，并且由于全身暴露有限而降低了毒性。这极大扩展了可选目标的数量和类型。由于大多数已知的罕见病是遗传性的，寡核苷酸疗法通过靶向RNA为降低罕见病所引发的较大的发病率和死亡率提供了关键机会。然而，寡核苷酸不易穿过血脑屏障，因此需要采取有创的给药方式（如鞘内或脑室内途径），这仍然是其在CNS疾病临床应用的最大障碍之一。尽管如此，近期获得监管机构批准的成功案例数量可能会推动其针对其他罕见病的研究和开发。例如，靶向亨廷顿蛋白（HTT）mRNA的ASO药物（RG6042），最近已进入临床Ⅲ期试验，希望这能成为针对这种神经退行性疾病的首个疾病修饰疗法。5基因与细胞治疗基因治疗在罕见病中的作用原理主要为两种，一种是表达所需蛋白以弥补特定蛋白质功能丧失，另一种是利用RNA干扰机制抑制基因表达。腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）载体和逆转录病毒（retrovirus）/慢病毒（lentivirus）载体是目前常用于罕见病临床研究的两种基因治疗平台。重组AAV载体可以插入小于5000个碱基的治疗性转基因以进行基因治疗。目前已鉴别出13种AAV血清型，不同的AAV血清型具有不同的组织趋向性。例如，AAV8已在三项临床试验中用于将基因递送至肝脏；AAV9已用于四项神经系统疾病的临床试验中。治疗用的AAV不会将基因整合进人体细胞，保证了安全性，但其会在细胞复制中丢失信息，因此只能用于非分裂（或分裂缓慢）细胞类型的基因治疗。AAV载体具有良好的安全性，在200多项临床试验中没有死亡或致癌记录。在人体内引起的最常见严重不良反应是肝转氨酶水平升高（表明肝损伤），与对AAV衣壳蛋白的免疫反应有关，通常可以通过类固醇治疗来控制。逆转录病毒包含单链RNA基因组，通过逆转录将基因整合到人类基因组中，实现基因组的永久修饰。慢病毒是逆转录病毒家族的一个属，不依赖有丝分裂进入细胞核，其感染效率更高且可以自我灭活，因此可用于递送基因至分裂或非分裂细胞中。根据最初的细胞来源，细胞疗法可分为患者特异性来源（通常是自体的）或已制备好的细胞来源这两类。可用的细胞类型包括T细胞、树突状细胞（dendritic cell, DC）、间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell, MSC）、成纤维细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞、神经干细胞、诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）等，通过靶细胞分离（选择、分选）、培养（扩增、激活）、洗涤、体积减少和其他配制组合的过程进一步修饰源细胞。离体修饰通常是通过使用病毒载体实现的。与体内基因组编辑相比，体外编辑的脱靶风险将大大降低。在临床应用方面，AAV疗法已被证实在脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）、A型和B型血友病（hemophilia）、芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency, AADCd）等多种罕见病中有效，目前有8种AAV基因疗法已被批准上市（表1）。表1 全球获批上市的8款AAV基因治疗产品在单基因罕见疾病方面，AAV载体已经体现出临床优越性。相关研究表明，AAV载体可在非分裂细胞中持续多年地表达基因。但其生产制造的复杂性和成本远高于小分子，其他局限包括免疫应答导致的AAV转导细胞的丢失、缺乏用于其他相关组织和细胞类型的载体血清型、以及基因组的有限荷载。另外，基因组编辑完成后相关基因的长期表达可能会带来负面影响，但是其中的致癌问题可通过自灭活慢病毒载体解决。而细胞疗法的一个关键局限性是目前尚无法确定产品的特征以确保一致性，其确切作用机制可能也不清楚，因此提高了使用的成本。相较于小分子、抗体和蛋白质替代疗法，基因和细胞疗法尚处于早期发展阶段，然而，这种疗法可能是一次性治疗甚至可以治愈疾病，因此对罕见病具有深远的意义。— 总结 —  在详尽阐述了当前罕见病新药开发的主要技术平台之后，作者还简要概述了一些深刻影响此类药物研发环境的核心问题和关键因素，为全面理解罕见病药物研发领域提供了更为深入的视角。01孤儿药开发监管途径孤儿药开发的各种监管途径和经济激励措施，如今在美国、欧洲、日本和其他地方都已确立。为加快创新药的研发速度，解决重大未满足的医疗需求，已经出台了几项监管措施，包括美国的快速通道、加速审批、优先审查、突破性疗法认定和再生医学先进疗法认定，以及欧盟的有条件上市许可、特殊情况批准、加速评估、优先药物（PRIME）计划和先进疗法监管。对FDA和EMA的批准进行审查发现，这些项目更多地用于孤儿药，而非用于治疗非罕见病产品（表2）。表2 孤儿药的快速监管审查途径（图片来源：Tambuyzer E, Vandendriessche B, Austin CP, et. al, Nat Rev Drug Discov, 2020）02患者参与监管决策和孤儿药开发患者权益组织在孤儿药开发中将继续扩大其作为研究伙伴的角色，他们在确定临床终点、制定知情同意书、招募患者等方面提供专业知识，并参与监管机构会议，讨论研发活动以及医疗产品监管审查中的效益风险评估。同时在药物开发早期，患者的观点也极具价值。例如，在建立患者登记系统和生物样本库以及选择临床试验终点方面，这些在罕见病中往往未得到很好的确立。尽管已经努力选择适合目的的终点，但许多罕见病的异质性降低了候选药品的敏感性，再加上患者数量少，可能会导致假阴性。通过使用可以在临床试验前、中和后期实施的半结构化视频访谈，来捕捉患者及其看护者对变化的看法，可以防止这种假阴性。另外对于从事孤儿药开发的研究人员来说，与相关患者建立良好关系非常重要，并且应该尽早建立。03推动罕见病疗法的有效研究和开发罕见病患者群体多样，值得作为更高的公共卫生优先事项来对待。罕见病领域的所有利益相关者都需要协作，以弥合罕见病领域基础研究与治疗开发之间的巨大鸿沟。当前，对罕见病的高质量研究没有到达临床阶段就结束了。在美国和欧盟，尽管孤儿药的数量都在稳步增长(图2)，但仅有约5%的孤儿药获批。此外，一些疾病领域也存在巨大的偏倚，超过1/3的孤儿药被批准用于肿瘤适应证(图3)。图2 罕见病在科学知识和治疗方法之间的巨大差距（图片来源：Tambuyzer E, Vandendriessche B, Austin CP, et. al, Nat Rev Drug Discov, 2020）图3 罕见病和孤儿药的关键因素（图片来源：Tambuyzer E, Vandendriessche B, Austin CP, et. al, Nat Rev Drug Discov, 2020）对于肿瘤以外的罕见病，在将现有基础科学转化为治疗方法方面存在一个重大缺口。标准技术平台和就绪性的评估机制可以增强患者组织的能力，并促进治疗开发的进展。将罕见病的基础研究转化为治疗方法已成为公共和慈善事业的首要任务，提供资金支持，并为患者群体提供咨询和支持服务，这将有助于降低早期研究结果的风险，让更多行业参与推动新疗法。此外，在全球合作中共享诊断数据，能够保护患者隐私，将有助于更轻松、更快速地诊断罕见病，并推动跨疾病分析。数据的统一可以减少重复工作和成本，提高效率，增加领域专业知识。传感器技术的日益普及将提供更多研究数据，如识别具有相似症状的不同的疾病可能共享的药物反应模式等。在建立登记系统以及临床和自然史研究时，也应咨询患者组，以确保考虑患者的观点。最后，通过对罕见病药物研发中使用的技术平台的概述，希望这篇文章将成为帮助基础科学转化为此类疾病治疗开发的宝贵资源。同时还希望，这将引发人们对资助和培养转化科学文化的兴趣，以减轻全球罕见疾病患者的痛苦。关于劲帆医药劲帆生物医药科技（武汉）有限公司简称“劲帆医药”，创立于2022年，提供一站式基因治疗药物CRO/CDMO服务。拥有全球领先的AAV规模化制备专利技术平台及cGMP级病毒载体生产车间，致力于推进基因治疗更有效，更安全，更经济，更可及，赋能客户，造福患者。关于同写意 同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库；● 同写意活动优享折扣；● 会员专属坐席及专家交流机会；● 同写意活动优先赞助权；● 机构品牌活动策划与全方位推广；● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处 同写意创新链盟机构 （上下滑动查看更多）森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 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来源：国家药监局药审中心   编辑：wangxinglai20042024年02月23日，为科学指导和规范用于罕见病的酶替代疗法药物的非临床研究与评价，国家药监局药审中心指定了《（试行）》，自发布之日起施行。为科学指导和规范用于罕见病的酶替代疗法药物的非临床研究与评价，促进罕见病治疗药物的研发，药审中心组织制定了《罕见病酶替代疗法药物非临床研究指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。01 主要内容1、本指导原则适用于治疗溶酶体贮积病和其他由先天性代谢异常引起的罕见病的 ERT药物。2、体内药效学试验可以提供受试物具有预期生物学效应的概念性验证证据，帮助确定生物有效剂量和给药方案。3、ERT药物的组织分布研究有助于解释药理学、毒理学的发现，也为临床试验设计提供支持信息，尤其是对靶向递送至某个特定部位（例如大脑等）发挥作用的 ERT 药物。4、对照组应为只给予制剂溶媒/辅料对照的年龄匹配的动物。若试验中需联合抗过敏药物以控制ERT药物的超敏反应，对照组应包括制剂溶媒/辅料对照组以及制剂溶媒/辅料对照加抗过敏药物组。5、给药途径应尽可能模拟临床拟用给药途径。若给药装置会影响毒性试验结果，建议在关键毒性试验中尽可能采用临床试验拟用给药装置进行给药。02 胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则

▎药明康德内容团队编辑近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。REGENXBIO公司宣布，在研基因疗法RGX-121在治疗II型黏多糖贮积症（MPS II）的关键性临床试验中达到主要终点，显著降低患者脑脊液中的生物标志物水平。这些结果支持该公司在2024年使用加速批准通道向美国FDA递交生物制品许可申请。睿健医药宣布，该公司用于治疗帕金森病的在研细胞疗法NouvNeu001在1/2期临床试验中完成首例患者给药。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。图片来源：123RF———✦研发进展✦———◇REGENXBIO公司宣布，在研基因疗法RGX-121在治疗II型黏多糖贮积症的关键性临床试验中达到主要终点，显著降低患者脑脊液中的生物标志物水平。新闻稿指出，这些结果支持该公司在2024年使用加速批准通道向美国FDA递交生物制品许可申请。在临床试验的关键性阶段，接受RGX-121治疗的MPS II患者的脑脊液D2S6水平平均降低86%，接近正常水平，D2S6是大脑疾病活动的关键生物标志物之一。此外，对在临床试验的剂量探索阶段接受治疗的患者的长期随访数据显示，在接受关键性试验阶段推荐剂量治疗的患者中，80%的患者在最近一次随访时不需要接受标准的静脉输注酶替代疗法（ERT）。RGX-121是一种一次性的基因疗法，旨在使用AAV9载体将编码人艾杜糖酸-2-硫酸酯酶（IDS）的转基因递送至中枢神经系统（CNS）。RGX-121已获得美国FDA授予的孤儿药资格、罕见儿科疾病认定、快速通道资格和再生医学先进疗法认定。此外，REGENXBIO公司宣布在研基因疗法RGX-202在治疗杜氏肌营养不良（DMD）患者的1/2期临床试验中获得积极中期结果。RGX-202在接受治疗的最初5名患者中表现出良好的安全性，未发现药物相关严重不良事件。给药3个月后，其中一名患者的微抗萎缩蛋白表达水平达到健康对照的83.4%，血清肌酐激酶（CK）水平在10周时比基线降低93%。RGX-202是一款基于AAV8载体的基因疗法，旨在递送表达微抗肌萎缩蛋白的转基因进入骨骼肌和心肌组织。目前，这一试验更高剂量组的患者注册已经完成。REGENXBIO预计将在2024年下半年启动关键性临床试验。◇Ultragenyx Pharmaceutical公司宣布，在研基因疗法UX111在治疗IIIA型黏多糖贮积症（MPS IIIA）的1/2期临床试验中，迅速和显著降低患者脑脊液中的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）水平。同时，硫酸乙酰肝素水平的持久降低与患者的长期认知发育具有相关性。UX111旨在使用AAV9载体，递送SGSH基因的功能性拷贝到中枢神经系统和外周器官，从而弥补SGSH酶的缺失。SGSH酶的缺失导致硫酸乙酰肝素在大脑和身体其它部位累积，引发进行性细胞损伤。◇Sangamo Therapeutics公司公布了在研基因疗法isaralgagene civaparvovec（ST-920）治疗法布里病（Fabry disease）的1/2期临床试验的最新结果。截至2023年9月19日，总计24名患者接受了治疗，isaralgagene civaparvovec表现出良好的耐受性，大部分不良事件为1/2级。疗效方面，所有12名在加入研究时使用酶替代疗法，并在接受治疗后停止ERT的患者，截至2023年9月19日仍然不需要ERT疗法。其中11名患者的α-半乳糖苷酶水平超过正常人的水平，1名患者的水平与正常人类似。在13名随访超过12个月的患者中，肾功能维持稳定，患者报告总体疾病严重性、生活质量和胃肠道症状获得显著改善。Isaralgagene civaparvovec使用重组AAV2/6载体，将表达α-半乳糖苷酶的GLA基因递送到肝脏，旨在通过一次性治疗获得持久疗效，减轻ERT输注负担。◇AvenCell公司宣布，在研同种异体CAR-T疗法AVC-201在1A期临床试验中完成首例患者给药，用于治疗复发/难治性急性髓系白血病和其它CD123阳性血液癌症患者。AVC-201是一款通过CRISPR基因编辑技术改造的同种异体CAR-T疗法，靶向CD123抗原。它的独特之处在于结合了两种不同技术。首先是AvenCell公司的UniCAR通用/可转换技术，这一技术包含两个组件，基因工程改造的T细胞表达一种“通用”的受体，它只有在与靶向生物制品分子结合时才会被激活，而靶向生物制品分子的一端可以与肿瘤抗原结合，另一端与T细胞上表达的受体结合。这种设计让靶向模块成为启动和关闭CAR-T疗法活性的开关。另一个技术平台是由Intellia Therapeutics公司开发的基因编辑平台，通过CRISPR/Cas9基因编辑防止移植物抗宿主病（GvHD）以及由患者的先天和适应性免疫系统介导的免疫排斥。◇Triumvira Immunologics公司宣布，其靶向Claudin 18.2的T细胞疗法TAC101-CLDN18.2在1/2期临床试验中完成首例患者给药。TAC101-CLDN18.2是一款创新工程化自体T细胞疗法。它表达的T细胞抗原结合子（TAC）在靶向Claudin 18.2的同时利用了天然T细胞受体复合体的内在信号通路，有利于防止T细胞的过度激活和过早耗竭。这项临床试验将在至少接受过2种前期治疗的Claudin 18.2阳性实体瘤患者中进行。◇睿健医药宣布，该公司用于治疗帕金森病的在研细胞疗法NouvNeu001在1/2期临床试验中完成首例患者给药，该患者也已经成功度过观察期。药明康德内容团队专访魏君博士NouvNeu001是一款源于诱导多能干细胞（iPSC），化学诱导分化的多巴胺能神经元前体细胞。睿健医药联合创始人兼首席执行官魏君博士早先接受药明康德内容团队采访时介绍：“秉承着‘从患者的需求出发，解决真正的临床需求’的宗旨，睿健医药以安全性和可及性作为首要原则，从源头创新，最终形成了独特的‘AI+化学诱导’体系。具体而言，我们首先利用知识图谱进行发育生物学核心基因富集分析；然后结合组学分析及互作网络拓扑结构计算锚定特定发育关键通路及其诱导化合物，从而确定最适合于治疗的细胞及化学诱导开发工艺；最终，只需要少数合适的化学小分子与基础培养基的简单组合，即可以在工业量级完成多能干细胞向目标细胞的高效精准转化。这一理念也帮助公司在研产品实现更快和更好的治疗效果。”◇Adverum Biotechnologies公司宣布，在研基因疗法ixoberogene soroparvovec（ixo-vec，曾用名ADVM-022）在治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的2期临床试验中获得积极初步结果。在接受剂量为6E10和2E11的ixo-vec治疗的患者中，26周时患者接受抗VEGF疗法注射的频率分别降低90%和94%。该公司同时宣布完成1.275亿美元融资。Ixo-vec使用该公司独有的腺相关病毒载体AAV.7m8，将编码抗VEGF-A的融合蛋白aflibercept的转基因通过玻璃体内注射递送到视网膜中。这一疗法旨在通过一次注射，提供长期疗效，降低患者接受频繁抗VEGF疗法注射的负担。◇Beacon Therapeutics公司宣布，在研基因疗法AGTC-501在治疗X连锁色素性视网膜炎（XLRP）的2期临床试验中获得积极结果。12个月的随访数据显示，AGTC-501在表现出良好的安全性和耐受性同时，提高患者的视觉功能。接受高剂量AGTC-501治疗的眼睛应答率为63%。XLRP主要由色素性视网膜炎GTP酶调节因子（RPGR）基因突变引起。AGTC-501表达全长RPGR蛋白，因此有望挽救视杆细胞和视锥细胞的功能，使其非常适合作为改善 XLRP患者生活的潜在治疗方法。◇Krystal Biotech宣布，基因疗法beremagene geperpavec（B-VEC）作为眼药水，治疗营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）患者结膜炎的研究发表在《新英格兰医学杂志》上。新闻稿指出，这是这款基因疗法首次用于治疗DEB患者的眼科并发症。B-VEC是一款使用1型单纯疱疹病毒（HSV-1）作为载体，递送编码VII型胶原蛋白（COL7）的转基因至患者皮肤细胞的基因疗法。通过表达COL7可以帮助因为COL7缺失导致皮肤损伤的DEB患者伤口愈合。25%的DEB患者会出现眼部并发症，包括角膜损伤，水泡和疤痕组织的产生，导致视力受损。这名患者在接受手术治疗去除疤痕组织后，使用B-VEC眼药水的滴注治疗。试验结果显示，B-VEC表现出良好的耐受性，在使用3个月后患者的角膜上皮完全愈合，接受治疗8个月时视力显著提高，接近正常水平。———✦合作、融资、M&A✦———◇Neurona Therapeutics宣布成功完成了1.2亿美元的融资。筹集的资金将用于推进公司即用型细胞疗法产品线的发展，包括其主打在研候选产品NRTX-1001。目前，NRTX-1001正在开放标签、单臂1/2期临床试验中接受评估，用于治疗药物抵抗性颞叶内侧癫痫（MTLE）。去年12月公布的试验结果显示，前两名受试者在六个月基线期间分别每月发作32次和14次癫痫，接受NRTX-1001治疗后一年多时间内，总体癫痫发作次数相比基线降低了95%以上，且影响意识的严重局灶性癫痫消失。NRTX-1001是一种源于自人类多能干细胞的再生神经细胞疗法候选产品。这些完全分化的中间神经元分泌抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）。一次给药之后，这些人类中间神经元可在大脑的癫痫区域实现靶向整合并持久地抑制癫痫活动。◇BioNTech和Autolus Therapeutics日前宣布，双方达成一项战略合作，旨在推进两家公司的自体CAR-T细胞疗法的开发和商业化。根据协议，Autolus公司将获得5000万美元的预付款，BioNTech公司还将对Autolus进行2亿美元的股份投资。BioNTech将有权使用Autolus在英国的生产能力，临床试验点以及商业化网络，加速推进BioNTech的在研疗法BNT211在更多CLDN6阳性肿瘤类型中的开发。BioNTech预计到2024年底在管线中包括10个以上潜在注册性临床试验。Autolus将领导其在研疗法AUTO1/22和AUTO6NG在任何肿瘤适应症中的开发和商业化，BioNTech有选择权支持某些开发活动并在某些地区共同商业化这两个候选产品。AUTO1/22是一款双靶点CAR-T疗法，在靶向CD19的同时还靶向CD22。AUTO6NG是一款靶向GD2的新一代T细胞疗法，它结合了额外的细胞编程元件，来克服肿瘤微环境的免疫抑制机制。Autolus还授予BioNTech独家许可，以开发和商业化利用Autolus的某些专有结合子（binders）的治疗产品。大家都在看作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Adverum Biotechnologies Announces Positive Preliminary Efficacy and Safety Data from LUNA Phase 2 Trial of Ixo-vec in Patients with Wet AMD. 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Retrieved February 8, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/triumvira-immunologics-announces-first-patient-dosed-in-phase-iii-cell-therapy-trial-of-tac101-cldn18-2-for-the-treatment-of-claudin-18-2-solid-tumors-302052750.html[15] NouvNeu001 Achieves Milestone with Successful Dosing of First Patient, Signaling Smooth Progress in iRegene Therapeutics' Multicenter Clinical Trial for Innovative Novel Parkinson's Disease Therapy. Retrieved February 8, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/nouvneu001-achieves-milestone-with-successful-dosing-of-first-patient-signaling-smooth-progress-in-iregene-therapeutics-multicenter-clinical-trial-for-innovative-novel-parkinsons-disease-therapy-302053243.html免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新