更新于：2024-11-01

IGHMBP2

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

ATP-dependent helicase IGHMBP2、CATF1、CMT2S

+ [12]

简介

5' to 3' helicase that unwinds RNA and DNA duplexes in an ATP-dependent reaction (PubMed:19158098, PubMed:30218034, PubMed:22999958). Specific to 5'-phosphorylated single-stranded guanine-rich sequences (PubMed:8349627, PubMed:22999958). May play a role in RNA metabolism, ribosome biogenesis or initiation of translation (PubMed:19299493, PubMed:19158098). May play a role in regulation of transcription (By similarity). Interacts with tRNA-Tyr (PubMed:19299493).

关联

项与 IGHMBP2 相关的药物

VCA-894A

靶点

IGHMBP2

作用机制

IGHMBP2调节剂

在研机构

Vanda Pharmaceuticals, Inc.

原研机构

Vanda Pharmaceuticals, Inc.

在研适应症

腓骨肌萎缩症2S型

非在研适应症-

最高研发阶段临床申请批准

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

WO2024081706

专利挖掘

靶点

IGHMBP2

作用机制-

在研机构

Research Institute at Nationwide Childrens Hospital

原研机构

Research Institute at Nationwide Childrens Hospital

在研适应症

神经肌肉疾病

非在研适应症-

最高研发阶段药物发现

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 IGHMBP2 相关的临床结果

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100 项与 IGHMBP2 相关的转化医学

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0 项与 IGHMBP2 相关的专利（医药）

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171

项与 IGHMBP2 相关的文献（医药）

2024-12-01·Genetics in Medicine

Noncoding variants are a rare cause of recessive developmental disorders in trans with coding variants

Article

作者: Holloway, John G. ; Oquendo, Carolina J. ; Rankin, Julia ; Childs, Anne-Marie ; Blakes, Alexander Jm ; Domcke, Silvia ; Martin, Hilary C ; Blakes, Alexander JM. ; Oquendo, Carolina J ; Martin, Hilary C. ; Wai, Htoo A. ; Whiffin, Nicola ; Lord, Jenny ; Martin-Geary, Alexandra ; Low, Karen ; Baralle, Diana ; Arciero, Elena ; Wai, Htoo A ; Holloway, John G

PURPOSEIdentifying pathogenic non-coding variants is challenging. A single protein-altering variant is often identified in a recessive gene in individuals with developmental disorders (DD), but the prevalence of pathogenic non-coding 'second hits' in trans with these is unknown.METHODSIn 4,073 genetically undiagnosed rare disease trio probands from the 100,000 Genomes project, we identified rare heterozygous protein-altering variants in recessive DD-associated genes. We identified rare non-coding variants on the other haplotype in introns, untranslated regions (UTRs), promoters, and candidate enhancer regions. We clinically evaluated the top candidates for phenotypic fit, and performed functional testing where possible.RESULTSWe identified 3,761 rare heterozygous loss-of-function or ClinVar pathogenic variants in recessive DD-associated genes in 2,430 probands. For 1,366 (36.3%) of these, we identified at least one rare non-coding variant in trans. Bioinformatic filtering and clinical review, revealed seven to be a good clinical fit. After detailed characterisation, we identified likely diagnoses for three probands (in GAA, NPHP3, and PKHD1) and candidate diagnoses in a further three (PAH, LAMA2, IGHMBP2).CONCLUSIONWe developed a systematic approach to uncover new diagnoses involving compound heterozygous coding/non-coding variants and conclude that this mechanism is likely to be a rare cause of DDs.

2024-10-07·Human Molecular Genetics

Clinically relevant mouse models of severe spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1

Article

作者: Cox, Gregory A ; Hicks, Amy N ; Castro, Harold P ; Hines, Timothy J ; Martin, Paige B ; Holbrook, Sarah E

AbstractSpinal Muscular Atrophy with Respiratory Distress (SMARD1) is a lethal infantile disease, characterized by the loss of motor neurons leading to muscular atrophy, diaphragmatic paralysis, and weakness in the trunk and limbs. Mutations in IGHMBP2, a ubiquitously expressed DNA/RNA helicase, have been shown to cause a wide spectrum of motor neuron disease. Though mutations in IGHMBP2 are mostly associated with SMARD1, milder alleles cause the axonal neuropathy, Charcot-Marie-Tooth disease type 2S (CMT2S), and some null alleles are potentially a risk factor for sudden infant death syndrome (SIDS). Variant heterogeneity studied using an allelic series can be informative in order to create a broad spectrum of models that better exhibit the human variation. We previously identified the nmd2J mouse model of SMARD1, as well as two milder CMT2S mouse models. Here, we used CRISPR-Cas9 genome editing to create three new, more severe Ighmbp2 mouse models of SMARD1, including a null allele, a deletion of C495 (C495del) and a deletion of L362 (L362del). Phenotypic characterization of the IGHMBP2L362del homozygous mutants and IGHMBP2C495del homozygous mutants respectively show a more severe disease presentation than the previous nmd2J model. The IGHMBP2L362del mutants lack a clear denervation in the diaphragm while the IGHMBP2C495del mutants display a neurogenic diaphragmatic phenotype as observed in SMARD1 patients. Characterization of the Ighmbp2-null model indicated neo-natal lethality (median lifespan = 0.5 days). These novel strains expand the spectrum of SMARD1 models to better reflect the clinical continuum observed in the human patients with various IGHMBP2 recessive mutations.

2024-08-01·Neuropathology and Applied Neurobiology

The molecular mechanisms that underlie IGHMBP2‐related diseases

Review

作者: Rzepnikowska, Weronika ; Kaminska, Joanna ; Kochański, Andrzej

AbstractImmunoglobulin Mu‐binding protein 2 (IGHMBP2) pathogenic variants result in the fatal, neurodegenerative disease spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (SMARD1) and the milder, Charcot–Marie‐Tooth (CMT) type 2S (CMT2S) neuropathy. More than 20 years after the link between IGHMBP2 and SMARD1 was revealed, and 10 years after the discovery of the association between IGHMBP2 and CMT2S, the pathogenic mechanism of these diseases is still not well defined. The discovery that IGHMBP2 functions as an RNA/DNA helicase was an important step, but it did not reveal the pathogenic mechanism. Helicases are enzymes that use ATP hydrolysis to catalyse the separation of nucleic acid strands. They are involved in numerous cellular processes, including DNA repair and transcription; RNA splicing, transport, editing and degradation; ribosome biogenesis; translation; telomere maintenance; and homologous recombination. IGHMBP2 appears to be a multifunctional factor involved in several cellular processes that regulate gene expression. It is difficult to determine which processes, when dysregulated, lead to pathology. Here, we summarise our current knowledge of the clinical presentation of IGHMBP2‐related diseases. We also overview the available models, including yeast, mice and cells, which are used to study the function of IGHMBP2 and the pathogenesis of the related diseases. Further, we discuss the structure of the IGHMBP2 protein and its postulated roles in cellular functioning. Finally, we present potential anomalies that may result in the neurodegeneration observed in IGHMBP2‐related disease and highlight the most prominent ones.

项与 IGHMBP2 相关的新闻（医药）

2024-02-01

·医药观澜

诺华达成数十亿美元合作；ASO疗法即将申报上市... | RNA疗法月报

▎药明康德内容团队编辑在刚刚过去的1月份，RNA疗法领域迎来了诸多新进展，例如：用于治疗遗传性血管水肿（HAE）患者的反义寡核苷酸（ASO）疗法达3期临床终点，不日将向欧美监管机构递交上市申请；诺华（Novartis）、勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）等大型生物医药企业达成数十亿美元的大额合作和许可协议，积极推进针对心血管和代谢疾病的RNA干扰（RNAi）疗法开发；开发可潜在治疗9种疾病的ASO疗法的新锐Vico Therapeutics完成了6000万美元B轮融资，等等。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计。统计周期：2024/1/1-2024/1/31。如有遗漏，欢迎补充。———✦新药进展✦———◇ Dyne Therapeutics公布了其在研抗体偶联ASO药物DYNE-101在1/2期临床试验中获得积极数据。DYNE-101由与片段抗体（Fab）偶联的反义寡核苷酸组成，Fab与肌肉上高表达的转铁蛋白受体1（TfR1）结合。它旨在实现靶向肌肉组织递送，目的是减少细胞核中的有毒DMPK RNA、释放剪接蛋白、允许正常mRNA处理和正常蛋白翻译，并有可能阻止或逆转疾病进展。DYNE-101已被欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗强直性肌营养不良1型（DM1）。此次公布的结果显示，DYNE-101在DM1患者中表现出剂量依赖性的剪接矫正、肌肉递送和DMPK敲除。在3个月时，每四周接受3.4 mg/kg剂量治疗队列的所有可评估患者，在22个基因中表现出一致的剪接矫正，平均改善19%。6个月时，在接受最低剂量的ACHIEVE队列中，观察到患者肌强直（vHOT）以及疲乏（MDHI）改善。此外，DYNE-101展现出了有利的安全性特征。◇ Ionis Pharmaceuticals公布了其在研ASO疗法donidalorsen用于治疗遗传性血管水肿患者的3期研究OASIS-HAE中的积极结果。Donidalorsen是一款在研、潜在“first-in-class”的RNA反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，旨在精确靶向以沉默前激肽释放酶（PKK）的表达，中断导致HAE攻击的通路。PKK在激活与HAE急性发作相关的炎症介质中起重要作用。通过沉默PKK的产生，donidalorsen有望成为治疗HAE的有效预防方法。此前，donidalorsen已获得美国FDA授予的孤儿药资格，在欧盟的孤儿药资格正在审评中。此次公布的结果显示，该试验达到其主要终点，即与安慰剂相比，接受每4周一次（Q4W，p<0.001）或每8周一次（Q8W，p=0.004）donidalorsen（80 mg）皮下注射治疗患者的血管性水肿发作率显著降低。基于这些数据，Ionis正准备向美国FDA递交新药申请（NDA），而拥有donidalorsen在欧洲商业化独家权利的大冢（Otsuka）亦准备向欧洲药品管理局（EMA）递交上市许可申请（MAA）。◇ Vanda Pharmaceuticals公司宣布，FDA已经批准了其新型ASO疗法VCA-894A的IND申请，该药将用于治疗由IGHMBP2基因中的隐性剪接位点变异引起的2S型腓骨肌萎缩症（CMT2S）患者。IGHMBP2突变在CMT2S的表现中起着关键作用，可能是由于α-运动神经元的缺失，进而导致周围神经系统恶化。ASO具有调节基因表达的能力，可用于罕见病的个体化治疗。VCA-894A能够通过特异性靶向IGHMBP2的一个隐性剪接位点变体发挥作用。◇ VSA003是维亚臻生物正在研发的一款siRNA药物，通过靶向降解ANGPTL3信使RNA，增加对LDL-C和甘油三酯（TG）等的清除，因此具有针对高胆固醇血症、高甘油三酯血症、纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）等心血管领域未满足医疗需求的治疗潜力。2024年1月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，维亚臻生物申报的VSA003注射液拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为成人纯合子型家族性高胆固醇血症，可用于在饮食疗法和其他降脂治疗基础上且需要进一步降低LDL-C的HoFH患者，或其他降脂治疗无效、或不耐受其他降脂治疗的HoFH患者。◇ Strand Therapeutics宣布，美国FDA已批准其多机制合成的自我复制mRNA疗法STX-001的IND申请，将启动首个人体试验。STX-001是基于Strand公司实体瘤平台研发的首款药物，它能够直接在肿瘤细胞内表达所需的任何治疗性蛋白质。新闻稿称，STX-001能够提供治疗剂量的IL-12，其疗效优于传统的mRNA疗法。STX-001与PD-1/PD-L1检查点抑制剂联用时还能诱导持久的抗肿瘤反应并增强疗效。此外，STX-001的自我复制mRNA技术还可诱导免疫原性癌细胞死亡，并促进T细胞和NK细胞在肿瘤微环境中的招募和活化。◇ ARC01是远大医药附属公司奥罗生物旗下的一款mRNA治疗性肿瘤疫苗，通过脂质体纳米颗粒（LNP）递送技术，将编码人类乳头瘤病毒16型（HPV-16）中E6和E7抗原的mRNA转染自体细胞并翻译出相应的抗原，在TriMix免疫佐剂共同作用下刺激机体产生特异性的体液免疫和细胞免疫，最终达到抗肿瘤的效果。其中，远大医药自主研发的LNP递送技术与TriMix佐剂技术能显著增强机体的免疫应答反应，从而提高疫苗的免疫治疗效果。2024年1月23日，CDE官网公示显示ARC01已获批临床，拟用于治疗复发和转移性HPV-16阳性实体瘤。———✦研发合作✦———图片来源：123RF◇ 专注于下一代RNAi疗法发现和开发的生物技术公司舶望制药（Argo Biopharma）宣布，已与诺华签订两项独家许可和合作协议。根据第一项协议，舶望制药授予诺华公司开发和商业化一项针对心血管疾病的1期项目全球开发和商业化权益独家许可。诺华还将获得针对心血管疾病的最多2个额外靶点的化合物潜在许可选择。根据第二项协议，舶望制药授予诺华公司一项心血管疾病治疗的1/2a期临床阶段项目大中华区以外开发和商业化权益独家许可。这些项目是利用舶望制药的先进RNAi技术发现和开发的，将加强和扩大诺华在心血管和代谢性疾病（CVM）方面的RNAi管线。舶望制药将从诺华获得1.85亿美元的首付款，并有资格获得潜在的期权和里程碑付款以及商业销售的分级版税。两项交易潜在总额高达41.65亿美元。◇ 苏州瑞博生物技术股份有限公司及瑞博国际研发中心与勃林格殷格翰共同宣布达成研发合作，共同开发治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的RNAi疗法。瑞博生物的RIBO-GalSTAR技术平台能够开发RNAi疗法，特异性靶向肝细胞中的致病基因，选择性抑制其mRNA。这一合作潜在数额可超过20亿美元。◇ GenEdit公司宣布与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司达成全面的多年合作和许可协议。该合作将利用GenEdit公司的NanoGalaxy平台，开发和发现创新纳米颗粒，用于递送基因泰克公司的核酸类治疗药物，以治疗自身免疫疾病。GenEdit将收到1500万美元的前期付款，并在整个合作期间还可能获得高达6.29亿美元的潜在里程碑付款。———✦新锐融资✦———◇ Comanche Biopharma宣布完成7500万美元的B轮融资，获得的资金将用于开发治疗先兆子痫（preeclampsia）的RNAi疗法。Comanche公司的主要RNAi候选药物CBP-4888由两种siRNA构成，靶向胎盘产生的sFLT1 mRNA亚型。它通过减少胎盘产生的sFLT1蛋白，降低母体血液中的sFLT1蛋白水平。该公司计划于今年晚些时候启动CBP-4888在妊娠先兆子痫患者中的临床研究。该公司最近已完成一项在育龄女性健康志愿者中进行的1期临床试验。新闻稿指出，该疗法有望成为首款治疗这一疾病根本原因的疗法。◇ Vico Therapeutics宣布完成6000万美元B轮融资。Vico Therapeutics是一家临床阶段的基因药物公司，为患有严重神经系统疾病的患者开发ASO RNA调节疗法。该公司的主要候选产品VO659目前正处于1/2a期临床开发阶段，用于治疗脊髓小脑共济失调3型（SCA3）和1型（SCA1）以及亨廷顿病（HD）。据新闻稿报道，这是临床上用于靶向治疗由CAG重复扩增引起的九种已知多聚谷氨酰胺疾病的首个ASO药物。此次融资将用于支持公司的整体运营，包括推进正在进行的VO659临床1/2a期多中心、开放标签篮子试验，以及支持该公司进一步拓展其在其他遗传性神经疾病领域的产品管线。◇ 安龙生物宣布完成数千万人民币的A+轮融资。安龙生物成立于2019年，致力于利用分子生物学的突破性进展进行基因药物的研发，包括应用基因调控、基因治疗、基因编辑等技术。安龙生物自主研发的AAV基因治疗药物AL-001眼用注射液正在中国开展针对年龄相关性黄斑变性（湿性）的临床试验。此次融资获得的资金将用于推进AAV基因治疗产品AL-001的临床试验以及小核酸创新药物的研发。◇ GenEdit公司宣布完成2400万美元的A1轮融资，这笔资金将支持其NanoGalaxy平台的持续开发和临床前候选药物的研发。NanoGalaxy平台包含了大量化学上各不相同的亲水性纳米颗粒（HNPs），每种都具有独特的特性，适用于针对不同组织和细胞类型，同时可携带不同类型的基因药物载荷。GenEdit已经在体内实现了针对神经系统、免疫系统以及其他肝外系统递送siRNA、mRNA和基因编辑系统，并且正在通过内部研发和合作项目积极开展多个治疗领域的研究。◇ Resalis Therapeutics公司宣布完成了1000万欧元（约1100万美元）的A轮融资。此轮融资所得款项将用于启动和完成其主要产品RES-010在肥胖症领域的首个人体1期临床试验，并为2期临床试验做好准备。RES-010是一种基于非编码RNA的ASO，靶向在调节脂质代谢和能量消耗中起核心作用的miR-22。RES-010旨在为肥胖症提供一种疾病调节方法，能更持久地减轻体重，并能与GLP-1受体激动剂等已获批准的治疗药物联合使用，延长治疗的持久性。◇ 虹信生物宣布完成数千万人民币的Pre-A轮融资。虹信生物成立于2021年12月，是一家聚焦于核酸药物递送和治疗性mRNA创新药物的研发公司，其首个肿瘤治疗性药物HN2201已完成临床前研发，即将进入临床试验阶段。此次融资获得的资金将用于其核心产品HN2201的临床开发以及基于工程化细胞靶向递送平台（EnC-LNPs）的临床前药物开发。除了上述动态，RNA疗法领域还在1月迎来其他进展，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望该领域迎来更多的新进展和突破，惠及更多患者。参考资料（可上下滑动查看）[1] Ultragenyx Announces Completion of Enrollment in Global Phase 1/2 Trial of GTX-102 in Pediatric Patients with Angelman Syndrome. Retrieved January 31, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/03/2803223/20739/en/Ultragenyx-Announces-Completion-of-Enrollment-in-Global-Phase-1-2-Trial-of-GTX-102-in-Pediatric-Patients-with-Angelman-Syndrome.html[2] PepGen Announces First Patient Dosed in CONNECT1-EDO51 Phase 2 Clinical Trial of PGN-EDO51 for Duchenne Muscular Dystrophy Patients Amenable to Exon 51 Skipping. Retrieved January 31, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/08/2805272/0/en/PepGen-Announces-First-Patient-Dosed-in-CONNECT1-EDO51-Phase-2-Clinical-Trial-of-PGN-EDO51-for-Duchenne-Muscular-Dystrophy-Patients-Amenable-to-Exon-51-Skipping.html[3] Dyne Therapeutics Announces Positive Initial Clinical Data from ACHIEVE Trial in DM1 Patients and DELIVER Trial in DMD Patients Demonstrating Promise of the FORCE™ Platform in Developing Therapeutics for Rare Muscle Diseases. Retrieved January 12, 2024 from https://investors.dyne-tx.com/news-releases/news-release-details/dyne-therapeutics-announces-positive-initial-clinical-data[4] Bio-Path Holdings Announces Completion of First Dose Cohort in Phase 1 Clinical Trial Evaluating BP1002 to Treat Refractory/Relapsed Lymphoma and Refractory/Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia Patients ___ Targeting Bcl-2 Protein Offers Potential Treatment for Patients Who Have Failed or Relapsed from Venetoclax-Based Frontline Therapy. Retrieved January 12, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/10/2806973/0/en/Bio-Path-Holdings-Announces-Completion-of-First-Dose-Cohort-in-Phase-1-Clinical-Trial-Evaluating-BP1002-to-Treat-Refractory-Relapsed-Lymphoma-and-Refractory-Relapsed-Chronic-Lympho.html[5] 远大医药全球创新治疗性肿瘤疫苗ARC01中国临床试验申请获批. Retrieved January 12, 2024 from https://mp.weixin.qq.com/s/jRpaPGhQt2CjogdtG_IfbA[6] 维亚臻小核酸新药VSA003完成中国I期临床试验首例受试者给药. Retrieved January 12, 2024 from https://mp.weixin.qq.com/s/T08sAVdlKSD04SGivHO9mw[7] Strand Therapeutics Receives IND Clearance for Programmable mRNA Therapy STX-001 to Treat Solid Tumors. Retrieved January 22, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240122245927/en[8] Ionis announces positive topline results from Phase 3 OASIS-HAE study of investigational donidalorsen in patients with hereditary angioedema. Retrieved January 22, 2024 from https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-announces-positive-topline-results-phase-3-oasis-hae-study[9] GenEdit Announces Multiyear Collaboration and License Agreement with Genentech to Develop Novel Nanoparticles to Deliver Genetic Medicines for Autoimmune Disease. Retrieved January 23, 2024, from https://genedit.com/news/genedit-announces-multiyear-collaboration-and-license-agreement-with-genentech-to-develop-novel-nanoparticles-to-deliver-genetic-medicines-for-autoimmune-disease/[10] Boehringer Ingelheim partners with Ribo to develop new treatments for people with liver diseases. Retrieved January 3, 2024, from https://www.boehringer-ingelheim.com/partnering/human-health-partnering/partnership-new-liver-disease-treatments-ribo[11] Shanghai Argo Announces Multi-Program RNAi Licenses and Strategic Collaborations with Novartis. Retrieved January 8, 2024, from https://www.argobiopharma.com/news/103.html[12] GenEdit Announces Series A1 Financing. Retrieved January 23, 2024, from https://genedit.com/news/genedit-announces-series-a1-financing/[13] Resalis Therapeutics Raises €10 Million Series A to Complete First Clinical Trial for RES-010 in Obesity. Retrieved January 4, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240104751575/en[14] Vico Therapeutics Announces $60 million (€54 million) Series B Financing to Advance VO659 Clinical-Stage Program for Rare Neurological Diseases and Expand Pipeline. Retrieved January 5, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/vico-therapeutics-announces-60-million-54-million-series-b-financing-to-advance-vo659-clinical-stage-program-for-rare-neurological-diseases-and-expand-pipeline-302026586.html[15] Lifespan Vision Ventures invests in Bolden Therapeutics. Retrieved January 10, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/lifespan-vision-ventures-invests-in-bolden-therapeutics-302029977.html[16] Comanche Biopharma Closes Oversubscribed $75 Million Series B Financing to Advance Mission to Develop and Make Globally Available the First Treatment Targeting a Root Cause of Preeclampsia. Retrieved January 17, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/17/2810550/0/en/Comanche-Biopharma-Closes-Oversubscribed-75-Million-Series-B-Financing-to-Advance-Mission-to-Develop-and-Make-Globally-Available-the-First-Treatment-Targeting-a-Root-Cause-of-Preec.html[17]安龙生物完成数千万A+轮融资. Retrieved January 23, 2024, from https://www.vbdata.cn/1518948725[18] 虹信生物完成数千万元Pre-A轮融资加速打造国际领先&中国首个工程化细胞靶向递送平台. Retrieved January 16, 2024, from https://magicrna.com/news/本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

寡核苷酸孤儿药临床3期信使RNA临床2期

2024-01-31

·药明康德

数十亿美元推进针对脂肪肝等代谢性疾病的RNAi疗法；反义寡核苷酸疗法欧美上市申请递交在即... | RNA疗法月报

▎药明康德内容团队编辑在刚刚过去的1月份，RNA疗法领域迎来了诸多新进展，例如：用于治疗遗传性血管水肿（HAE）患者的反义寡核苷酸（ASO）疗法达3期临床终点，不日将向欧美监管机构递交上市申请；诺华（Novartis）、勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）等大型生物医药企业达成数十亿美元的大额合作和许可协议，积极推进针对心血管和代谢疾病的RNA干扰（RNAi）疗法开发；开发可潜在治疗9种疾病的ASO疗法的新锐Vico Therapeutics完成了6000万美元B轮融资，等等。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计。统计周期：2024/1/1-2024/1/31。如有遗漏，欢迎补充。———✦新药进展✦———◇ Dyne Therapeutics公布了其在研抗体偶联ASO药物DYNE-101在1/2期临床试验中获得积极数据。DYNE-101由与片段抗体（Fab）偶联的反义寡核苷酸组成，Fab与肌肉上高表达的转铁蛋白受体1（TfR1）结合。它旨在实现靶向肌肉组织递送，目的是减少细胞核中的有毒DMPK RNA、释放剪接蛋白、允许正常mRNA处理和正常蛋白翻译，并有可能阻止或逆转疾病进展。DYNE-101已被欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗强直性肌营养不良1型（DM1）。此次公布的结果显示，DYNE-101在DM1患者中表现出剂量依赖性的剪接矫正、肌肉递送和DMPK敲除。在3个月时，每四周接受3.4 mg/kg剂量治疗队列的所有可评估患者，在22个基因中表现出一致的剪接矫正，平均改善19%。6个月时，在接受最低剂量的ACHIEVE队列中，观察到患者肌强直（vHOT）以及疲乏（MDHI）改善。此外，DYNE-101展现出了有利的安全性特征。◇ Ionis Pharmaceuticals公布了其在研ASO疗法donidalorsen用于治疗遗传性血管水肿患者的3期研究OASIS-HAE中的积极结果。Donidalorsen是一款在研、潜在“first-in-class”的RNA反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，旨在精确靶向以沉默前激肽释放酶（PKK）的表达，中断导致HAE攻击的通路。PKK在激活与HAE急性发作相关的炎症介质中起重要作用。通过沉默PKK的产生，donidalorsen有望成为治疗HAE的有效预防方法。此前，donidalorsen已获得美国FDA授予的孤儿药资格，在欧盟的孤儿药资格正在审评中。此次公布的结果显示，该试验达到其主要终点，即与安慰剂相比，接受每4周一次（Q4W，p<0.001）或每8周一次（Q8W，p=0.004）donidalorsen（80 mg）皮下注射治疗患者的血管性水肿发作率显著降低。基于这些数据，Ionis正准备向美国FDA递交新药申请（NDA），而拥有donidalorsen在欧洲商业化独家权利的大冢（Otsuka）亦准备向欧洲药品管理局（EMA）递交上市许可申请（MAA）。◇ Vanda Pharmaceuticals公司宣布，FDA已经批准了其新型ASO疗法VCA-894A的IND申请，该药将用于治疗由IGHMBP2基因中的隐性剪接位点变异引起的2S型腓骨肌萎缩症（CMT2S）患者。IGHMBP2突变在CMT2S的表现中起着关键作用，可能是由于α-运动神经元的缺失，进而导致周围神经系统恶化。ASO具有调节基因表达的能力，可用于罕见病的个体化治疗。VCA-894A能够通过特异性靶向IGHMBP2的一个隐性剪接位点变体发挥作用。◇ VSA003是维亚臻生物正在研发的一款siRNA药物，通过靶向降解ANGPTL3信使RNA，增加对LDL-C和甘油三酯（TG）等的清除，因此具有针对高胆固醇血症、高甘油三酯血症、纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）等心血管领域未满足医疗需求的治疗潜力。2024年1月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，维亚臻生物申报的VSA003注射液拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为成人纯合子型家族性高胆固醇血症，可用于在饮食疗法和其他降脂治疗基础上且需要进一步降低LDL-C的HoFH患者，或其他降脂治疗无效、或不耐受其他降脂治疗的HoFH患者。◇ Strand Therapeutics宣布，美国FDA已批准其多机制合成的自我复制mRNA疗法STX-001的IND申请，将启动首个人体试验。STX-001是基于Strand公司实体瘤平台研发的首款药物，它能够直接在肿瘤细胞内表达所需的任何治疗性蛋白质。新闻稿称，STX-001能够提供治疗剂量的IL-12，其疗效优于传统的mRNA疗法。STX-001与PD-1/PD-L1检查点抑制剂联用时还能诱导持久的抗肿瘤反应并增强疗效。此外，STX-001的自我复制mRNA技术还可诱导免疫原性癌细胞死亡，并促进T细胞和NK细胞在肿瘤微环境中的招募和活化。◇ ARC01是远大医药附属公司奥罗生物旗下的一款mRNA治疗性肿瘤疫苗，通过脂质体纳米颗粒（LNP）递送技术，将编码人类乳头瘤病毒16型（HPV-16）中E6和E7抗原的mRNA转染自体细胞并翻译出相应的抗原，在TriMix免疫佐剂共同作用下刺激机体产生特异性的体液免疫和细胞免疫，最终达到抗肿瘤的效果。其中，远大医药自主研发的LNP递送技术与TriMix佐剂技术能显著增强机体的免疫应答反应，从而提高疫苗的免疫治疗效果。2024年1月23日，CDE官网公示显示ARC01已获批临床，拟用于治疗复发和转移性HPV-16阳性实体瘤。———✦研发合作✦———图片来源：123RF◇ 专注于下一代RNAi疗法发现和开发的生物技术公司舶望制药（Argo Biopharma）宣布，已与诺华签订两项独家许可和合作协议。根据第一项协议，舶望制药授予诺华公司开发和商业化一项针对心血管疾病的1期项目全球开发和商业化权益独家许可。诺华还将获得针对心血管疾病的最多2个额外靶点的化合物潜在许可选择。根据第二项协议，舶望制药授予诺华公司一项心血管疾病治疗的1/2a期临床阶段项目大中华区以外开发和商业化权益独家许可。这些项目是利用舶望制药的先进RNAi技术发现和开发的，将加强和扩大诺华在心血管和代谢性疾病（CVM）方面的RNAi管线。舶望制药将从诺华获得1.85亿美元的首付款，并有资格获得潜在的期权和里程碑付款以及商业销售的分级版税。两项交易潜在总额高达41.65亿美元。◇ 苏州瑞博生物技术股份有限公司及瑞博国际研发中心与勃林格殷格翰共同宣布达成研发合作，共同开发治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的RNAi疗法。瑞博生物的RIBO-GalSTAR技术平台能够开发RNAi疗法，特异性靶向肝细胞中的致病基因，选择性抑制其mRNA。这一合作潜在数额可超过20亿美元。◇ GenEdit公司宣布与罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司达成全面的多年合作和许可协议。该合作将利用GenEdit公司的NanoGalaxy平台，开发和发现创新纳米颗粒，用于递送基因泰克公司的核酸类治疗药物，以治疗自身免疫疾病。GenEdit将收到1500万美元的前期付款，并在整个合作期间还可能获得高达6.29亿美元的潜在里程碑付款。———✦新锐融资✦———◇ Comanche Biopharma宣布完成7500万美元的B轮融资，获得的资金将用于开发治疗先兆子痫（preeclampsia）的RNAi疗法。Comanche公司的主要RNAi候选药物CBP-4888由两种siRNA构成，靶向胎盘产生的sFLT1 mRNA亚型。它通过减少胎盘产生的sFLT1蛋白，降低母体血液中的sFLT1蛋白水平。该公司计划于今年晚些时候启动CBP-4888在妊娠先兆子痫患者中的临床研究。该公司最近已完成一项在育龄女性健康志愿者中进行的1期临床试验。新闻稿指出，该疗法有望成为首款治疗这一疾病根本原因的疗法。◇ Vico Therapeutics宣布完成6000万美元B轮融资。Vico Therapeutics是一家临床阶段的基因药物公司，为患有严重神经系统疾病的患者开发ASO RNA调节疗法。该公司的主要候选产品VO659目前正处于1/2a期临床开发阶段，用于治疗脊髓小脑共济失调3型（SCA3）和1型（SCA1）以及亨廷顿病（HD）。据新闻稿报道，这是临床上用于靶向治疗由CAG重复扩增引起的九种已知多聚谷氨酰胺疾病的首个ASO药物。此次融资将用于支持公司的整体运营，包括推进正在进行的VO659临床1/2a期多中心、开放标签篮子试验，以及支持该公司进一步拓展其在其他遗传性神经疾病领域的产品管线。◇ 安龙生物宣布完成数千万人民币的A+轮融资。安龙生物成立于2019年，致力于利用分子生物学的突破性进展进行基因药物的研发，包括应用基因调控、基因治疗、基因编辑等技术。安龙生物自主研发的AAV基因治疗药物AL-001眼用注射液正在中国开展针对年龄相关性黄斑变性（湿性）的临床试验。此次融资获得的资金将用于推进AAV基因治疗产品AL-001的临床试验以及小核酸创新药物的研发。◇ GenEdit公司宣布完成2400万美元的A1轮融资，这笔资金将支持其NanoGalaxy平台的持续开发和临床前候选药物的研发。NanoGalaxy平台包含了大量化学上各不相同的亲水性纳米颗粒（HNPs），每种都具有独特的特性，适用于针对不同组织和细胞类型，同时可携带不同类型的基因药物载荷。GenEdit已经在体内实现了针对神经系统、免疫系统以及其他肝外系统递送siRNA、mRNA和基因编辑系统，并且正在通过内部研发和合作项目积极开展多个治疗领域的研究。◇ Resalis Therapeutics公司宣布完成了1000万欧元（约1100万美元）的A轮融资。此轮融资所得款项将用于启动和完成其主要产品RES-010在肥胖症领域的首个人体1期临床试验，并为2期临床试验做好准备。RES-010是一种基于非编码RNA的ASO，靶向在调节脂质代谢和能量消耗中起核心作用的miR-22。RES-010旨在为肥胖症提供一种疾病调节方法，能更持久地减轻体重，并能与GLP-1受体激动剂等已获批准的治疗药物联合使用，延长治疗的持久性。◇ 虹信生物宣布完成数千万人民币的Pre-A轮融资。虹信生物成立于2021年12月，是一家聚焦于核酸药物递送和治疗性mRNA创新药物的研发公司，其首个肿瘤治疗性药物HN2201已完成临床前研发，即将进入临床试验阶段。此次融资获得的资金将用于其核心产品HN2201的临床开发以及基于工程化细胞靶向递送平台（EnC-LNPs）的临床前药物开发。除了上述动态，RNA疗法领域还在1月迎来其他进展，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望该领域迎来更多的新进展和突破，惠及更多患者。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Ultragenyx Announces Completion of Enrollment in Global Phase 1/2 Trial of GTX-102 in Pediatric Patients with Angelman Syndrome. Retrieved January 31, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/03/2803223/20739/en/Ultragenyx-Announces-Completion-of-Enrollment-in-Global-Phase-1-2-Trial-of-GTX-102-in-Pediatric-Patients-with-Angelman-Syndrome.html[2] PepGen Announces First Patient Dosed in CONNECT1-EDO51 Phase 2 Clinical Trial of PGN-EDO51 for Duchenne Muscular Dystrophy Patients Amenable to Exon 51 Skipping. Retrieved January 31, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/08/2805272/0/en/PepGen-Announces-First-Patient-Dosed-in-CONNECT1-EDO51-Phase-2-Clinical-Trial-of-PGN-EDO51-for-Duchenne-Muscular-Dystrophy-Patients-Amenable-to-Exon-51-Skipping.html[3] Dyne Therapeutics Announces Positive Initial Clinical Data from ACHIEVE Trial in DM1 Patients and DELIVER Trial in DMD Patients Demonstrating Promise of the FORCE™ Platform in Developing Therapeutics for Rare Muscle Diseases. 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寡核苷酸临床3期孤儿药临床2期信使RNA

2024-01-28

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30天内恢复失聪患儿听力的基因疗法；使88%患者前列腺特异性抗原减少超50%的联合疗法... | 一周盘点

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. 礼来（Eli Lilly and Company）公布其基因疗法AK-OTOF的积极早期临床结果，一次给药后，先天失聪患儿在30天内听力获得恢复。2. 第二代抗雄激素药物EPI-7386联用恩杂鲁胺（enzalutamide）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1/2期临床试验结果积极，88%患者的前列腺特异性抗原（PSA）减少≥50%（PSA50）。3. 广谱合成聚合物抗感染药物RECCE 327用于治疗糖尿病足感染（DFI）的早期临床试验达到主要终点。药明康德内容团队整理AK-OTOF：公布1/2期临床试验的新数据礼来的全资子公司Akouos宣布，其1/2期临床试验AK-OTOF-101取得了积极的初步临床结果。AK-OTOF是一种治疗因耳铁蛋白基因（OTOF）突变而导致感音神经性听力丧失患者的基因疗法。AK-OTOF利用AAVAnc80（一种对内毛细胞具有高转导效率的衣壳）和一个强大、普遍存在的启动子，实现了只在目标内毛细胞中才能观察到的耳铁蛋白的表达，其表达水平有可能恢复高敏锐度的生理性听力。Akouos同时开发了专门用于耳蜗内给药的给药装置，可通过微创手术方法在整个耳蜗内给予AK-OTOF。此疗法具有成为治疗内耳疾病潜在“first-in-class”疗法的可能。在该研究中，第一位接受AK-OTOF治疗的受试者是一名11岁的儿童，出生时就患有重度听力损失。在接受AK-OTOF治疗后的30天内，该患者的听力就得到了恢复。在第30天的检查中，该患者所有测试频率的听力都得到了恢复，达到65至20分贝听力级（hearing level，即人耳在某一频率的听阈比正常听阈高出的分贝）的阈值，某些频率的听力在正常范围内。手术给药过程和AK-OTOF疗法的耐受性都很好，没有严重不良事件的报告。第二例受试者的的初步数据将在2024年耳鼻喉科研究协会（ARO）中冬会议上公布。Masofaniten（EPI-7386）：公布1/2期临床试验的新数据ESSA Pharma公布了其第二代抗雄激素药物EPI-7386与恩杂鲁胺联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的1/2期临床试验的最新数据。EPI-7386是一种高选择性的雄激素受体N-末端结构域的口服小分子抑制剂。此次公布的研究结果显示，该组合疗法的耐受性良好，无论患者先前的化疗状态如何，患者的PSA都有快速、深度且持久的降低。在所有队列中，88%（14/16）的患者达到了PSA50，81%（13/16）患者的PSA减少≥90%（PSA90），69%（11/16）的患者在90天内达到PSA90，63%（10/16）患者达到PSA<0.2 mg/mL的水平。中位随访时间为11.1个月时，PSA病情进展的中位时间为16.6个月。RECCE 327（R327）：公布1/2期临床试验数据Recce Pharmaceuticals公司公布了其抗感染候选药物RECCE 327（R327）用于治疗糖尿病足感染患者的积极早期临床结果。R327是Recce Pharmaceuticals公司开发的一种广谱合成聚合物抗感染药物，旨在解决严重或危及生命的细菌感染，包括脓毒症。研究表明，该化合物能够迅速且不可逆地关闭细菌细胞能量ATP的产生，使细菌的蛋白质合成减少和细胞膜去极化，在较高浓度下甚至可以导致细胞裂解。R327已被FDA授予快速通道资格。该研究达到了解决/治愈DFI中细菌感染的主要终点。所有患者对R327局部治疗的耐受性都很好，能解决轻度皮肤和软组织DFI，包括耐多药革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的感染。▲接受R327治疗的DFI患者的情况概览（图片来源：参考资料[4]）STX-001：IND申请获得FDA许可Strand Therapeutics宣布，美国FDA已批准其多机制合成的自我复制mRNA疗法STX-001的IND申请，将启动首个人体试验。STX-001是基于Strand公司实体瘤平台研发的首款药物，它能够直接在肿瘤细胞内表达所需的任何治疗性蛋白质。新闻稿称，STX-001能够提供治疗剂量的IL-12，其疗效优于传统的mRNA疗法。STX-001与PD-1/PD-L1检查点抑制剂联用时还能诱导持久的抗肿瘤反应并增强疗效。此外，STX-001的自我复制mRNA技术还可诱导免疫原性癌细胞死亡，并促进T细胞和NK细胞在肿瘤微环境中的招募和活化。该公司计划在2024年年初将STX-001推进到临床试验中。VCA-894A：IND申请获得FDA许可Vanda Pharmaceuticals公司宣布，FDA已经批准了其新型反义寡核苷酸（ASO）疗法VCA-894A的IND申请，该药将用于治疗由IGHMBP2基因中的隐性剪接位点变异引起的2S型腓骨肌萎缩症（CMT2S）患者。IGHMBP2突变在CMT2S的表现中起着关键作用，可能是由于α-运动神经元的缺失，进而导致周围神经系统恶化。ASO具有调节基因表达的能力，可用于罕见病的个体化治疗。VCA-894A能够通过特异性靶向IGHMBP2的一个隐性剪接位点变体发挥作用。CX-2051、CX-801：IND申请获得FDA许可CytomX Therapeutics公司宣布，其靶向EpCAM的条件激活型抗体偶联药物（ADC）候选疗法CX-2051和条件激活型免疫治疗细胞因子CX-801的IND申请已获得FDA批准。CX-2051是一种条件激活型ADC，其使用的细胞毒性有效载荷是喜树碱的衍生物。喜树碱是一种拓扑异构酶-1抑制剂，这类药物已在ADC领域针对多个靶点显示出强大的临床抗癌活性。CX-2051已在包括结直肠癌在内的多个临床前模型中显示出强大的临床前活性和耐受性。干扰素α2b（IFNα2b）是一种免疫治疗细胞因子，在转移性黑色素瘤、肾癌和膀胱癌等多种癌症类型中已显示出临床活性，并获得了监管部门的批准。与其他细胞因子相比，IFNα2b在激活抗肿瘤免疫反应方面可能更胜一筹。CX-801是一种双重掩蔽、条件激活型IFNα2b，有可能成为多种肿瘤类型联合治疗的基石，包括传统的免疫肿瘤学敏感和不敏感（冷）肿瘤。CX-2051已获准在已知表达EpCAM的实体瘤中启动1期剂量递增研究，CX-801已获准在黑色素瘤、肾癌和头颈部鳞状细胞癌等实体瘤中启动1期剂量递增研究。该公司计划于2024年上半年启动这两项研究。Naronapride：IND申请获得FDA许可Renexxion Ireland公司宣布，FDA批准了naronapride的IND申请，用于治疗对质子泵抑制剂（PPI）无反应的有症状的胃食管反流病（GERD）患者。Naronapride是一种潜在“best-in-class”的口服、局部作用的泛促胃动力药，它通过调节肠壁腔面的两个有效靶点——激动5-HT4受体和拮抗D2受体发挥作用，可用于上消化道和下消化道具有未竟需求的适应症。Naronapride的设计旨在使其在肠道腔内具有局部活性和最小的可吸收性，从而提高疗效和安全性。目前，该公司已经完成了4项针对naronapride的积极的2期研究，naronapride用于治疗慢性特发性便秘和胃食管反流病的3期研究也已准备就绪。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Positive Phase 1/2 Clinical Trial Data for an Investigational Gene Therapy for Genetic Hearing Loss to be Presented at the Association for Research in Otolaryngology 2024 MidWinter Meeting. Retrieved January 24, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/positive-phase-12-clinical-trial-data-for-an-investigational-gene-therapy-for-genetic-hearing-loss-to-be-presented-at-the-association-for-research-in-otolaryngology-2024-midwinter-meeting-302042082.html[2] Strand Therapeutics Receives IND Clearance for Programmable mRNA Therapy STX-001 to Treat Solid Tumors. Retrieved January 24, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240122245927/en[3] Vanda Pharmaceuticals Receives FDA Approval to Proceed with Investigational New Drug VCA-894A, a Novel Antisense Oligonucleotide Candidate for the Treatment of Charcot-Marie-Tooth Disease, Type 2S. Retrieved January 24, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/vanda-pharmaceuticals-receives-fda-approval-to-proceed-with-investigational-new-drug-vca-894a-a-novel-antisense-oligonucleotide-candidate-for-the-treatment-of-charcot-marie-tooth-disease-type-2s-302042063.html[4] Recce Pharmaceuticals Reports Positive Phase I/II Trial Results of RECCE® 327 for the Treatment of Diabetic Foot Infections. Retrieved January 24, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/23/2814021/0/en/Recce-Pharmaceuticals-Reports-Positive-Phase-I-II-Trial-Results-of-RECCE-327-for-the-Treatment-of-Diabetic-Foot-Infections.html[5] PharmAbcine Announces First Patient Dosed in Phase 1a/b Clinical Trial of PMC-309 in Combination with KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Patients with Advanced or Metastatic Solid Tumors. 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临床结果基因疗法临床2期