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更新于：2025-05-07

ITCH

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

AIP4、Atrophin-1-interacting protein 4、E3 ubiquitin-protein ligase Itchy homolog

+ [5]

简介

Acts as an Acts as an E3 ubiquitin-protein ligase which accepts ubiquitin from an E2 ubiquitin-conjugating enzyme in the form of a thioester and then directly transfers the ubiquitin to targeted substrates (PubMed:11046148, PubMed:14602072, PubMed:15051726, PubMed:16387660, PubMed:17028573, PubMed:18718448, PubMed:18718449, PubMed:19116316, PubMed:19592251, PubMed:19881509, PubMed:20068034, PubMed:20392206, PubMed:20491914, PubMed:23146885, PubMed:24790097, PubMed:25631046). Catalyzes 'Lys-29'-, 'Lys-48'- and 'Lys-63'-linked ubiquitin conjugation (PubMed:17028573, PubMed:18718448, PubMed:19131965, PubMed:19881509). Involved in the control of inflammatory signaling pathways (PubMed:19131965). Essential component of a ubiquitin-editing protein complex, comprising also TNFAIP3, TAX1BP1 and RNF11, that ensures the transient nature of inflammatory signaling pathways (PubMed:19131965). Promotes the association of the complex after TNF stimulation (PubMed:19131965). Once the complex is formed, TNFAIP3 deubiquitinates 'Lys-63' polyubiquitin chains on RIPK1 and catalyzes the formation of 'Lys-48'-polyubiquitin chains (PubMed:19131965). This leads to RIPK1 proteasomal degradation and consequently termination of the TNF- or LPS-mediated activation of NFKB1 (PubMed:19131965). Ubiquitinates RIPK2 by 'Lys-63'-linked conjugation and influences NOD2-dependent signal transduction pathways (PubMed:19592251). Regulates the transcriptional activity of several transcription factors, and probably plays an important role in the regulation of immune response (PubMed:18718448, PubMed:20491914). Ubiquitinates NFE2 by 'Lys-63' linkages and is implicated in the control of the development of hematopoietic lineages (PubMed:18718448). Mediates JUN ubiquitination and degradation (By similarity). Mediates JUNB ubiquitination and degradation (PubMed:16387660). Critical regulator of type 2 helper T (Th2) cell cytokine production by inducing JUNB ubiquitination and degradation (By similarity). Involved in the negative regulation of MAVS-dependent cellular antiviral responses (PubMed:19881509). Ubiquitinates MAVS through 'Lys-48'-linked conjugation resulting in MAVS proteasomal degradation (PubMed:19881509). Following ligand stimulation, regulates sorting of Wnt receptor FZD4 to the degradative endocytic pathway probably by modulating PI42KA activity (PubMed:23146885). Ubiquitinates PI4K2A and negatively regulates its catalytic activity (PubMed:23146885). Ubiquitinates chemokine receptor CXCR4 and regulates sorting of CXCR4 to the degradative endocytic pathway following ligand stimulation by ubiquitinating endosomal sorting complex required for transport ESCRT-0 components HGS and STAM (PubMed:14602072, PubMed:23146885, PubMed:34927784). Targets DTX1 for lysosomal degradation and controls NOTCH1 degradation, in the absence of ligand, through 'Lys-29'-linked polyubiquitination (PubMed:17028573, PubMed:18628966, PubMed:23886940). Ubiquitinates SNX9 (PubMed:20491914). Ubiquitinates MAP3K7 through 'Lys-48'-linked conjugation (By similarity). Together with UBR5, involved in the regulation of apoptosis and reactive oxygen species levels through the ubiquitination and proteasomal degradation of TXNIP: catalyzes 'Lys-48'-/'Lys-63'-branched ubiquitination of TXNIP (PubMed:20068034, PubMed:29378950). ITCH synthesizes 'Lys-63'-linked chains, while UBR5 is branching multiple 'Lys-48'-linked chains of substrate initially modified (PubMed:29378950). Mediates the antiapoptotic activity of epidermal growth factor through the ubiquitination and proteasomal degradation of p15 BID (PubMed:20392206). Ubiquitinates BRAT1 and this ubiquitination is enhanced in the presence of NDFIP1 (PubMed:25631046). Inhibits the replication of influenza A virus (IAV) via ubiquitination of IAV matrix protein 1 (M1) through 'Lys-48'-linked conjugation resulting in M1 proteasomal degradation (PubMed:30328013). Ubiquitinates NEDD9/HEF1, resulting in proteasomal degradation of NEDD9/HEF1 (PubMed:15051726).

关联

项与 ITCH 相关的药物

MPT0L056

靶点

ITCH

作用机制

ITCH inhibitors

在研机构

博蔚医药生物科技股份有限公司

原研机构

博蔚医药生物科技股份有限公司

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 ITCH 相关的临床结果

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100 项与 ITCH 相关的转化医学

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0 项与 ITCH 相关的专利（医药）

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593

项与 ITCH 相关的文献（医药）

2025-04-01·Neurochemical Research

MTOR Promotes Astrocyte Activation and Participates in Neuropathic Pain through an Upregulation of RIP3

Article

作者: Yue, Shouwei ; Song, Shasha ; Li, Danyang ; Yin, Sen ; He, Na ; Dong, Bingru

AbstractNeuropathic pain (NP), a chronic pain condition, is the result of abnormalities in both central and peripheral pain conduction pathways. Here, we investigated the underlying mechanisms associated with this effect. We found that following chronic constriction injury (CCI) surgery, there was an increase of mTOR in astrocytes and an activation of astrocytes within the spinal cord. Pharmacological inhibition of mTOR reversed CCI-induced hyperalgesia and neuroinflammation. Moreover, knockdown of astrocytic mTOR rescued the downregulation of spinal glutamate metabolism-related protein expression, underscoring the pivotal role of mTOR in modulating this pathway. Intriguingly, we observed that overexpression of mTOR, achieved via intrathecal administration of TSC2-shRNA, led to an upregulation of RIP3. Notably, pharmacological inhibition of RIP3, while ineffective in modulating mTOR activation, effectively eliminated the mTOR-induced astrocyte activation. Mechanistically, we found that mTOR controlled the expression of RIP3 in astrocytes through ITCH-mediated ubiquitination and an autophagy-dependent degradation. Taken together, our results reveal an unanticipated link between mTOR and RIP3 in promoting astrocyte activation, providing new avenues of investigation directed toward the management and treatment of NP.

2025-04-01·Nature Chemical Biology

µMap proximity labeling in living cells reveals stress granule disassembly mechanisms

Article

作者: Huth, Sean W. ; Pan, Chenmengxiao ; Huth, Sean W ; Pan, Chenmengxiao Roderick ; Knutson, Steve D ; Knutson, Steve D. ; MacMillan, David W. C. ; MacMillan, David W C

Phase-separated condensates are membrane-less intracellular structures comprising dynamic protein interactions that organize essential biological processes. Understanding the composition and dynamics of these organelles advances our knowledge of cellular behaviors and disease pathologies related to granule dysregulation. In this study, we apply microenvironment mapping with a HaloTag-based platform (HaloMap) to characterize intracellular stress granule dynamics in living cells. After validating the robustness and sensitivity of this approach, we then profile the stress granule proteome throughout the formation and disassembly and under pharmacological perturbation. These experiments reveal several ubiquitin-related modulators, including the HECT (homologous to E6AP C terminus) E3 ligases ITCH and NEDD4L, as well as the ubiquitin receptor toll-interacting protein TOLLIP, as key mediators of granule disassembly. In addition, we identify an autophagy-related pathway that promotes granule clearance. Collectively, this work establishes a general photoproximity labeling approach for unraveling intracellular protein interactomes and uncovers previously unexplored regulatory mechanisms of stress granule dynamics.

2025-04-01·Neuroscience Bulletin

Dysregulation of Iron Homeostasis Mediated by FTH Increases Ferroptosis Sensitivity in TP53-Mutant Glioblastoma

Article

作者: Huan, Xuejie ; Jiao, Qian ; Du, Xixun ; Zhang, Hongliang ; Cheng, Lei ; Chen, Xi ; Li, Jiangang ; Jiang, Hong ; Lun, Peng ; Chu, Zhaobin

Iron metabolism is a critical factor in tumorigenesis and development. Although TP53 mutations are prevalent in glioblastoma (GBM), the mechanisms by which TP53 regulates iron metabolism remain elusive. We reveal an imbalance iron homeostasis in GBM via TCGA database analysis. TP53 mutations disrupted iron homeostasis in GBM, characterized by elevated total iron levels and reduced ferritin (FTH). The gain-of-function effect triggered by TP53 mutations upregulates itchy E3 ubiquitin-protein ligase (ITCH) protein expression in astrocytes, leading to FTH degradation and an increase in free iron levels. TP53-mut astrocytes were more tolerant to the high iron environment induced by exogenous ferric ammonium citrate (FAC), but the increase in intracellular free iron made them more sensitive to Erastin-induced ferroptosis. Interestingly, we found that Erastin combined with FAC treatment significantly increased ferroptosis. These findings provide new insights for drug development and therapeutic modalities for GBM patients with TP53 mutations from iron metabolism perspectives.

项与 ITCH 相关的新闻（医药）

2025-01-17

·小药说药

T细胞活化和检查点抑制中的泛素化

关注小药说药，一起成长！前言基于T细胞的免疫疗法的出现显著改变了癌症患者的治疗模式。尽管取得了成功，但目前批准的免疫治疗方案仍然存在局限性。因此，需要对T细胞活化和抑制的分子机制有更深入的了解，以合理地扩大改善免疫治疗的靶点和可能性。免疫信号通路下游的蛋白质泛素化对于几乎所有免疫反应，特别是T细胞激活的正调节和负调节至关重要。大量研究表明，泛素化通过控制蛋白质的功能、定位和稳定性发挥多种细胞和分子作用，对泛素依赖性通路的调节可以显著改变T细胞的活化并增强抗肿瘤反应。因此，人们正在积极开发有选择性地利用泛素相关酶用于癌症治疗的技术，靶向泛素化为推进T细胞免疫治疗提供了巨大的可能性。蛋白质泛素化泛素化是一种翻译后修饰，泛素是一种由76个氨基酸组成的小蛋白质，通常由一条泛素链与底物蛋白质内的赖氨酸残基共价连接。泛素化通过各种方式影响蛋白质功能，例如通过影响蛋白质稳定性、周转率、细胞定位，以及诱导影响与其他蛋白质相互作用的构象变化。该过程由E1泛素激活酶启动，该酶使用ATP激活，然后将泛素单体转移到E2泛素结合酶。泛素最终在E3泛素连接酶的作用下从E2转移到底物。泛素化是多方面的，底物蛋白可以仅用一个泛素（单泛素化）、多个单泛素（多个单泛素化）或多泛素链（多泛素化）标记。由于泛素本身有七个赖氨酸（Lys6、Lys11、Lys27、Lys29、Lys33、Lys48和Lys63）和一个N端甲硫氨酸残基（M1），可以进行泛素化，因此可以形成几种结构不同的同质/同型、混合/异型和分支多泛素链。泛素化除了是通过蛋白质体降解蛋白质的主要调节器外，实际上是几乎所有细胞信号级联的多功能调节器。泛素化蛋白质的命运取决于添加的泛素数量和形成泛素连接的泛素氨基酸。通过这种方式，并且由于拓扑结构不同链的多种可能性，泛素构成了一种高度通用的信号。单泛素化和多泛素化参与膜受体的内吞作用，以及蛋白质降解、定位和蛋白质-蛋白质相互作用，这些类型的链也与TGF-β信号传导有关。在同型多泛素链中， Lys48和Lys63连接的链是最丰富，它们分别驱动蛋白酶体降解和调节多种细胞信号事件。Lys11连接链调节细胞周期和线粒体自噬，M1连接链对炎症固有反应至关重要，特别是调节NF-κB信号。由Lys6-、Lys27-、Lys29-、Lys33泛素连接链调节的细胞过程仍然不太清楚。Lys27连接链似乎对调节先天免疫、细胞周期和线粒体功能非常重要。Lys6链似乎参与DNA修复和线粒体自噬，而Lys29链与Wnt信号以及蛋白毒性应激和细胞周期相关。Lys33链在高尔基体后转运和T细胞受体（TCR）调节中起着关键作用。此外，非常重要的是，泛素在底物上的组装可以通过去泛素化酶（DUB）的作用逆转，去泛素化酶水解并从底物上去除泛素，使泛素化成为一种瞬时修饰，DUB对于维持生理性泛素平衡是必不可少的。这种平衡的失调与人类疾病的发病机制有关，特别是癌症、感染、神经退行性变和免疫紊乱，因此，DUB已开始作为基于抑制剂的治疗成为有吸引力的药物靶点。 TCR/CD3激活中的泛素途径 E3连接酶 E3泛素连接酶Casitas B系淋巴瘤（Cbl-B）是最具特征的E3连接酶，是T细胞活化的主要参与者。在T细胞激活时，它在免疫突触处被招募到TCR中，在TCR下游发挥多种抑制机制。 Cbl-b通过其多个蛋白质相互作用结构域与关键TCR信号体分子（如LCK、SLP76、ZAP70、Vav1、PKCθ和PI3K）相互作用。Cbl-b与E3连接酶Itch协同作用，能够介导TCR-ζ的Lys33连接的多泛素化，其不针对TCR受体进行降解或内吞，而是阻止其磷酸化并进一步与下游ZAP70激酶结合。通过这些相互作用，以及一些信号体成分的泛素化，Cbl-b强烈抑制T细胞活化。Cbl-b敲除小鼠具有过度活跃的T细胞，其激活不需要CD28，此外，Cbl-b基因敲除小鼠中从未描述过自身免疫损伤。因此，Cbl-b具有多个检查点抑制作用和极小的自身免疫毒性，是未来靶向癌症免疫治疗的有力候选。与淋巴细胞无能相关的基因（GRAIL）是一种跨膜E3连接酶，定位于内体，也对T细胞活化起负调节作用。TCR介导的T细胞活化促进GRAIL的表达，而GRAIL反过来又阻碍T细胞活化。机制上，GRAIL通过非降解泛素链稳定和激活Rho-鸟嘌呤解离抑制剂（RhoGDI），导致细胞骨架重排和IL-2分泌缺陷。 NRDP1是另一种损害TCR信号的E3连接酶。T细胞激活后，NRDP1将Lys33多聚泛素非降解链添加到ZAP70激酶。Lys33连接的泛素链有助于招募Sts1和Sts2磷酸酶，最终使ZAP70去磷酸化和失活。除了作用于近端信号体外，E3连接酶还通过进一步作用于下游抑制T细胞活化，控制导致T细胞活化转录因子核易位的关键转导事件。例如，在TCR/CD28连接后，E3连接酶Pellino1（PELI1）通过用Lys48多泛素链标记c-Rel来阻止NF-κB通路，导致其蛋白酶体降解。 DUBs 去泛素化酶A20和CYLD，在调节天然免疫细胞中的NF-κB信号中具有重要作用，也能显著改变T细胞功能。外周T细胞中A20的条件性缺失导致CD8+T细胞具有增强的NF-κB信号，即使在低抗原剂量下也能更有效地被激活，以产生更高水平的IL-2和IFN-γ。 CYLD可以通过NF-κB损害T细胞活化，它是通过将CBM复合物下游TAK1激酶的Lys63泛素链进行去泛素化。CYLD缺陷小鼠出现结肠炎，T细胞频率和活化增加。使用类似的作用机制，去泛素酶USP18对TAK1的去泛素化抑制TCR。USP18的基因缺失导致T细胞中NF-κB和NFAT的过度激活和IL-2的过度产生。相反，去泛素酶USP9X和USP12通过从BCL10中去除抑制性泛素链来积极调节NF-κB通路，从而阻断CBM信号复合物的组装。因此，缺乏USP9X或USP12的T细胞在TCR激活时表现出较低水平的NF-κB激活，以及增殖和细胞因子生成减少。 TCR内化 TCR信号幅度和持续时间由细胞膜受体的内化、再循环和降解的平衡决定。在抗原刺激下，TCR/CD3复合物是泛素化的，而泛素化对于表面受体的内化至关重要。据报道，Cbl-b可单独或与E3连接酶c-Cbl联合促进TCR的内化，Cbl-b还干扰激活和聚集，从而破坏免疫突触的稳定性，进一步减弱TCR信号。类似地，E3连接酶GRAIL可以通过蛋白酶体多泛素化和降解CD3ζ分子来下调表面TCR/CD3复合物的表达。最近的研究表明，用于CAR-T治疗的CAR受体的表面表达也受到泛素介导的内吞和降解的影响。注入患者体内的CAR-T细胞持续性差是这种肿瘤免疫疗法的主要限制。最近的一项研究能够通过对细胞质结构域的所有赖氨酸残基进行突变来提高CAR的稳定性，这有效地绕过了CARs的泛素化依赖性溶酶体降解，因此，这些CAR-T细胞改善了CAR的持久性和来自内体的信号传导，同时增强了效应器功能，从而在小鼠模型中产生持久的抗肿瘤免疫反应。共刺激受体下游的泛素途径 CD28 E3连接酶Cbl-b是CD28介导的信号传导的主要抑制剂，从机制上讲，E3连接酶Cbl-b通过结合和泛素化PI3K的p85β亚单位来抑制CD28依赖的PI3K途径。 E3连接酶不仅能阻碍CD28信号传导，而且能促进CD28信号传导。例如，TCR/CD28激活NFAT涉及E3连接酶TRAF6。TRAF6被招募到免疫突触与支架蛋白LAT相互作用，并通过Lys63泛素化增强LAT磷酸化和TCR信号。为了充分激活T细胞，CD28共受体必须克服Cbl-b抑制。CD28信号通过触发Cbl-b的翻译后修饰来阻断Cbl-b抑制途径，最终导致其蛋白酶体降解。其中E3连接酶NEDD4发挥着重要作用，据报道NEDD4在CD28共刺激下结合并泛素化Cbl-b进行蛋白酶体降解。其他共刺激受体与CD28类似，肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族成员的共刺激受体4-1BB、CD40L、OX40和GITR与TCR协同促进T细胞活化，尤其是增殖和细胞因子的产生。作为TNFRs，它们缺乏内在的酶功能，依赖于几种E3连接酶，包括TRAF（TRAF1/2/3）、cIAP1/2和LUBAC，在导致NF-κB活化的信号转导级联中引导大量Lys63、Lys48和线性泛素化事件。去泛素酶A20、CYLD和OTULIN可以清除这些泛素化事件以阻止NF-κB的活化。抑制性受体下游泛素途径 CTLA-4 到目前为止，没有任何E3直接泛素化CTLA-4的报道，也没有CTLA-4中泛素化位点的记录。然而，CTLA-4缺陷型T细胞的泛素修饰总体上显著减少，这有力地表明了泛素化事件在CTLA-4途径中的重要性。此外，实验证据表明，主要CTLA-4抑制功能由关键的T细胞抑制性E3连接酶介导，该连接酶也调节T细胞活化，即Cbl-b、ITCH和GRAIL。此外，Cbl-b、ITCH和GRAIL是T细胞无能的基本驱动因素，而且这三种E3连接酶还通过调节Treg的发育和功能发挥重要的免疫抑制作用。Cbl-b和ITCH参与TGF-β介导的Foxp3调节，缺乏这两种E3连接酶都会损害TGF-β诱导的Foxp3+Tregs（iTreg）的发育，导致iTreg低表达，功能缺陷。 PD-1 与CTLA-4不同，一些报告强调了泛素化在PD-1/PD-L1系统中的关键作用。对于T细胞上的PD-1受体，Cbl-b也作为PD-1抑制途径的关键介质显著参与，缺乏Cbl-b的T细胞对PD-1抑制具有抵抗力。没有Cbl-b，PD-1在抑制IFN-γ产生或诱导T细胞活化后的细胞死亡方面效率低下。另一种Cbl E3连接酶c-Cbl也影响PD-1，但与Cbl-b相反，它是一种负性调节因子。c-Cbl与PD-1的胞质尾部结合，并作为E3连接酶，泛素化PD-1进行蛋白酶体降解。因此，c-Cbl减少提高了CD8+T细胞和巨噬细胞中PD-1的表达。同样，E3连接酶FBXO38通过介导PD-1降解来控制T细胞抗肿瘤反应。从机理上讲，FBXO38通过在Lys233处添加Lys48多聚泛素链来标记PD-1进行降解。缺乏FBXO38的黑色素瘤和结直肠癌小鼠模型具有更高的肿瘤负荷，这与肿瘤浸润性T细胞中PD-1的高表达有关。 PD-L1 PD-L1的肿瘤水平是肿瘤免疫的重要决定因素。几项研究已确定癌细胞利用EGFR信号稳定PD-L1表达以逃避T细胞免疫。E3连接酶识别并泛素标记PD-L1进行蛋白水解，主要依赖于糖原合成酶激酶3（GSK3α/β）。GSK3β磷酸化PD-L1的C端结构域，以招募E3连接酶β-TrCP用于PD-L1泛素依赖性降解。而EGFR信号通过诱导GSK3β磷酸化位点附近的PD-L1大量糖基化来对抗GSK3β/β-TrCP/PD-L1降解途径。另一项研究进一步表明GSK3α/ARIH1是另一种诱导PD-L1蛋白水解的激酶/E3连接酶对。E3连接酶ARIH1识别S279/S283处PD-L1的GSK3α依赖性磷酸化，随后PD-L1 Lys48泛素化和降解。最近，还发现EGFR通过额外干扰膜结合MARCH8 E3连接酶增加PD-L1水平，该连接酶也以PD-L1为降解靶点。最后，c-Cbl过表达，单独或与Cbl-b联合，也可以降低STAT3/AKT/ERK磷酸化，从而下调PD-L1表达并增加抗肿瘤反应。 Cullin3 SPOP和TRIM21E3连接酶通过泛素化依赖性降解进一步破坏PD-L1的稳定性，它们的作用再次依赖于激酶，特别是细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK5。然而，CDK4通过稳定Cullin3 SPOP协助PD-L1降解，而CDK5则消极干扰TRIM21对PD-L1的作用。此外，PD-L1也因其他几种去泛素化酶而稳定，即OTUB1、USP9X、USP7。这些研究具有潜在的治疗意义，因为它们证明，抑制或清除这些DUB中的任何一种都可以重新激发小鼠的抗肿瘤反应，并使癌细胞对T细胞杀伤敏感。泛素依赖途径肿瘤药物的开发到目前为止，针对泛素依赖的途径主要是基于小分子抑制剂，这些小分子可以通过直接结合或变构作用阻断泛素相关酶的催化结构域，或阻止其与底物或其他调节蛋白结合。目前，已经开发了200多种化合物，其中许多化合物正在进行癌症治疗的临床前和临床试验。大多数基于泛素的小分子化合物被设计成靶向癌细胞中必需的泛素途径。随着以T细胞为基础的肿瘤免疫治疗的出现，针对选择性E3和DUB的靶向抑制已有研究，其中关键的细胞内检查点T细胞抑制剂Cbl-b具有巨大的潜力。已有研究利用RNA干扰成功地下调了T细胞中的Cbl-b水平，这在不同的过继性T细胞转移肿瘤模型中产生了出色的体外和临床前结果，并且癌症患者对其耐受性良好，目前已进入临床试验（NCT02166255和NCT03087591）。此外，针对IAPs、MDM2和USP7的小分子已经进行了临床前试验，并证明单独使用或联合使用时，至少部分增强体内抗肿瘤免疫。调节癌细胞中PD-L1降解的泛素化依赖途径也正在进行测试。例如，一种竞争性棕榈酰化抑制剂（CPP-S1），以防止PD-L1棕榈酰化，进而促进PD-L1泛素介导的降解。控制PD-L1泛素化和降解的EGFR信号通路也通过不同的方式在体内被有效阻断，包括EGFR小分子抑制剂、铜螯合剂和靶向CSN5的小分子，都显著增强T细胞抗肿瘤反应。基于邻近性的治疗方法，包括PROTAC或分子胶技术，也正在迅速发展，以针对几种特定肿瘤蛋白质的蛋白酶体降解，目前有十几项临床试验正在验证这些基于泛素化技术的治疗潜力。小结数据表明，调节几种泛素依赖性途径，特别是所涉及的泛素依赖性酶，可以释放强烈、持久和靶向的抗肿瘤反应。目前，泛素领域也取得了巨大进展，开发出了多种新技术和新方法，可以专门针对几乎所有泛素依赖的酶，或者利用它们针对感兴趣的底物蛋白，包括肿瘤蛋白。展望未来，相信这些重要的泛素依赖途径的调节很快将成为改善靶向肿瘤免疫治疗的可行替代方案。参考文献： 1.Ubiquitination in T-Cell Activation andCheckpoint Inhibition: New Avenues for Targeted Cancer Immunotherapy. Int J MolSci. 2021 Oct; 22(19): 10800. 公众号内回复“疫苗篇”或扫描下方图片中的二维码免费下载《小药说药疫苗篇》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法细胞疗法

2023-12-15

·今日头条

创新突破！复旦大学/南昌大学：肝癌治疗的新型联合方案

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：肝细胞癌(HCC)是世界上最致命的恶性肿瘤之一。研究维持癌细胞恶性行为的关键基因对肝癌的治疗至关重要。 2023年12月14日，复旦大学附属中山医院联合南昌大学研究人员在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“The deubiquitinating enzyme USP44 suppresses hepatocellular carcinoma progression by inhibiting Hedgehog signaling and PDL1 expression”的研究论文，研究人员发现了泛素特异性肽酶44 (USP44)，一个去泛素化酶家族的成员，是一个新的HCC进展的调节因子。在一系列体外和体内实验中评估USP44的肿瘤抑制功能。通过定量蛋白质组学检测，研究人员证明USP44通过下调Hedgehog (Hh)信号通路抑制肝癌PDL1的表达。综上所述，USP44可通过调控Hh信号通路在HCC中发挥抑癌基因的作用，共同抑制Gli1和PDL1可能是治疗HCC的一种有效的新型组合策略。 https://www.nature.com/articles/s41419-023-06358-y#Sec19 研究背景 01 肝细胞癌(HCC)是全球第三大致死性恶性肿瘤，估计有960000例新发病例和83万例死亡。快速增殖和远处转移仍然是导致肝癌患者预后不良的主要原因。尽管手术切除、化疗、射频消融、经动脉化疗栓塞、酪氨酸激酶抑制剂或免疫检查点抑制剂如抗程序性细胞死亡配体1 (PD1/PDL1)免疫治疗等的发展取得了重大突破，但晚期HCC患者的生存结局仍令人沮丧。因此，探索HCC进展的潜在分子机制并确定有效的治疗策略势在必行。去泛素化酶(deubiquitination enzyme, DUBs)是一种蛋白水解酶，通过从底物蛋白中裂解泛素来逆转泛素化介导的蛋白质降解。dub的异常可导致重要的生理后果，并与多种疾病包括炎症性疾病、神经变性和癌症相关。去泛素化酶泛素特异性肽酶44 (ubiquitin-specific peptidase 44, USP44)是泛素特异性蛋白酶家族的一员，位于染色体12q22。近年来发现USP44参与多种恶性肿瘤的进展。然而，USP44在HCC中的作用和潜在机制仍不清楚。研究进展 02 为了评估USP44在体内肝癌进展中的作用，研究人员将稳定表达USP44的HCCLM3细胞移植到裸鼠皮下。与细胞培养实验的结果一致，研究人员发现与对照组相比，usp44过表达组的瘤内Itch蛋白水平明显升高，而Gli1的表达明显降低。Itch的敲低损害了由USP44过表达诱导的Gli1瘤内表达的下降(图1A)。此外，USP44过表达抑制肿瘤生长，而Itch的下调减弱了肿瘤生长的下降(图1B-D)。采用裸鼠原位移植实验检测USP44对肝癌转移的影响。USP44过表达降低了转移潜能，而Itch敲低逆转了USP44过表达引起的转移潜能下降(图1E, F)。这些数据共同表明，Itch上调在体内USP44过表达介导的肿瘤生长和转移抑制中发挥重要作用。图1：USP44抑制Hh信号通路介导的肝癌细胞生长和转移接下来，研究人员试图在体内验证Hh信号通路参与USP44对肿瘤生长和转移的调节作用。研究人员检测了核驻留Gli1突变体对USP44过表达介导的肿瘤抑制的影响。与上述结果一致，USP44过表达抑制了野生型Gli1的瘤内蛋白水平，而非突变型Gli1的瘤内蛋白水平(图1G)。此外，USP44的上调延缓了肿瘤生长和肺转移，而突变型Gli1的引入减弱了USP44过表达介导的对肿瘤生长和转移的抑制(图1h - l)。综上所述，这些数据表明，USP44对Hh通路的调控作用对抑制体内HCC的生长和转移至关重要。为了探讨USP44-Itch-Gli1-PDL1轴在HCC中的临床意义及相关性，研究人员通过免疫组化染色和蛋白质印迹法检测其在HCC组织标本中的表达。在TMA2中，USP44和Itch的高水平以及Gli1和PDL1的低表达经常同时发生(图2A, B)。我们还在25个内部HCC组织中检测了USP44、Itch、Gli1和PDL1的蛋白水平，并发现了一致的结果(图2C)。图2：GANT61通过靶向Gli1促进PDL1的治疗效果研究人员进一步引入Gli1的抑制剂GANT61。研究结果确实证实了GANT61和抗-PDL1 mAb联合治疗的疗效。与对照组和单药治疗组相比，GANT61和抗-PDL1 mAb联合治疗可有效抑制肿瘤生长，延长小鼠存活率(图2E-G)。此外，在治疗期间，不同组小鼠的肝肾功能血清指标均无明显变化，表明该方法对小鼠肝肾功能的损害可能有限。总之，本研究结果表明，靶向Gli1有效地增强了HCC临床前模型中的免疫检查点阻断。研究结论 03 总之，在这项研究中，研究人员发现USP44是一种新的去泛素化调节剂，可以抑制HCC中Hh信号和PDL1的表达。在HCC组织中，USP44的下调表达驱动Hh信号的持续激活和下游的致癌反应。因此，本研究为靶向USP44-Itch-Gli1信号轴干预HCC提供了新的视角。参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-023-06358-y#Sec19 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布）点击对应文字查看详情

临床研究

2022-06-20

·生物谷

Cancer Discov：降解癌细胞表面的关键蛋白或能促进机体对肿瘤的免疫攻击

来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种降解肿瘤细胞表面PD-L1的方法，从而就能使得肿瘤对免疫攻击变得非常易感。癌细胞抵御肿瘤杀伤性免疫细胞的一种强大方式是在其表面安装了一种名为PD-L1的特殊蛋白。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Enhancing PD-L1 Degradation by ITCH during MAPK Inhibitor Therapy Suppresses Acquired Resistance”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种降解肿瘤细胞表面PD-L1的方法，从而就能使得肿瘤对免疫攻击变得非常易感，当将这种新方法与当前疗法结合时或许就能通过抑制癌细胞对当前疗法的耐受性来改善转移性黑色素瘤和其它癌症对疗法的反应。降解癌细胞表面的关键蛋白或能促进机体对肿瘤的免疫攻击。图片来源：Cancer Discovery (2022). DOI:10.1158/2159-8290.CD-21-1463 研究者表示，肿瘤细胞表面的PD-L1或能被一种名为ITCH的蛋白破坏稳定或降解，通过搜索来自NIH健康文库中的小分子库，研究人员发现并部署了一种小分子，其能作为ITCH的激活子，通过激活ITCH，这种小分子或能降解肿瘤细胞表面的PD-L1，当与当前疗法结合后，这种小分子还能抑制动物模型机体中黑色素瘤的复发。研究者Lo说道，减少PD-L1的积累或能为肿瘤杀伤性T细胞开展工作扫清道路，一旦ITCH被激活，其或许就能降解或破坏肿瘤表面的PD-L1，而且一旦PD-L1被降解，就会有更多的T细胞被激活来帮助疗法更好地发挥作用。研究者Lo及同事一直致力于开发针对突变的靶向性疗法，因为常见的癌症突变会通过过度激活所谓的MAPK通路来驱动疾病的进展，针对转移性黑色素瘤患者MAPK通路的疗法或许与患者较高的反应率有关，然而，这种疾病经常会在一种称之为获得性耐药的过程中复发，从而导致患者出现临床复发。在本文研究人员进行这项研究之前，他们发现，利用MAPK靶向性疗法来治疗黑色素瘤细胞或许能在细胞表面积累PD-L1，因此研究人员假设，如果发现了正常工作是降解细胞表面PD-L1的蛋白，或许他们就能获得相应线索来在接受MAPK靶向性疗法癌症患者中降低PD-L1蛋白的水平。原始出处：https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-21-1463/699253/Enhancing-PD-L1-Degradation-by-ITCH-during-MAPK 如今，研究人员识别出ITCH或能作为一种结合细胞表面PD-L1的蛋白，并能对其进行生化标记以便被肿瘤细胞降解，在后续工作中，研究人员非常高兴能找到这种知识来帮助癌症患者治疗，而识别出能激活ITCH的小型分子或许就会成为优先事项。PD-L1被认为是一种普遍性的肿瘤侵袭机制，因此一种对其降解的疗法或能潜在用于免疫肿瘤学的相关领域，研究者指出，MAPK通路是一种最容易发生失调的癌症通路，尤其是在诸如黑色素瘤和胰腺癌等恶性侵袭性癌症中，同时本文研究也推动了科学家们结合突变和免疫靶向性疗法来治疗癌症患者的认识。综上，本文研究结果表明，研究人员识别出了一种小分子ITCH激动子，其或能在体内抑制获得性的MAPKi耐药性，因此，MAPKi所诱导的PD-L1或能加速癌细胞耐药性的产生，而且降解PD-L1的ITCH激活子或能延长机体的抗肿瘤反应。（生物谷Bioon.com）原始出处： Zhentao Yang，Yan Wang，Sixue Liu, et al.Enhancing PD-L1 Degradation by ITCH during MAPK Inhibitor Therapy Suppresses Acquired Resistance, Cancer Discovery (2022). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1463.

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