HLA x TCR

李昀 | 撰文又一 | 编辑上周（4月30日），为期六天的AACR（美国癌症研究协会）年会在芝加哥闭幕。作为领域内最重要的展示平台和交流机会，来自中国的参会者给出了足够高的关注。“每年AACR来自中国的参会者都越来越多，但今年和去年相比，感觉是爆发式的增长。亚洲面孔充斥了各种场合，尤其是一些我们擅长的领域，比如ADC。”一名参会多年的行业人士说到。根据统计，这次来参会的中国药企有111家，设计创新药246款；其中ADC就有86款，占比35%。其中不少公司，已经在今年的JPM上有过亮相。但AACR和JPM、ASCO的侧重点略有不同，因此参会目的也不同。“在JPM上，投资者是主角。公司的团队也是希望能拿到合作和资金。而AACR和ASCO则更偏向科研：其中AACR上来自公司的研发人员比较多，而ASCO来的临床医生会比较多。”“所以和JPM相比，AACR的会间谈话都是有点nerd的。”上述人士调侃道，“氛围上有细微的差别。在JPM上大家身上多少带着些任务，但是来AACR就感觉就是纯粹来上学的，聊天的都是同学。”随着今年国内资本环境没有明显转好，而出海的口子却越扩越大，因此，在学术展示和交流之外，参会企业也会尤其留心两类信息：一是MNC都在干什么；二是公司核心管线的竞品数据。“有些公司会选择在JPM上接触MNC。但在JPM上，MNC展示的一般都是比较成熟的管线；而在AACR上，你能看到这些MNC又有什么新方向。可能数据的不确定性还很高，但这正是可以合作的地方。”一名在美工作的BD说到。-01-来自MNC的消息由于AACR是很多新药和新疗法首次亮相的舞台，因此展出内容以早中期临床分析为主。其中不少展现出令人惊艳的潜力，但由于距离成功还有一段距离，因此外界关注度一般。但不可否认的是，它们提示了未来行业的可能性。比如来自勃林格殷格翰的HER2突变NSCLC新药 Zongertinib，在这次大会上就受到了很大关注。这是一种TKI类药物，最新公布的三期临床数据极其乐观：ORR高达71%，为该亚型癌症中前所未有的高水平。要知道，上一个同适应症新药Enhertu在去年的全球销售额达到了37.54亿美元。这说明虽然针对HER2这一靶点的研究已经不算新鲜，但其可能带来的商业价值还远远未饱和。而Enhertu的ORR为50%左右，仅这一点而言Zongertinib就表现出很大的潜能。同时，Zongertinib 的给药方式为口服，和注射的Enhertu相比依从性更好。“单就这一个适应症而言，Zongertinib未来成为标准疗法的可能性很大。但是技术手段不同，TKI对突变位点的要求更高，所以不太适合跨癌种。”另一款引发重点讨论的新药是来自GSK的Jemperli。年会上，GSK主要展示了这款PD-1单抗的最新治疗数据：在治疗103名dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者时，84名出现临床完全缓解，即没有癌症迹象，而其中82名患者未接受手术。这项研究之所以重要，是因为它给予了一种可能性：未来的癌症治疗，患者不需要手术、化疗或放疗，可以实现器官保留。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究负责人也对这项研究高度评价：如果在更大规模的试验中证实这一结果，单独使用免疫疗法是完全可能实现的。因此，尽管dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌属于小适应症，但它提示了免疫治疗在“完全治愈”和“替代入侵式治疗”上存在很大发展空间，或许会颠覆目前局部癌症的治疗模式。K药也带来了一些新鲜的适应症。比如Keynote-689这项针对局部晚期头颈部鳞状细胞癌的临床，将患者的复发或死亡风险降低了27%。虽然和其它适应症相比，K药这次数据表现比较一般，但这是该癌种“在二十多年来的首个阳性实验”，因此对患者而言具有里程碑的意义。该适应症的上市申请正在接受FDA 优先审查，将于6月得到答复。可以看到，在这次的AACR上，曝光度比较高的还是一些老药和老靶点。也因此，不少参会者认为今年是“小年”。“今年大药企很多都是公布随访数据，没有什么FIC的新动作。之后在ASCO上会有更加详细的数据释出，目的还是为临床推广做准备。”上述参会人员说到。-02-KRAS受到关注在今年AACR上，对于KRAS这一靶点来说足以称得上是大年了。在过去几年的重要行业年会上，KRAS的风头一直被TROP2、CLDN18.2等热门靶点盖过，直到今年多个KRAS G12D抑制剂首次公布临床前或临床I期数据，并表现出优异效果，引起了各方兴趣。“KRAS G12C曾经火过一阵子，但效果相对其它治疗方式，确实没有太突出的地方。现在轮到G12D了，相对于G12C来说，它适合的胰腺癌没有太多靶向药物，所以突破的意义更大。”上述参会人员解释道。劲方医药和Verastem联合开发的VS-7375公布了一项临床前数据，显示其在治疗KRAS G12D突变的胰腺癌患者上有一定发现。研究显示，VS-7375能同时作用于KRAS 蛋白的 “开启”和“关闭”状态，这意味着无论该蛋白是否促进细胞增殖，它都能发挥作用。目前，劲方已在国内开展该药的II期临床试验，而Verastem则预计于年中开启I/IIa期试验。来自Revolution的Zoldonrasib拿出了Ⅰ期结果：在 90 例KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中，对其中18 例可评估疗效的非小细胞肺癌患者进行分析，ORR为 61%，DCR为89%，中位缓解时间为1.4 个月，这表明药物起效相对较快，且与传统标准治疗多西他赛相比有显著提高。除了KRAS G12D以外，已有药品上市的KRAS G12C药物也在曾经困扰过的问题上有了一些突破。来自安进的Sotorasib和来自Mirati的Adagrasib都属于已经上市的KRAS G12C药物，用以治疗相关突变NSCLC，在耐药性上被市场验证为较差。而在此次AACR大会上，一些新思路提供了解决方向：比如Genprex公司的研究展示了通过基因疗法克服Sotorasib获得性耐药问题等。同时，之前KRAS G12C主要用于NSCLC的治疗，而此次AACR上的报告显示：其与EGFR 抗体Sotorasib + 帕尼单抗，Adagrasib + 西妥昔单抗）的联合治疗对结直肠癌也很有效果。两家公司都在今年对临床的最新进展做了汇报。除了上述提到的几款药物，还有礼来的LY4066434、阿斯利康的AZD0240带来了相关内容的展示。由于阶段尚早，展示内容主要集中在抗肿瘤活性上。但这两家公司切入KRAS的方式比较特别：礼来做的是泛KRAS抑制剂，旨在应对多种突变；阿斯利康做的则是TCR-T疗法。那么，这一次的KRAS热是否会是昙花一现？上述BD人士认为，这股热潮能否持续下去，还要看后续的证据支持。“接下来的ASCO上，大概率会有更多相关的数据展出。但这个领域的探索比较少，临床风险比较高，所以不太可能出现一窝蜂内卷的情况。”-03-ADC的天下和之前几届一样，这一届AACR的ADC展示，依然被中国药企承包了。而一些ADC新靶点的展示，也为这次有些沉寂的大会带来了一些变化。其中讨论度最高的就是CDH17。这一靶点虽然具有很多理想特性：比如组织特异性，但它在部分正常组织中仍有可检测水平。以前，当ADC的连接子还不够稳定时，这种研发风险较高的靶点常常被视为边缘。而如今随着ADC技术的提升，对这一新靶点的尝试也越来越多。今年的AACR上，做出相关报告的中国企业就不胜枚举：包括维立志博的LBL-054、华东医药的HDM2017、宜联生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奥信生物的BSI-721、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM-350、先声药业的SCR-A008等。同样第一个开始吃螃蟹的还有基石药业的CS5006，这是同类首创、靶向全新靶点ITGB4 的ADC，目标适应症包括NSCLC、头颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌等。AACR上展示的临床前研究显示，CS5006在多种动物模型中均表现出强效的抑瘤作用，且耐受性良好。除了新靶点以外，不少公司在技术手段上也多有探索。比如康弘药业的KH815，就是全球首款进入临床阶段的双毒素 ADC 新药。它搭载了拓扑异构酶1 抑制剂和 RNA 聚合酶 II 抑制剂两种有效载荷，可以通过协同作用进行多维打击，从而克服传统单毒素 ADC 存在的耐药现象。再比如宜联生物开发的非内吞ADC，通过肿瘤微环境特异性酶来释放毒素，进一步打开了 ADC 药物的应用空间。尽管上述创新度较高的管线目前还处于临床前或临床早期，但它们的大部分都被高盛选为今年大会上最值得关注的中国资产。由此可以看出不仅是MNC，国外资本同样意识到了国内早期开发工作的价值所在。“这次ADC展出给我的总体感觉是，国内企业的胆子确实越来越大了。”上述BD人士由于长期不在国内，同时也不是ADC领域从业者，因此对这次的全新印象感到有些惊讶。“这说明很大情况下，‘内卷’是信心不足的结果。在积累了那么多出海的成功案例之后，感觉国内越来越放开手脚了。”就在一个月后，同样在芝加哥，另一场行业盛会ASCO也将举行。尽管大环境的向好变化很难体察，但可以肯定的是：这些公司不会停下他们前往的脚步。......欢迎添加作者交流：李昀：liyun940820

DRUGAI本文介绍一篇由浙江大学侯廷军教授、谢昌谕教授及碳硅智慧近期在化学领域国际知名期刊Chemical Science上发表题为《TRAP: A Contrastive Learning-Enhanced Framework for Robust TCR-pMHC Binding Prediction with Improved Generalizability》的研究论文，第一作者为浙江大学博士研究生戈婧萱。T细胞受体（TCR）与肽-MHC I（pMHC）复合物的特异性结合在触发针对潜在健康威胁的适应性免疫应答中至关重要。精准预测TCR与pMHC之间的结合对于加速免疫治疗领域的研究、开发新型免疫疗法具有重要意义。然而，现有用于TCR-pMHC结合预测的模型在面对未见过的抗原表位时，往往预测性能欠佳，这极大地制约了这些模型在实际临床应用中的广泛推广与适用性。本文作者开发了名为TRAP的预测模型，利用对比学习来提高模型的性能，并通过映射结构和序列特征以提升模型在处理不可见表位时的预测能力。此外，TRAP能够精准识别相似抗原表位间TCR交叉反应性预测中的潜在混淆因素，有效解决了传统模型在这一复杂场景下的性能瓶颈。这种高度稳健的性能使TRAP模型成为现实世界中大规模TCR-pMHC结合预测任务的理想工具。为验证其实际效果，研究团队开展了一项具体的案例研究。结果表明，TRAP能够精准识别出与参考实验数据具有相当结合自由能的TCR分子（即“命中TCR”），凸显了TRAP的实际应用潜力，更为基于TCR的个性化免疫治疗开发提供了强有力的技术支撑。TRAP模型架构总览图1. TRAP架构总览TCR和pMHC的识别涉及跨多个位点的复杂残基间相互作用。除依赖序列信息外，TRAP还整合了反映各种MHC表位构象的关键结构信息。具体而言，作者聚焦于以每个表位残基为中心、半径为特定截止距离的局部结构邻域，最大限度地减少了来自整个 MHC 结构的外部噪声。随后，CDR3β和表位的嵌入被传递到编码器进行特征编码。TRAP 的另一个创新之处在于其运用了对比学习机制。以往的研究通常通过错配阳性对来创建阴性样本以训练模型，但这种策略完全忽略了交叉反应性，而交叉反应性在免疫系统中普遍存在，尤其在数据集中TCR或表位存在高度相似性时更为显著。为了解决这个问题，TRAP 在阳性样本中运用了对比学习，最大限度地利用了阳性数据。TRAP 将阳性结合对分离为CDR3β和表位，然后使用编码器生成的表征计算每个CDR3β和表位之间的余弦相似度构建相似度矩阵，旨在最大化阳性样本对的余弦相似度将CDR3β的表征与表位对齐。然后，TRAP切换到二分类训练，添加通过统一频率的负样本策略生成的负结合对。该策略根据pMHC的频率错配结合对以生成负样本。在每个训练周期中，TRAP会在这两种训练模式之间交替。TRAP具有高度准确且可推广的预测能力图2. 不同模型的分类任务指标的结果为系统验证TRAP模型在真实免疫学研究场景中的实用效能，作者设置了两种模拟应用场景：在场景1中，将阳性样本和阴性样本以9:1的比例随机分成训练集和测试集，模拟预测数据库中存在的TCR-pMHC相互作用的常见情况；在场景2中，训练集包含数据集中记录了5个以上阳性结合CDR3β的表位对，测试集包含训练集中剩余的表位对，这些表位尚未出现在训练集中，这意味着没有表位同时出现在训练集和测试集中。在场景1中，TRAP的AUC达到0.92，AUPR达到0.84，比排名第二的模型（包含pMHC信息的epiTCR）的AUPR高出22.4%。在场景2中，对于未知表位对的预测，TRAP展现出良好的泛化能力，并且在AUC上分别比包含pMHC和表位信息的epiTCR高出10.8%和18.1%。结构和序列联合知情决策：对交叉反应有更好的预测能力图3. (A) 展示了交叉反应性表位对的数量（高亮排名前三的表位）。 (B-D) 不同表位特征的降维表示。(E) 对表位的TRAP输出特征进行聚类和降维。(F-H) 表位-CDR3β对特征的降维表示。TCR与抗原表位的相互作用机制与小分子药物-靶点结合存在本质相似性——TCR并非严格遵循"一对一"识别模式，而是能够与多个结构相似或功能相关的表位发生特异性结合，这一现象被称为TCR交叉反应性。在基于TCR的肿瘤免疫治疗、自身免疫病干预等临床场景中，交叉反应性可能引发严重安全隐患：当TCR与脱靶表位结合时，可能触发非预期的免疫激活，导致自身免疫毒性或疗效衰减。值得关注的是，公开免疫数据库中已积累大量TCR交叉反应实例，其复杂程度远超传统药物研发中的脱靶效应评估。本研究创新性选取三种交叉反应频率最高的表位作为代表性样本，系统验证了TRAP模型在解析交叉反应网络中的核心优势。作者通过t-SNE算法对不同的特征表示（BLOSUM62、TRAP的输入和输出特征）进行降维，比较了这三种表位在所有表位空间中的分布。实验结果显示，在使用BLOSUM62矩阵和TRAP输入特征时，表位似乎聚集在一起，难以区分；当使用TRAP模型输入特征时，不同类型的表位显示分散分布，从而降低了区分它们的难度。此外，具有交叉反应性的三种表位仍然相对接近，这表明TRAP确实有效地捕捉了三种表位之间的相似性。此外，虽然某些表位在序列水平上可能难以区分，但TRAP提取的特征可以很好地区分它们。作者接下来分析了与HLA-A*11:01 AVFDRKSDAK和HLA-A*11:01 IVTDFSVIK相关的结合对，因为它们在表位特征空间中距离较近。作者发现，在由BLOSUM62和TRAP输入组成的特征空间中，结合对呈现出难以区分的聚类方式。在TRAP输出的特征空间中，结合对分散且易于区分，根据表位形成两个不同的聚类，而具有交叉反应性的结合对远离聚类中心，倾向于另一个聚类。这凸显了TRAP清晰区分结合对和捕捉对水平交叉反应本质的能力。有效的负样本采样策略以规避学习捷径图4. 来自真实阴性数据集的表位-CDR3β对的预测结果的分布。TCR-pMHC结合数据呈现明显的长尾分布特征，为每个表位固定配置等量阴性CDR3β样本，对于阳性CDR3β频率较高的表位，阳性CDR3β的数量将明显超过阴性，反之亦然。这种失衡数据分布将诱导模型学习到数据偏差而非真实生物学规律，具体表现为模型可能简单地将高频表位预测为阳性，而无法准确识别低频表位的特异性结合模式。为了避免这种不平衡，作者参考了Jiang等人提出的统一负样本策略，确保每个表位都具有相似的阳性与阴性TCR比例。作者建立了一个真阴性数据集，其中包含来自健康供体TCR库的CDR3β，并假设这些CDR3β缺乏与任何表位的结合能力。作者选择了结合对中出现次数最多的三个表位，并将它们与真阴性数据集中的CDR3β配对。理想情况下，所有这些配对都应该被预测为阴性结合，并根据获得的假阳性结果来衡量成功率。为此，作者使用了TRAP和epiTCR来测试真阴性数据集。如图4A和B所示，使用随机采样数据训练的模型的假阳性率显著高于使用统一采样训练的模型，这揭示了该采样策略在解决TCR-pMHC结合问题方面的优势。此外，TRAP对所有三种pMHC阴性样本的预测精度均优于epiTCR，进一步验证了TRAP的卓越性能。利用TRAP的筛选案例研究图5. 利用TRAP筛选案例研究的工作流程作者将TRAP应用于现实世界的生物实验场景，设计了一个用于筛选案例研究的工作流程。使用OLGA随机生成CDR3β序列，并通过从TRAP 训练数据集中剔除重复序列来确保其唯一性。当一个序列的预测得分超过设定阈值时，即被指定为候选CDR3β。通过利用分子动力学模拟以及MM/GBSA自由能预测方法，作者验证了该工作流程用于计算机模拟筛选的实用性和巨大的应用潜力。总结展望TRAP 采用对比学习技术实现TCR与表位表征空间的对齐，并通过结构特征增强模型对复杂变异的辨识能力，使其能够捕捉未知表位场景下的关键差异，从而取得预测精度的突破。实验验证表明，基于健康个体TCR数据集的测试中，优化的负采样策略有效抑制了模型分数虚高现象。值得注意的是，TRAP 不仅能够精准区分不同表位，还可同时捕获TCR的交叉反应性与结合特异性。案例研究进一步证实，TRAP可有效筛选出与已知晶体结构具有相似结合模式的TCR靶标，凸显了其在TCR相关治疗开发中的潜力。参考资料J. Ge, J. Wang, Q. Ye, L. Pan, Y. Kang, C. Shen, Y. Deng, C. Hsieh and T. Hou, Chem. Sci., 2025, DOI: 10.1039/D4SC08141B.https://doi.org/10.1039/D4SC08141B

引言在与癌症这场漫长战役中，研究人员正努力寻找能够精准打击癌细胞、同时尽量减少对正常组织伤害的“智能炸弹”。对于肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），情况尤为复杂，因为不同患者的肿瘤有着不同的基因“面孔”。HER2（人表皮生长因子受体2）基因突变，就是其中一种需要特别关注的“面孔”，它虽然不常见（约占2-4%），却是驱动肿瘤生长的关键“引擎”。长期以来，针对HER2突变NSCLC的治疗面临着不小的挑战。现有的靶向药物，比如备受瞩目的抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan），虽然带来了疗效，但也常常伴随着严重的副作用，其中最令人担忧的是可能危及生命的间质性肺疾病（ILD）。而一些早期的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），又因为“误伤”其他正常基因（如EGFR），导致严重的皮疹和腹泻，让患者苦不堪言。我们亟需一种能够精准、高效、且更安全地靶向HER2突变的新武器。好消息来了！4月28日《新英格兰医学杂志》上研究报道“Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer”，一项名为Beamion LUNG-1的临床试验公布了令人振奋的发现。一款全新的口服靶向药物——Zongertinib（BI 1810631），在针对那些已经接受过治疗的HER2突变晚期或转移性NSCLC患者时，展现出了惊人的疗效和前所未有的安全性！这项研究不仅仅是带来了高客观缓解率和持久的疾病控制，更突出的是，它在安全性上取得了突破——毒性以低级别为主，尤其是在该研究中，竟然没有报告一例药物相关的间质性肺疾病！这极大地减轻了患者的治疗负担和风险。锁定“变异怪”HER2：Zongertinib的独门绝技Zongertinib之所以备受关注，源于它的作用机制。它是一种口服小分子药物，能够不可逆地结合并抑制HER2酪氨酸激酶的活性。与一些“泛”HER抑制剂不同，Zongertinib对HER2具有高度选择性，同时能“放过”EGFR。这个特点至关重要！因为EGFR在正常人体组织中广泛存在，对其过度抑制会导致严重的皮肤毒性（如皮疹）和胃肠道毒性（如腹泻）。通过精准锁定HER2并最小化对EGFR的影响，Zongertinib有望在提高疗效的同时，显著降低EGFR相关的副作用，从而改善患者的生活质量。揭秘Beamion LUNG-1：一项多队列的探索之旅Beamion LUNG-1试验（ClinicalTrials.gov编号：NCT04886804）是一项分阶段进行的全球性临床研究。此次在NEJM上发布的，是Ib期的主要分析数据，聚焦于既往接受过治疗的HER2突变晚期或转移性NSCLC患者。研究设计了多个队列，以全面评估Zongertinib在不同患者亚群中的疗效和安全性。本文重点报告了三个关键队列的数据：队列 1 (Cohort 1): 肿瘤携带位于酪氨酸激酶结构域（tyrosine kinase domain, TKD）突变的患者，且既往接受过全身治疗（不包括HER2靶向ADC）。TKD突变是HER2突变中最常见的类型，约占所有HER2突变的53%。队列 5 (Cohort 5): 肿瘤携带TKD突变的患者，且既往接受过HER2靶向ADC治疗，主要是德曲妥珠单抗。这个队列旨在评估Zongertinib在ADC耐药患者中的疗效。队列 3 (Cohort 3): 肿瘤携带非酪氨酸激酶结构域（non-tyrosine kinase domain）突变的患者，这部分突变相对较少见，但其治疗需求未被充分满足。这是一个探索性队列。在研究初期，队列1的患者被随机分配接受120毫克或240毫克每日一次的Zongertinib剂量。经过中期分析，基于疗效和安全性的最佳平衡，120毫克每日一次被选为推荐剂量。随后入组的所有队列（包括队列5和队列3）的患者都接受了120毫克每日一次的治疗。治疗持续到疾病进展、患者撤回同意或出现不可耐受的毒性。研究的主要终点是客观缓解率（Objective Response Rate, ORR），即达到完全缓解（Complete Response, CR）或部分缓解（Partial Response, PR）的患者比例。队列1和5的ORR由独立的中心盲法评估（blinded independent central review, BICR），队列3由研究者评估。次要终点包括缓解持续时间（Duration of Response, DoR）和无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）。安全性通过不良事件（adverse events, AE）发生率进行评估。队列1惊艳亮相：超高缓解率和持久疗效在这个队列中，共纳入了75名既往接受过全身治疗、肿瘤携带HER2 TKD突变的NSCLC患者，他们接受了每日120毫克剂量的Zongertinib治疗。截至2024年11月29日的数据截止日期，这些患者的中位随访时间为11.3个月。在这75名患者中，经盲法独立中心评估，有71%（53名患者）达到了确认的客观缓解（ORR）。具体来说，有7%（5名患者）达到了完全缓解（CR），64%（48名患者）达到了部分缓解（PR）。这个71%的ORR，与设定的30%基准相比，具有显著的统计学差异（P<0.001），这意味着Zongertinib的疗效远超预期。更令人惊喜的是，治疗效果非常持久。中位缓解持续时间（DoR）达到了14.1个月（95%置信区间为6.9个月到不可评估），这意味着一旦肿瘤缩小，这种控制效果平均可以维持超过一年。在获得缓解的53名患者中，截至数据截止日期，仍有40%（21名患者）的缓解在持续中。中位无进展生存期（PFS）达到了12.4个月（95%置信区间为8.2个月到不可评估）。这表明患者在接受Zongertinib治疗后，疾病平均可以控制超过一年而没有进展，这对既往治疗失败的晚期肺癌患者来说，无疑是巨大的进步。这些数据清晰地展示了Zongertinib在HER2 TKD突变NSCLC患者中的卓越抗肿瘤活性和持久疗效。“脑转”不再是禁区？突变类型全覆盖？细看队列1亚组数据Zongertinib的潜力不仅体现在整体数据上，还在多个患者亚组中得到验证：脑转移（Brain Metastases）： 晚期NSCLC患者常常面临脑转移的困扰，这显著影响预后。在队列1的75名患者中，有37%（28名患者）在基线时存在脑转移。在这28名脑转移患者中，经RECIST 1.1标准评估，全身客观缓解率（systemic ORR）达到了64%（18名患者）。更重要的是，在可评估的27名脑转移患者中，经RANO-BM标准评估的颅内客观缓解率（intracranial ORR）达到了41%（11名患者）。这提示Zongertinib可能具有较好的血脑屏障穿透能力，有望成为控制脑转移患者的有效选择。不同TKD突变亚型： HER2 TKD突变内部也存在多种类型。研究显示，Zongertinib对最常见的A775_G776insYVMA插入突变显示出高达81%（48名患者中39名）的ORR，对P780_Y781insGSP插入突变显示出高达75%（8名患者中6名）的ORR。这表明Zongertinib对多种HER2 TKD突变亚型均有效。既往治疗线数： 队列1的患者被定义为既往接受过治疗，其中39%的患者接受过至少两种既往全身治疗，这说明这是一群经过多线治疗的患者。Zongertinib在这些重度预处理的患者中仍能取得如此高的缓解率和持久疗效，尤为不易。这些亚组分析结果进一步增强了Zongertinib广泛应用于HER2 TKD突变NSCLC患者的信心。挑战ADC耐药，探索非TKD突变：队列5与队列3的初步成功Zongertinib的探索并未止步于常见的HER2 TKD突变患者，它还勇敢地挑战了更复杂的临床场景：队列 5 (既往ADC治疗后)： 这个队列纳入了31名肿瘤携带HER2 TKD突变且既往接受过HER2靶向ADC治疗的患者，其中22名曾接受德曲妥珠单抗治疗。这部分患者已经对标准ADC治疗产生了耐药，是临床上的难点。在这31名患者中，经盲法独立中心评估，确认的客观缓解率达到了48%（15名患者），显著高于25%的预设基准（P=0.01）。在既往接受德曲妥珠单抗治疗的22名患者中，ORR也达到了41%（9名患者）。虽然中位DoR（5.3个月）和PFS（6.8个月）数据尚未成熟，但Zongertinib在ADC耐药患者中仍然展现出接近一半的缓解率，这提示Zongertinib可能克服部分ADC耐药机制，为这些患者提供了新的希望。队列 3 (非TKD突变)： 这个探索性队列纳入了20名肿瘤携带非TKD突变或伴有鳞状组织学特征（即使有TKD突变）的患者，这部分突变类型多样且治疗经验较少。尽管队列规模较小且评估由研究者完成，但仍然有30%（6名患者）的患者达到了确认的客观缓解。这提示Zongertinib对非TKD突变也可能有效，未来需要更深入的研究来确认其在不同非TKD突变亚型中的疗效。这两个队列的结果表明，Zongertinib的活性可能覆盖HER2突变的广泛谱系，甚至对既往ADC治疗失败的患者仍有疗效，拓展了其潜在的应用人群。安全性亮点：低级别毒性为主，告别间质性肺疾病！除了卓越的疗效，Zongertinib在安全性方面也交出了令人满意的答卷。这正是它作为高度选择性HER2抑制剂的一大优势。在队列1（120毫克剂量，75名患者）中，几乎所有患者（97%，73名）都报告了药物相关的任何级别不良事件，这在靶向治疗中很常见。然而，最重要的是，只有17%（13名患者）发生了3级或更高级别的药物相关不良事件。最常见的3级或更高级别药物相关不良事件是谷丙转氨酶升高（8%，6名患者）和谷草转氨酶升高（5%，4名患者），这些通常是实验室检查异常，且在临床实践中相对易于管理。与泛HER TKIs常伴随的EGFR相关毒性相比，Zongertinib的表现优异。虽然有56%（42名患者）报告了药物相关的腹泻，但其中48%是1级（轻微），7%是2级，只有1%（1名患者）是3级。药物相关的皮疹发生在33%（25名患者）的患者中，全部为1级（24%）或2级（9%），没有任何3级或更高级别的皮疹报告。这与一些泛HER TKIs高达17%到26%的3级或更高级别腹泻率和高达47%到49%的3级或更高级别皮疹率形成了鲜明对比，显著提升了患者的耐受性。更重要的是，在所有三个队列（队列1、5、3）中，没有报告任何药物相关的间质性肺疾病（ILD）病例。这对于德曲妥珠单抗等ADC药物而言是主要的严重不良事件，Zongertinib展现出的零ILD发生率，是其安全性的一大亮点，尤其对于既往接受过ADC治疗或本身有肺部基础疾病的患者，可能意味着更高的安全性保障。因不良事件导致Zongertinib剂量减少的患者比例很低（队列1为7%，5名患者），因不良事件导致永久停药的患者比例更低（队列1为3%，2名患者）。这反映了Zongertinib良好的可管理性。在队列5（120毫克剂量，31名患者）中，只有1名患者（3%）发生了3级或更高级别的药物相关不良事件。在队列3（120毫克剂量，20名患者）中，有5名患者（25%）发生了3级或更高级别的药物相关不良事件。虽然队列3的3级+AE发生率稍高，可能与队列构成更复杂有关，但总体而言，Zongertinib的安全性谱普遍良好，以低级别不良事件为主。憧憬未来：Zongertinib，HER2突变肺癌治疗新希望？这项发表在《新英格兰医学杂志》上的Beamion LUNG-1 Ib期临床试验结果，为既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者带来了新的希望。研究数据显示，Zongertinib 120毫克每日一次在HER2 TKD突变患者（队列1）中展现了高达71%的确认客观缓解率、长达14.1个月的中位缓解持续时间和12.4个月的中位无进展生存期，这些数据在同类药物中具有竞争力。更重要的是，它在既往接受过HER2靶向ADC治疗的患者（队列5）中仍有48%的缓解率，并在非TKD突变患者（队列3）中显示出初步活性，同时对伴有脑转移的患者也有疗效。在安全性方面，Zongertinib的亮点在于低级别不良事件为主，尤其是EGFR相关毒性（如严重腹泻和皮疹）发生率极低，且在所有队列中均未报告药物相关的间质性肺疾病（ILD）。这与其高选择性抑制HER2并保留EGFR的作用机制相符，显著改善了患者的耐受性。虽然这项研究是开放标签设计，且缺乏直接的对照组，这是早期临床试验的常见局限性。但是，其在既往治疗失败患者中展现出的优异疗效、持久性和良好的安全性，特别是零ILD的发生率，使其在HER2突变NSCLC的治疗格局中具备了独特的优势。目前，一项全球多中心、随机对照的III期临床试验Beamion LUNG-2（ClinicalTrials.gov编号：NCT06151574）正在进行中，旨在评估Zongertinib作为HER2突变非小细胞肺癌一线治疗方案的疗效和安全性，将其与标准化疗进行比较。这项研究的结果将进一步明确Zongertinib在早期治疗阶段的价值。总而言之，Zongertinib作为一款新型、高选择性的口服HER2 TKI，在既往治疗的HER2突变NSCLC患者中展现出了强大的抗肿瘤活性、良好的疗效持久性和优异的安全性谱，特别是其较低的EGFR相关毒性和未报告ILD的特点，使其成为未来治疗HER2突变肺癌极具潜力的候选药物。我们期待后续III期研究的结果，希望Zongertinib能早日惠及更多HER2突变肺癌患者，为他们带来更有效、更安全的治疗选择，点燃生命的新希望！参考文献Heymach JV, Ruiter G, Ahn MJ, Girard N, Smit EF, Planchard D, Wu YL, Cho BC, Yamamoto N, Sabari JK, Zhao Y, Tu HY, Yoh K, Nadal E, Sadrolhefazi B, Rohrbacher M, von Wangenheim U, Eigenbrod-Giese S, Zugazagoitia J; Beamion LUNG-1 Investigators. Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2025 Apr 28. doi: 10.1056/NEJMoa2503704. Epub ahead of print. PMID: 40293180.声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Nature Methods | 告别“平面时代”！光学显微镜如何带你看清3D细胞世界的秘密？Nature | 帕金森病新曙光！iPS细胞人体试验结果揭晓，安全有效性初显！Cell | 实时见证“基因之吻”：Oligo-LiveFISH高精度追踪增强子-启动子动态互作Nature Biotechnology | 重磅综述：不止CAR-T！唤醒免疫“特种部队”，工程化先天细胞开启抗癌新纪元Cell | 整合体（Integrator）“失职”如何引爆细胞“双链RNA炸弹”并触发应激风暴？Cell | T细胞的“模糊逻辑”：研究人员借TCR信号为CAR-T细胞打造精准制动系统