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-01-引言肥大细胞（MC）是存在于我们体内结缔组织中的髓系细胞，含有具有有效炎症介质的粗颗粒，如组胺。长期以来肥大细胞一直被认为与过敏性和自身免疫性疾病的发病机制有关，然而现在人们认识到肥大细胞对肿瘤细胞和肿瘤微环境行为具有决定性的影响，是抗肿瘤免疫的关键协调器、肿瘤基质的调节剂，并且与癌细胞的内在特性有关。然而，它们的作用仍然存在争议，因为MCs可以在不同的肿瘤类型中发挥促肿瘤或抗肿瘤功能，这取决于它们在肿瘤内或肿瘤周围的位置以及它们与肿瘤微环境其他成分的相互作用。因此，肥大细胞是一个未被充分认识但非常有希望的癌症免疫治疗靶点。-02-一、肥大细胞的生物学MCs是来源于骨髓多能干造血细胞的先天免疫细胞，在血液中循环并迁移到外周组织，在组织特异性趋化因子和细胞因子（如干细胞因子和IL-4）、细胞外基质蛋白和粘附分子的作用下发育并分化为成熟肥大细胞。MC分布在身体的不同区域，如上皮细胞、粘膜、胃肠道、产生粘液的腺体以及神经和血管周围区域。在MC表面有多种受体，一旦被它们的配体触发，可以释放各种不同的因子。这些包括预先形成的分子（组胺、类胰蛋白酶、蛋白酶和蛋白多糖）和新合成的脂质介质（白三烯和前列腺素）、细胞因子（IL-4、TNFα、TGF-β、IL-1β）和趋化因子（IL-18、CCL2、CCL4）。预先形成的介质沉淀在MC细胞质中的大颗粒中。每个MC被赋予大约50-200个颗粒，在适当的刺激下，这些颗粒在几秒钟内被输送到细胞外。这个过程被称为MC脱颗粒。肥大细胞存在两种类型的脱颗粒：过敏性脱颗粒，其中整个颗粒内容物迅速释放到细胞外环境；以及分段脱颗粒，颗粒内容物以更有层次，更具体的方式释放。研究最充分的肥大细胞脱颗粒发生机制是暴露于同源抗原后，高亲和力IgE表面受体FcεRI的抗原特异性IgE交联，导致肥大细胞快速脱颗粒。肥大细胞也可以通过其他机制激活，如通过toll样受体、补体蛋白、细胞因子和其他刺激物的损伤相关和病原体相关分子模式。肥大细胞激活、脱颗粒和/或炎症介质分泌的结果包括其他免疫、基质、神经和上皮细胞的激活或吸引，从而导致局部组织微环境的变化，如血管扩张和血管生成，以及全身免疫反应的激活。肥大细胞活化和/或脱颗粒可能以经典的快速方式发生，导致炎症介质的大量释放和剧烈的临床表现，如过敏反应和血管性水肿。然而，随着特定介质的缓慢释放，这些过程也会逐渐发生，导致慢性炎症和局部组织改变。后一种形式的肥大细胞激活在癌症中尤其重要。-03- 二、癌症中的肥大细胞MC在癌症相关领域得到了越来越多的关注。然而，它们的作用具有两面性，在不同的情况下促进或抑制肿瘤的发展。MCs的促肿瘤功能MC可以支持血管生成、炎症和体内平衡，从而支持癌症的发展。MC还释放类胰蛋白酶和糜蛋白酶等蛋白酶，可激活基质金属蛋白酶，降解细胞外基质和肿瘤周围组织，从而促进肿瘤生长、血管生成和转移。此外，MC释放VEGF、PDGF-β和IL-6，促进血管形成、细胞增殖和肿瘤生长。在胰腺癌患者中，MC在肿瘤病灶内的积聚与预后不良相关。在Myc诱导的β细胞胰腺癌小鼠模型中，当MC脱颗粒受到化学抑制时，肿瘤发展和血管生成减少。MCs的抗肿瘤功能肥大细胞在调节肿瘤进展中的一个关键作用是其作为前哨免疫细胞的作用，其释放趋化因子、细胞因子和其他因子，将其他免疫细胞招募到肿瘤微环境中并改变其功能。肥大细胞释放趋化因子，如CXCL10、CLL3和CCL5，它们将CD8+T细胞和CD4+T细胞招募到肿瘤中，它们可以通过TNF-α分泌进一步调节T细胞活性。肥大细胞分泌的组胺有利于特定的辅助性T细胞亚型或T细胞调节反应，这取决于受刺激的受体。活化的肥大细胞也被证明可以上调MHC-II和共刺激分子，作为T细胞的局部抗原呈递细胞发挥作用。总之，肿瘤、基质和免疫微环境中肥大细胞诱导的抗肿瘤和促肿瘤信号的净平衡决定了肿瘤相关肥大细胞如何影响最终肿瘤生长。正确理解这些因素是如何相互作用的，对于研究相关的肥大细胞生物学以及如何将肥大细胞作为改善癌症预后的最佳治疗选择具有重要意义。-04-三、TME中MC与其他免疫细胞的相互作用MCs还可以调节TME中其他免疫细胞的功能，从而影响局部免疫抑制或抗肿瘤免疫。例如，在小鼠肝癌模型中，已经表明活化的MCs可以通过CCL2/CCR2轴促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的浸润及其IL-17的产生，从而在肿瘤部位募集Tregs。此外，MC可以通过CD40L/CD40轴的直接相互作用增加MDSCs的抑制活性。MCs上的CD40L也可以促进产生IL-10的调节性B细胞（Breg）的扩增。另一方面，在结直肠癌中，MC可以切换Tregs的功能，Tregs下调IL-10并开始产生IL-17，从而获得促炎症表型。值得注意的是，MC介导的Tregs和效应T细胞向Th17的偏斜依赖于OX40L/OX40轴和IL-6产生之间的串扰。此外，MC衍生的TNF-α对T细胞活化也很重要。MCs产生骨桥蛋白和表达共刺激分子也促进了CD8+T细胞的活化和增殖。MCs可以通过释放白三烯B4影响效应CD8+T细胞向炎症部位的归巢。在小鼠黑色素瘤模型中，还观察到TLR2激活的MC可以通过分泌高剂量的CCL3来募集NK细胞。除CCL3外，MC分泌的其他因子，如IL-4、IL-12和TNF-α，也能够激活NK细胞。上述相互矛盾的结果表明，根据癌症的分期、癌周或癌内定位以及与TME其他细胞的串扰，MC及其介质可能具有不同的作用。-05-四、靶向肥大细胞的肿瘤免疫治疗由于MC可以根据肿瘤类型、定位和从周围微环境接收的信号发挥促肿瘤或抑肿瘤活性，因此治疗策略可以根据环境来消除或促进MC功能。靶向c-Kit信号由于c-Kit对MC的发育、存活和激活至关重要，因此酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼，可有效用于靶向肥大细胞增多症、关节炎或过敏反应中的MC。然而，到目前为止，这些药物在抑制MC肿瘤促进功能方面的应用有限。需要强调的是，伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼对c-Kit没有特异性，因为它们也靶向其他激酶受体，如PDGFR、Src和Abl激酶，因此可能具有脱靶作用。为了克服这些限制，已经开发了一种靶向c-Kit的单克隆抗体，barzolvolimab，但迄今为止仅在c-Kit阳性胃肠道肿瘤中进行了测试。稳定MC脱颗粒可以抑制MC脱颗粒的药物，如色甘酸或酮替芬，已被广泛用于治疗过敏反应；其也在实体瘤的不同临床前模型中进行了研究。在甲状腺癌的异种移植小鼠模型中，用色甘酸治疗可显著降低肿瘤细胞的增殖和生长。除了稳定和阻止肥大细胞介质的释放，也可以选择肥大细胞的上游信号通路作为靶点。IgE与FcεRI结合导致FcεRI聚集，然后导致受体酪氨酸激活基序的下游磷酸化，最终释放炎性介质。从肥大细胞诱导的炎症有利于诱导抗肿瘤反应的角度出发，提出了抗肿瘤IgE抗体。尤其是在肥大细胞浸润率高的肿瘤中，与IgG抗体相比，FcεRI的高密度和抗体的更长半衰期使其成为一种有吸引力的治疗方法。在体外研究中，通过肿瘤靶向的人源化单克隆抗HER-2/neu IgE和人源化抗CD20 IgE观察到抗肿瘤肥大细胞脱颗粒和肿瘤细胞生长减少。触发其他激活/抑制受体除了c-Kit和FcεRI外，MC还有大量不同的受体可以调节其在TME中的功能；因此，这些受体可能成为MC特异性抗癌治疗的靶点。MCs中TLRs的刺激可导致特异性细胞因子分泌，从而导致免疫细胞的募集和激活，最终抑制肿瘤生长。事实上，目前正在评估TLR激动剂在癌症治疗中的作用。在B16.F10小鼠黑色素瘤模型中，TLR2激动剂Pam3CSK4诱导MCs释放细胞因子，如IL-6和CCL3，这分别介导了对肿瘤细胞的直接抗增殖作用以及NK和T细胞的募集。其他受体也被证明对MC与免疫抑制细胞的相互作用至关重要，例如CD40L和OX40L。MC还可以通过其表面的PD-L1直接抑制CD8+T细胞活化。因此，MCs可能是肿瘤中免疫检查点阻断治疗的另一个靶点。在胃癌模型中，MC相关PD-L1的抑制导致T细胞活化增加和肿瘤生长的抑制。调节MC招募靶向MC治疗一种可能的策略是通过作用于趋化途径来抑制或增加其募集。除了调节MC成熟、增殖和脱颗粒外，SCF/c-Kit和FcεRI信号传导也可以介导MC迁移。因此，c-Kit、BTK、Syk和PI3K的抑制剂也可以抑制肿瘤中的MC运输。此外，由肿瘤细胞或TME细胞产生的许多其他不同分子可以诱导MC趋化性，包括CCL2、CCL5、CCL11、CCL15、CXCL12、VEGF、FGF2、骨桥蛋白和脂质介质。阻断这些趋化引诱剂可能代表一种治疗策略，以阻碍MC的募集，从而阻碍它们对肿瘤的支持。靶向MC调解剂直接调节肥大细胞介质是改变肥大细胞下游活化的有效方法，包括靶向组胺或组胺受体、类胰蛋白酶等蛋白酶和TNF-α。类胰蛋白酶是肥大细胞活化过程中释放的一种肥大细胞介质，促进血管生成和细胞外基质降解，导致癌症生长、细胞侵袭和转移。Tranilast, nafamostat mesylate和gabexatemesylate是三种肥大细胞类胰蛋白酶抑制剂，临床前已证明其作为单一疗法或与其他癌症疗法联合使用在多种实体瘤中具有抗癌活性，大多数研究集中在胰腺癌、结直肠癌和乳腺癌。TNF-α是另一种肥大细胞介质，长期以来一直与炎症性肠病的发病机制有关，TNF-α抑制剂（如infliximab）是主要的治疗手段。在一项结肠炎研究中，infliximab治疗可显著降低结直肠癌的发病率。在晚期黑色素瘤的I期临床试验（NCT03293784）中，正在研究ipilimumab、nivolumab和TNF-α抗体（infliximab或certolizumab）的三重组合的安全性。过继转移MC人们也已经开始研究MC的体内过继转移，利用MC的抗肿瘤特性进行细胞治疗以对抗癌症。这种方法应考虑重新编程MCs，以便仅在与肿瘤细胞接触时释放抗肿瘤介质，以避免非靶向的分子递送、过敏反应或其他副作用。Fereyoduni等人在这方面进行了首次尝试，他们利用HER2/neu特异性IgE预敏化的MC在体外和体内有效杀死乳腺癌症模型中HER2/neu表达的肿瘤细胞。-06-结语一系列关于实体瘤的临床前研究数据强烈表明，肥大细胞是抗肿瘤免疫和癌症预后的关键决定因素。肥大细胞可能是抗肿瘤免疫反应的关键协调器，但也存在抵抗免疫检查点阻断以及其他癌症治疗的机制。随着肥大细胞靶向疗法在过敏性疾病中的应用和研究日益增多，其在癌症免疫治疗中的应用呈现出令人兴奋的前景。参考资料：1.Mast Cells: A New Frontier for CancerImmunotherapy. Cells.2021 Jun; 10(6): 1270.2. Frenemies in the Microenvironment: Harnessing Mast Cells for Cancer Immunotherapy. Pharmaceutics.2023 Jun 9;15(6):1692.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

胶质母细胞瘤作为最常见的恶性原发性脑肿瘤，即便采取最优治疗方案，患者预后仍不容乐观，中位总生存期（OS）仅约14-18个月（2-5）。其根源在于肿瘤细胞群具有高度异质性，因此，靶向多种抗原的治疗策略被视为降低肿瘤逃逸风险的关键。 而ICT-107是一种极具潜力的自体树突状细胞（DC）免疫疗法，可同时靶向肿瘤及癌症干细胞上的六种关键抗原——MAGE-1、AIM-2、HER2/neu、TRP-2、IL13Rα2和gp100。这一特性恰好匹配胶质母细胞瘤的异质性特征，为攻克肿瘤逃逸难题提供了新思路。 《临床癌症研究》公布的II期临床试验（NCT01280552）数据显示，ICT-107疗法应用于新诊断胶质母细胞瘤患者时展现显著潜力，为这类难治性患者带来了突破性希望！ 一、ICT-107树突状细胞疫苗：为胶质母细胞瘤患者抢下2.2个月无进展“黄金期” 《临床癌症研究》报道的这项研究，共纳入124例新诊断胶质母细胞瘤患者，均为HLA-A1+和/或-A2+亚型，且术后残留肿瘤体积≤1cm³。患者中位年龄为59.2岁（范围22.9-81.8岁），将其随机分为两组：81例接受标准治疗联合ICT-107免疫疗法（试验组），43例接受标准治疗联合安慰剂（对照组）。 结果显示：试验完成时（67例事件），ICT-107组主要终点 中位总生存期（OS）为17.0个月 （CI：13.68-20.61），对照组为15.0个月（CI 12.33-23.05），差异无统计学意义（HR=0.87，P=0.58）。然而， ICT-107的次要终点中位无进展生存期（PFS）为11.2个月 （CI：8.22-13.05）， 与对照组的9.0个月（CI：5.52-10.29）相比，有显著延长（HR=0.57；P =0.011；详见下图） 。 ▲图源“Clin Cancer Res”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 二、CAR-T、电场疗法、硼中子俘获疗法三大抗癌“重器”齐发力，全面围剿胶质母细胞瘤 除了上文提到的DC细胞疫苗外，还有CAR-T 细胞疗法、肿瘤电场治疗（TTFields）、硼中子俘获疗法（BNCT）等“抗癌黑科技”，同样在胶质母细胞瘤的战场上大放异彩！ （一）CAR-T细胞：为胶质母细胞瘤患者撕开生命新出口，肿瘤“腰斩式”缩小60% CARv3-TEAM-E是一种靶向表皮生长因子受体变体Ⅲ（EGFRvIII）的CAR-T细胞疗法。其第二代CAR结构精准锁定EGFRvIII，同时分泌T细胞接合抗体分子（TEAM）靶向胶质母细胞瘤中表达的野生型EGFR，并能重定向调节性T细胞协同抗肿瘤。 《新英格兰医学杂志（NEJM）》刊发的Ⅰ期临床研究（由美国麻省总医院癌症中心联合神经外科开展），披露了CARv3-TEAM-E疗法治疗3例复发性胶质母细胞瘤的初步数据。令人振奋的是，所有患者在输注后2-5天内均出现肿瘤显著缩小！ 以其中1例72岁的男性患者为例，该患者因阅读困难就诊，后确诊EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤，虽历经开颅手术、放疗及替莫唑胺化疗，疾病仍在初诊20个月后出现进展，遂入组接受CARv3-TEAM-E治疗。 结果显示：该患者输注CARv3-TEAM-E第2天，MRI显示， 肿瘤横截面积缩小18.5% ；治疗第69天， 肿瘤较基线（治疗前）骤减60.7% （详见下图）。且 在无糖皮质激素或抗血管生成干预下，缓解持续超150天（近6个月） 。此外，脑脊液液体活检证实，该患者 肿瘤标志物EGFRvIII与EGFR水平同步下降。 ▲图源“NEJM”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （二）硼中子俘获疗法：精准爆破复发性胶质母细胞瘤，1年生存率高达79.2%，远超传统疗法1倍 硼中子俘获疗法（BNCT）是针对脑和头颈部恶性肿瘤的创新粒子治疗技术。其原理基于稳定硼同位素（¹⁰B）与低能热中子反应，生成两束射程仅约10微米（相当于细胞直径）的重粒子——阿尔法粒子与锂粒子（⁷Li³⁺）。这一特性使辐射效应精准局限于硼化合物富集区域，理论上大幅降低对正常组织的损伤，实现细胞级“定点爆破”。 临床数据证实，BNCT能在保护正常细胞的同时靶向摧毁肿瘤，显著延长胶质母细胞瘤（GBM）等难治性癌症患者的生存期并提升安全性。 《神经肿瘤学进展》发布的一项Ⅱ期临床试验数据尤为亮眼，本次研究共入组27例复发性胶质母细胞瘤患者（24例为经典型GB），中位年龄49.5岁（范围：25–68岁），中位肿瘤体积7.3mL（范围：1.3–30.0mL）。 结果显示：复发性GB患者的 中位总生存期（OS）达18.9个月 （95%CI：12.9-无法估计）， 1年生存率更是高达79.2% （95%CI：57.0-90.8）， 较贝伐单抗组（中位OS仅为10.5个月，1年生存率仅为34.5%）提升超1倍！ ▼胶质母细胞瘤患者的总体生存率 ▲图源“Neurooncol Adv”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 其中一位63岁的女性患者极具代表性，该患者因左颞叶胶质母细胞瘤，相继接受手术、放疗及替莫唑胺（TMZ）标准治疗。但14个月后，肿瘤复发，遂入组接受硼中子俘获疗法（BNCT）治疗。 结果显示：治疗1年后， 肿瘤得到有效控制 ，虽因放射损伤出现脑肿胀，但经贝伐单抗（BEV）干预后水肿稳定。 随访3年，患者神经系统状态保持稳定，生活质量显著改善 （详见下图）。 ▲图源“Neurooncol Adv”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 （三）电场疗法：助胶质母细胞瘤患者重拾希望，7个月显著缓解病情 肿瘤电场疗法（TTFields）是一种便携无创的局部物理治疗手段。患者通过在皮肤表面粘贴特殊绝缘电极贴片，即可产生穿透组织的低强度中频电场，通过干扰癌细胞内类似“马达”的关键构件，从根源上阻断癌细胞的转移与扩散。其最大优势在于居家可操作，患者无需频繁往返医院，治疗与日常生活互不干扰。 ▼电场疗法组成及佩戴示例图 ▲图源“MDPI”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 《临床肿瘤护理杂志（CJON）》曾记录过一则经典病例：一名28岁男性因癫痫发作及意识恢复迟缓就医，MRI显示右侧颞叶与顶叶交界处存在病变。经高剂量类固醇及左乙拉西坦（Keppra®）稳定病情后，患者接受开颅肿瘤切除术，病理确诊为胶质母细胞瘤。 术后，患者先完成放化疗，间隔一月后开启为期一年的替莫唑胺（TMZ）辅助化疗。6年后，因右手间歇性颤抖而复查，MRI发现原肿瘤区域出现一个2.2cm×1.5cm强化病灶，二次手术后病理证实为复发性胶质母细胞瘤，并伴放射后改变。 经神经肿瘤科团队多方案评估（含临床试验选项），患者最终选择肿瘤电场疗法（TTFields）。令人振奋的是， 治疗7个月后，患者恢复状况良好 （详见下图）。 ▼该患者在电场疗法治疗前后的MRI对比 ▲图源“MDPI”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 二、小编寄语 树突状细胞（DC）是机体内唯一能够激活初始T细胞的抗原提呈细胞，在机体的免疫反应中扮演着举足轻重的角色。不过现阶段，大多DC疫苗还处于早期临床试验阶段；但也有一些国家，已将树突细胞疫苗正式投入临床应用。对于部分早期肿瘤患者而言，在手术后可考虑采用树突细胞联合放化疗的辅助治疗方案，这有助于清除残留的癌细胞，形成免疫记忆，从而有效预防癌症的复发和转移。 三、参考资料 [1]Wen PY,et al.A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Phase II Trial of Dendritic Cell Vaccine ICT-107 in Newly Diagnosed Patients with Glioblastoma. Clin Cancer Res. 2019 Oct 1;25(19):5799-5807. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8132111/ [2]Choi BD,et al.Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. N Engl J Med. 2024 Mar 13. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2314390?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed [3]Kawabata S,et al.Accelerator-based BNCT for patients with recurrent glioblastoma: a multicenter phase II study. Neurooncol Adv. 2021 May 20;3(1):vdab067. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8209606/ [4]Schwartz M A,et al.Rationale and Background on Tumor-Treating Fields for Glioblastoma[J]. Clinical Journal of Oncology Nursing, 2016, 20(5). https://www.ons.org/publications-research/cjon/20/5/supplement-october-2016-glioblastoma-treatment/rationale-and 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权禁止转载。

往期回顾（点击标题查看文章） 2023年抗体药物行业发展大盘点 单抗发展史，看这篇就够了！ 浅谈抗体的作用机制和优缺点 单抗怎么起名，看这篇！ “魔法子弹”ADC之结构与作用 7大亮点回顾2024全球ADC产业图景 在ADC药物研发中，靶点的选择是决定药物疗效和安全性的关键因素。理想的靶点通常在肿瘤细胞中特异性高表达，而在正常细胞中的表达水平较低，以减少对正常组织的损害。此外，靶点的选择还应考虑其在肿瘤发展中的作用，以及是否具有内吞性，这决定了ADC药物能否被肿瘤细胞有效内化并释放细胞毒性载荷。 目前，当前ADC药物研发的“明星靶点”包括HER2、TROP2、组织因子（TF）、Nectin-4、FRα、EGFR、BCMA、CD家族（CD33、CD30、CD22、CD79B、CD19）等。 表 全球ADC药物上市汇总 实体瘤ADC热门靶点介绍 用于治疗实体瘤的ADC热门靶点包括HER2、TROP2、组织因子（TF）、Nectin-4、FRα和EGFR。从ADC产品的靶点分布来看，HER2是ADC研发最热门的靶点，其次是TROP2。 01 HER2 HER2是一种185kda的跨膜糖蛋白，属于表皮生长因子受体家族的一员。人表皮生长因子受体家族（human epidermal growth factor receptor，HER）承担着信号传导，调节正常细胞的生长、存活、转化及凋亡的作用，HER家族包括4个成员，分别是HER1（EGFR/ErbB1 ）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）、HER4（ErbB4）。HER2/NEU基因的扩增是人类恶性肿瘤和转移的重要因素。 目前，市场上有三种靶向HER2的ADC药物，分别是T-DM1， DS-8201和RC48。 靶向HER2的ADC药物 1、T-DM1 T-DM1（kadcyla，Ado-trastuzumab emtansine，赫赛莱）是第一个获得FDA批准用于乳腺癌的ADCs药物，携带的单抗靶头是靶向HER2的单抗——曲妥珠单抗（赫赛汀），HER2广泛用于胃癌、乳腺癌细胞；化疗药物是微管蛋白抑制剂小分子抑制剂细胞毒素DM1（Mertansine，美坦新，美登素类），以不可水解的硫醚键为连接子进行连接。TDM1结合到HER2受体的第IV亚区，由受体介导的内化，随后在溶酶体降解，在细胞内释放含有DM1。DM1与微管蛋白的结合破坏细胞内的微管网络，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。 2、DS-8201 DS-8201（Enhertu，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，优赫得），由第一三共和阿斯利康推出。DS-8201携带靶头仍然是曲妥珠单抗（赫赛汀），而细胞毒性药物则是喜树碱类药物，即拓扑异构酶1抑制剂Exatecan（依喜替康）衍生物，并以可水解的四肽连接子，采用半胱氨酸残基的定点偶联，载药量大。目前DS-8201已被NCCN指南列入HER2阳性晚期乳腺癌推荐治疗方案，并在全球不同地区获批上市7种适应症。 3、RC48 在国内，NMPA于2021年6月9日，附条件批准荣昌生物注射用RC48（Disitamab- MMAE，爱地希）上市。RC48没有采用曲妥珠单抗，而是采用自研的人源化维迪西妥单抗（disitamab vedotin）靶向HER2的胞外区，以可裂解的val-cit为连接子，连接了抑制微管蛋白剂单甲基澳瑞他汀E（Monomethyl Auristatin E, MMAE，海兔毒素衍生物），用于局部晚期或转移性胃癌/胃食管交界（GEJ）腺癌患者的三线治疗。 02 TROP-2 TROP-2（滋养层细胞表面抗原2）是一种在多种肿瘤组织中高表达的跨膜糖蛋白，其在肿瘤的发生、发展及转移中发挥重要作用，从而被认为是癌症靶向治疗的一个新型且有前途的分子靶点。 目前，已有多种TROP-2 ADC药物在临床研究中显示出显著的抗肿瘤效果。例如，戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）由人源化的抗 Trop-2 抗体（hRS7）与拓扑异构酶抑制剂（SN-38）结合而成，已获得美国FDA批准用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的TROP-2 ADC药物。 03 HER3 相比于拥挤的HER2赛道，HER3由于受体本身结合力较低，不具备内在激酶活性，且没有合适的反映HER3激活与否的生物标志物，在研发中没有受到重视，但现在也有许多企业在跃跃欲试。 如第一三共开发的靶向HER3的ADC药物U3-1402，HER3-DXd（Patritumab Deruxtecan，U3-1402）是一种新型的HER3靶向ADC，其是将靶向HER3单克隆抗体patritumab与拓扑异构酶I抑制剂DXd结合构建。目前U3-1402已被美国FDA授予突破性疗法资格，用于接受过第三代EGFR靶向药和铂类化疗后疾病进展的转移性或局部晚期EGFR阳性非小细胞肺癌患者。 04 EGFR 在EGFR（HER1）的赛道上，Amgen公司的AMG595是人源化的抗EGFR-Ⅷ IgG1单克隆抗体与DM1偶联而成的ADCs，主要用于治疗恶性胶质瘤。但临床研究显示AMG595对一些EGFRvIII突变GBM患者有益，但作用有限。此外，艾伯维的ABT-414也在GBM三期临床中未达到主要终点。 国内EGFR的ADC药物如乐普生物的MRG003靶向EGFR，以MMAE为载荷，以可裂解连接子连接，用于治疗晚期实体肿如头颈癌、鼻咽癌和非小细胞肺癌的研究正在进行中。此外还有恒瑞医药（SHR-A1307）、荣昌生物（RC68）、百力司康（BB-1705 ）等多家生物技术公司布局靶向EGFR的ADCs。 05 TF（组织因子） TF（组织因子），也称为凝血活酶因子III 或CD142，是一种具有促凝血活性的跨膜糖蛋白，该抗原的内化特性非常适合开发TF靶向 ADC。首款用于宫颈癌治疗的ADC，由Seagen和Genmab公司合作开发的Tivdak® (tisotumab vedotin），于2021年取得加速批准在美国上市。它是首个批准用于宫颈癌的ADC，也是目前唯一一款靶向组织因子（TF）的上市ADC。 06 Nectin-4 Nectin-4是一种66kDa的 I 型跨膜蛋白，其主要作用是促进细胞间接触。它在多种肿瘤类型中过表达，而在正常成人组织中几乎不存在，因此也被视为ADC药物的理想靶点。目前，上市的Nectin-4 ADC药物是Padcev（Enfortumab Vedotin），由Seagen和安斯泰来联合开发。 07 FRα FRα（叶酸受体α）是一种膜结合的代谢叶酸受体，参与叶酸的细胞内转运。一旦与叶酸结合，受体-配体复合物就会通过非经典的内吞机制内化。FRα在卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、间皮瘤和肺癌中高表达，但在正常细胞中几乎不表达，这使得该受体非常适合 ADC 靶向。 目前，全球首款且唯一获批的FRα的ADC药物是ImmunoGen公司开发的Elahere（Mirvetuximab Soravtansine），它由抗FRα的人源化单克隆抗体与细胞毒性药物分子DM4通过二硫键偶联，属于靶向FRα的First-in-class ADC。Elahere的作用机制是与肿瘤细胞表面的FRα结合，并通过内吞效应进入到肿瘤细胞中，然后连接键断裂，释放抗微管药物DM4，继而杀伤肿瘤细胞。 08 Claudin18.2 Claudin 18.2是一种紧密连接蛋白家族成员，在多种肿瘤中高表达，目前Claudin 18.2作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点。例如，恒瑞医药开发的SHR-A1904是一款拥有知识产权的Claudin18.2靶向ADC药物，其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPOi），通过与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，使得药物被内吞进入细胞后释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。 2025年1月6日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在国际权威肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）上公布了一项具有里程碑意义的临床研究：靶向Claudin 18.2的抗体偶联药物（CMG901）治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者的I期临床试验结果。 作为全球首个针对Claudin 18.2靶点的抗体偶联药物临床研究报道，国内原研的CMG901在晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者中患者中展现的良好安全性与显著疗效，标志着中国在抗肿瘤新药研发领域取得了又一重大突破。 09 c-Met c-MET，亦称为MET或肝细胞生长因子受体（HGFR），是一种属于MET家族的受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤中高表达。 在研c-Met ADC药物 艾伯维ABBV-399和ABBV-400 2024年9月，艾伯维宣布ABBV-399在美申报上市，用于治疗既往接受过治疗的c-Met蛋白过表达、表皮生长因子受体（EGFR）野生型晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 阿斯利康AZD9592 荣昌生物RC108 再生元REGN5093- M114 恒瑞SHR-A1403 血液瘤ADC靶点介绍 对于血液肿瘤，免疫谱系特异性生物标志物如CD19、CD20、CD22、CD33、CD79B和BCMA在恶性血细胞上广泛且均匀地高水平表达，因此已被广泛探索为ADC开发的候选靶点。此外，获批ADC的靶抗原在结合后容易内化，这是有助于ADC疗效的重要特征。 01 CD19 CD19被认为是一种泛B细胞标志物，也是成熟B细胞表面多分子复合物的主要信号转导成分。CD19的表达在大多数B细胞恶性肿瘤中高度保守，此外，CD19具有快速内化动力学，不会脱落到循环中，使其成为理想的ADC靶抗原。 02 CD22 CD22是一种140kDa的跨膜糖蛋白，与CD33一样，是Siglec家族的成员，与该家族具有多种结构特征。主要区别在于CD22比CD33大得多，因为它具有多个Ig结构域和ITIM/ITIM样基序。CD22的表达仅限于B细胞，并且CD22在包括ALL在内的各种B细胞恶性肿瘤的大多数母细胞中表达水平升高。 CD22被CME内吞。天然样配体通过CD22的组成型快速内吞作用在细胞内积累。这些配体被分选以在溶酶体中降解，而CD22则被回收回细胞表面。此外，CD22配体诱导的内吞作用激活细胞内池，补充或增加细胞表面CD22的表达水平。因此，CD22对ADC具有良好的内吞特性。 03 CD33 CD33是一种67kda的跨膜糖蛋白受体，是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（SIGLEC）家族的成员，该家族通常在正常髓系细胞上表达，并且是Gemtuzumab ozogamicin的靶标，因为它优先在AML细胞上过表达。CD33的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）调节CD33内吞作用，可通过网格蛋白介导的内吞作用（CME）激活。在内吞作用方面，AML细胞中CD33的表达水平与其内吞速率之间没有相关性。CD33是一种缓慢内化的抗原，CD33交联不能改善内吞作用。对GO无反应的AML患者可能与CD33受体摄入功能不佳有关。 04 CD79b CD79b仅在未成熟和成熟B细胞中表达，在恶性肿瘤中≥80%的B细胞中过表达。CD79a和CD79b是两种非共价结合的跨膜蛋白，介导信号传导和内吞作用。对于后者，CD79a-CD79b异二聚体是控制BCR内吞作用的支架。BCR的内吞作用主要由CME完成，并由AP-2介导。有趣的是，CD79a直接与AP-2的μ亚基相互作用，进而激活CD79b并导致整个BCR复合物的内吞作用。 此外，对于ADC，CD79a可以内化为单体，但CD79b不能。如果CD79b的近端膜酪氨酸（Y195）发生突变，则AP-2与CD79a的结合被阻断，内吞作用也被阻断。在18%的活化B细胞样DLBCL标本中，Y195发生突变。总之，有证据表明CD79b的内吞作用取决于整个BCR复合物的内化，而不是作为单体。 05 BCMA BCMA或CD269，也称为TNFR超家族成员17，转导诱导B细胞存活和增殖的信号。BCMA的分子量仅为20.2kDa，其配体结合的细胞外区域具有“扶手椅”构象，由六个CRDS组成。除多发性骨髓瘤外，BCMA还在许多血液系统恶性肿瘤中表达，例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。 靶点研发的挑战与机遇 尽管上述靶点已成为ADC药物研发的热点，但仍面临诸多挑战，如靶点的同质化竞争、耐药性问题、以及对正常组织的潜在毒性。同时，这些挑战也带来了新的机遇，如开发新的靶点、探索联合用药策略、以及利用新技术提高ADC药物的特异性和疗效。 同质化竞争：随着多个药企聚焦于相同靶点，市场竞争日益激烈，这要求研发者探索新的靶点或开发差异化的产品。 耐药性问题：肿瘤可能对ADC药物产生耐药性，因此需要研究新的有效载荷和连接子技术，以克服耐药性。 对正常组织的潜在毒性：尽管ADC药物旨在减少对正常组织的损害，但某些靶点在正常组织中的表达可能导致不良反应，需要进一步优化药物设计以降低毒性。 小结 ADC药物研发的热门靶点不仅为癌症治疗开辟了新的方向，也推动了药物研发技术的革新与进步。尽管耐药性和市场竞争是挑战，但通过联合用药、适应症拓展等策略，ADC药物的潜力正在被不断挖掘！ 参考来源：1、收藏！实体瘤和血液肿瘤的热门ADC靶点总结https://mp.weixin.qq.com/s/TyWFhawME7rngqavLwhC4w2、ADC药物研发的热点靶点与未来趋势https://mp.weixin.qq.com/s/s4ychEG-SoJy3s2Ce5Vqcw3、靶向HER家族的ADCs药物概览https://mp.weixin.qq.com/s/FgWfzopNgYX3FTYqfNHM4Q END 整理及编辑：芝麻核桃 声明：本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Biopharma。 皮尔法伯集团创立于1962年，总部位于法国西南部，拥有世界第二大护肤品及化妆品实验室，也是全法第二大私营制药集团。集团业务涵盖处方药、医学护肤品及公共健康三个领域。 皮尔法伯制药作为集团重点业务板块之一，聚焦肿瘤，罕见病和皮肤科三大领域的研发和对外合作。集团在肿瘤学领域拥有40年的创新、开发、制造和商业化经验。集团每年约80%的研发支出用于肿瘤学，目前的肿瘤学商业产品组合涵盖结直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、血液学疾病和癌前皮肤病。