ENO2

11月6日，山东大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“KIF1A promotes neuroendocrine differentiation in prostate cancer by regulating the OGT-mediated O-GlcNAcylation”，本研究中，研究人员进行了泛癌差异mRNA丰度分析，发现KIF1A在NEPC中高表达。KIF1A敲除受损的神经内分泌（NE）特征，包括NE标记基因表达、干性和上皮间质转化（EMT），而KIF1A过表达促进这些过程。体外和体内实验表明，靶向KIF1A可抑制NE分化前列腺癌（PCa）细胞的生长。在机制上，KIF1A与O-linked n -乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT）结合并调节其蛋白表达和活性。KIF1A过表达诱导的OGT核积累促进了核内β-catenin和OCT4的o - glcn酰化。更重要的是，我们的数据显示，OGT对于KIF1A诱导的NE分化和侵袭性肿瘤生长至关重要。OGT抑制剂OSMI-1可以显著抑制NE分化PCa细胞的体外增殖和体内肿瘤生长。本研究结果表明，KIF1A通过调节ogt介导的o - glcn酰化，促进NE向NEPC分化。对于KIF1A表达升高的PCa患者，靶向o - glcn酰化可能会抑制NEPC的进展。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07142-2#Sec17 背景信息 01 神经内分泌前列腺癌（NEPC）是一种高度侵袭性的前列腺癌（PCa）类型，通常具有典型的神经内分泌（NE）标记物，如ENO2、SYP和CHGA，但没有或只有低水平的雄激素受体（AR）和AR调节的基因。NEPC肿瘤不依赖于AR信号通路，对内分泌治疗不敏感。从腺癌分化为NEPC的分子机制可能揭示NEPC的可靶向的弱点和新的治疗策略。 NEPC中存在多种遗传改变，包括TP53、RB1和PTEN的突变以及N-MYC、AURKA等的扩增。TP53和RB1的缺失会增加NE标记物、干细胞重编程因子和表观遗传调节因子的表达，导致表观遗传重编程向干细胞样状态的方向发展，最终促进NEPC的形成。研究人员证明，N-MYC驱动来自人类前列腺上皮细胞的NEPC，其他人员则指出，N-MYC驱动NEPC表型和EMT分子程序。同时，其他驱动/调节NEPC的分子似乎也过度表达，包括MUC-1、BRN2、SOX2、ONECUT2、EZH2、SRRM4、SPINK1等。MUC1-C通过将MYC和NF-κB p65通路的激活与p53的抑制相结合，促进上皮间质转化（EMT）、干细胞特性和NE转分化，从而促进NEPC进展。研究人员将BRN2确定为NEPC的主要驱动因子，它通过协同调节神经祖细胞特异性靶点，促进NE分化。然而，CRPC向更具侵袭性的NEPC的转化机制尚未得到充分阐明。 KIF1A在体外和体内NE细胞转分化的PCa细胞的侵袭性生长中至关重要 02 研究人员研究了KIF1A表达是否影响LNCaP-AI细胞的侵袭性。KIF1A敲低显著抑制了CCK-8和EDU检测的细胞增殖。KIF1A抑制还导致LNCaP-AI细胞的迁移、侵袭、克隆形成和球形形成能力降低。与对照组相比，在LNCaP和DU145细胞中过表达KIF1A导致细胞增殖、迁移、侵袭和球形形成加速。此外，在裸鼠体内建立的LNCaP-AI细胞异种移植模型中，KIF1A敲低抑制了移植瘤的生长。KIF1A敲低的LNCaP-AI细胞异种移植模型的平均肿瘤体积为79.15±16.83mm³，而对照组为383.5±51.69mm³（p<0.0001）。KIF1A敲低的LNCaP-AI细胞异种移植模型的平均肿瘤重量为0.0226±0.0056g，显著低于对照组的平均肿瘤重量0.4234±0.03369g（p<0.0001）。H&E染色显示，来自LNCaP-AI细胞的异种移植肿瘤具有类似于小细胞神经内分泌癌的形态学特征。同时，研究人员在LNCaP-AI细胞异种移植肿瘤中进行了KIF1A、AR、Ki67、NCAM1和SYP的免疫组织化学染色。两组异种移植物均显示AR染色的低强度，而NE标记物和Ki67指数在shKIF1A组中降低。总之，这些结果揭示了KIF1A在NE转化的PCa细胞中促进侵袭性肿瘤进展的作用。 OGT对于KIF1A诱导的神经元元现象和侵袭性生长至关重要 03 为了进一步验证OGT在KIF1A介导的NE转分化中的作用，研究人员在KIF1A敲低的LNCaP-AI细胞中过表达OGT。KIF1A敲低导致NCAM1、ENO2和SYP表达降低，而OGT过表达恢复了这些NE标志物的表达。OGT过表达消除了KIF1A敲低的作用，包括上调E-cadherin表达和下调Vimentin和N-cadherin表达。同样，KIF1A在LNCaP-AI细胞中的敲低导致干细胞相关基因表达降低和球形形成能力降低，而OGT过表达恢复了这些能力。此外，KIF1A敲低导致的细胞增殖、迁移和侵袭能力降低随着OGT过表达而显著增加。OGT过表达还恢复了shKIF1A导致的LNCaP-AI细胞肿瘤异种移植生长能力的降低。KIF1A敲低导致的Ki67指数和NE标志物表达降低随着OGT过表达而显著增加。此外，OSMI-1治疗抑制了LNCaP-AI细胞的增殖、迁移和侵袭以及肿瘤生长。然而，OSMI-1在LNCaP-AI细胞中的使用并未影响AR信号通路，无论是在AR蛋白表达还是关键下游分子的转录方面。这些数据表明，OGT对于KIF1A诱导的NE转分化和侵袭性生长至关重要。综上所述，我们提出KIF1A通过调节OGT和OCT4及β-连环蛋白的O-GlcNAcylation促进前列腺腺癌的NE转分化。 结论 04 在这项研究中，研究人员阐明了KIF1A表达与NE表型之间的正相关关系。本研究结果表明，KIF1A通过调节由OGT介导的O-GlcNAcylation来促进NE分化。此外，靶向O-GlcNAcylation为抑制NEPC的进展提供了一种有前途的治疗策略。（转化医学网360zhyx.com） 【参考资料】 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07142-2#Sec17 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读：越来越多的证据表明，细胞竞争是多细胞生物中重要的选择和质量控制机制，参与肿瘤的发生和发展;然而，细胞竞争和肿瘤耐药之间的机制作用仍然不明确。 7月5日，复旦大学郭坤教授团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“BNIP3-mediated mitophagy boosts the competitive growth of Lenvatinib-resistant cells via energy metabolism reprogramming in HCC”的研究论文，本研究中，通过重编程能量代谢，构建的仑伐替尼耐药性肝细胞癌（HCC）细胞在竞争性生长方面明显优于敏感细胞。机制上，仑伐替尼耐药性HCC细胞中BCL2相互作用蛋白3（BNIP3）介导的线粒体自噬通过将能量生产从线粒体氧化磷酸化转移至糖酵解，从而促进糖酵解流，并通过调节AMP-激活蛋白激酶（AMPK）-己糖激酶2（ENO2）信号通路，持续维持仑伐替尼耐药性HCC细胞对敏感HCC细胞的竞争优势。值得注意的是，BNIP3抑制显著增强了仑伐替尼在HCC中的抗肿瘤作用。本研究强调了BNIP3-AMPK-ENO2信号通路在通过调节能量代谢重编程来维持仑伐替尼耐药性HCC细胞的竞争结果方面的重要作用；同时，这项研究将BNIP3确定为克服HCC药物耐药性的有前途的靶点。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-06870-9 研究背景 01 肝癌，尤其是肝细胞癌（HCC）是全球第四大癌症相关死亡原因，其发病率在全球范围内持续上升。目前，手术治疗是早期HCC患者实现长期生存的主要策略。然而，由于HCC缺乏典型的临床症状且进展迅速，超过70%的患者在确诊时已为晚期HCC。作为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的晚期不可切除HCC的一线靶向药物，索拉非尼和仑伐替尼显示出良好的疗效；然而，不可避免的不良反应和低客观缓解率表明，药物抵抗已成为晚期HCC治疗的主要障碍。尽管在耐药逆转策略方面取得了进展，但仍有许多未解决的问题和挑战。 众所周知，肿瘤异质性被广泛认为是肿瘤能够克服进化压力的特征，在肿瘤耐药性的发展中起着关键作用。最近的一些证据表明，细胞竞争是多细胞生物中一个重要的选择和质量控制机制，它促进了肿瘤的表型异质性。带有Apc、Kras或PIK3CA突变的肠道干细胞（ISCs）作为超级竞争者，通过形成有利于隐窝定居的有利微环境，积极竞争并清除正常ISCs，最终导致结直肠癌的发生。值得注意的是，带有MYC突变的细胞已被证明可以通过增加乳酸的可用性，导致相邻的正常细胞发生凋亡，这与耐药细胞的代谢特征相一致。因此，迫切需要了解细胞竞争如何促进耐药性的发展，并利用这一知识来靶向由细胞竞争驱动的肿瘤耐药性。 细胞竞争驱动耐药新见解 02 近期的研究表明，激活糖酵解或能量代谢差异是驱动细胞竞争所必需的。值得注意的是，转录组分析显示，在肝癌细胞竞争场景中，耐药细胞具有较高的糖酵解活性，但减弱的氧化磷酸化水平以及减少的线粒体质量；然而，敏感细胞具有相反的代谢特征。重要的是，包括高葡萄糖摄取和乳酸分泌、高表达糖酵解相关关键酶、氧化磷酸化限速酶低表达、线粒体膜电位降低和线粒体质量减少在内的体外实验结果（CCHuh7R耐药细胞）再次证实了上述表型；此外，低葡萄糖处理导致耐药HCC细胞（CCHuh7R）的葡萄糖摄取减少和竞争优势减弱，这表明葡萄糖供应也影响胜者的糖酵解和细胞竞争；相反，氧化磷酸化激动剂钙三醇对葡萄糖摄取没有显著影响，但通过促进对手的死亡显著加剧了细胞竞争。这些结果表明，仑伐替尼耐药HCC细胞（CCHuh7R）和敏感HCC细胞（CCHuh7m）之间存在代谢差异，最终导致它们在竞争适应性方面存在差异。 HCC中仑伐替尼耐药细胞(胜利者)和仑伐替尼敏感细胞(失败者)之间的细胞竞争机制 小结展望 03 综上，本研究发现，线粒体自噬可以通过BNIP3-AMPK-ENO2信号通路显著促进能量生产从线粒体氧化磷酸化向糖酵解的转变，从而维持对仑伐替尼耐药的HCC细胞的生长，并在细胞竞争情景下通过牺牲敏感细胞导致HCC的发生。然而，基于多药联合治疗在临床上的普遍性，在未来的临床研究中需要验证BNIP3-AMPK-ENO2轴在HCC中的作用机制，以明确细胞竞争与仑伐替尼耐药性之间的联系。 众所周知，由能量代谢重编程驱动的细胞竞争参与了肿瘤的发生和发展，越来越多的证据表明，代谢转移-有丝分裂在促进耐药和各种恶性行为中起着关键作用，所获得的知识将为理解细胞竞争作为肿瘤异质性的重要因素提供基础，有望成为潜在的治疗生物物理特性。 靶向与有丝自噬相关的BNIP3可能是克服HCC甚至其他多种肿瘤耐药的有希望的策略。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-024-06870-9 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜07月09日 ▶ 细胞分析前沿应用——药物毒理学与安全性评价解决方案主题研讨会 🕓 北京｜07月12日 ▶ 2024单细胞组学在风湿免疫疾病研究与诊疗中的应用研讨会 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

根据国家癌症中心最新数据显示，我国癌症防控形势依然严峻。2022年，中国约有482.47万新发癌症病例和257.42万癌症死亡病例。其中肺癌的发病率和死亡率均高居所有恶性肿瘤之首1；近65%的肺癌患者在确诊时已处于疾病晚期且5年生存率不足20%2。《健康中国行动（2019-2030年）》提出：到2030年目标实现我国总体癌症患者5年生存率不低于46.6%。推进癌症早诊早治，对于降低肺癌发病率和死亡率、提高肺癌患者的生存率至关重要。血清肿瘤标志检测具有无创、快捷、简便等优点，成为近年肺癌筛查和辅助诊断的主要手段之一。近日，由国家卫生健康委员会卫生技术评估重点实验室（复旦大学）、中国医药生物技术协会主办，罗氏诊断和艾昆纬支持举办的“血清标志物检测用于中国肺癌诊疗管理的价值·卫生经济学研讨会暨白皮书发布仪式”在上海成功举办。会上重磅发布的《血清标志物联合检测用于中国肺癌诊疗管理的白皮书》（以下简称“白皮书”），首次从卫生经济学角度深入探讨了血清标志物在肺癌辅助诊断、以及转化性小细胞肺癌风险预测中的应用价值，从临床价值、经济价值、患者价值等多个维度进行了全面分析，为其临床应用和决策提供了重要参考依据，以期为促进肺癌患者早诊早治，改善患者预后，为减轻患者经济负担，提高患者生命质量提供有力支持。<<左滑查看更多精彩瞬间>>1五项血清标志物联合CT检测用于肺癌辅助诊断，经济性最优肺癌早期多无特异性症状，我国多数肺癌患者就诊时已为晚期。江西省肿瘤医院副院长陈志军教授指出：“早期诊断是提高肺癌预后的关键。近年来，血清标志物临床应用研究的不断深入，为肺癌诊疗提供了更多高医学价值的信息。血清肿瘤标志物具有非侵入性、可多次取样、诊断迅速等优点，有助于肺癌的早期诊断、鉴别诊断、病理类型预判、协助病理诊断，优化肺癌患者的全程管理。”广州医科大学附属第一医院检验科主任孙宝清教授表示：“常见的肺癌血清标志物包括癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白片段19（CYFRA 21-1）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCCA）和胃泌素释放肽前体（ProGRP）。联合检测可提高肺癌诊断的灵敏度和特异度，血清标志物应用的同时也应结合临床表现、影像学检查等综合判断。”此次发布的白皮书，依据临床实际诊疗路径进行血清标志物联合CT检测用于肺癌辅助诊断的卫生经济学评价研究设计，通过相关领域专家访谈，明确中国血清标志物在肺癌辅助诊断中的使用、医疗资源利用和临床诊疗效果，并进行卫生经济学模型结构验证。研究采用中国卫生体系角度，测算疑似肺癌患者在1年诊疗过程中的正确诊断率、QALYs（质量调整生命年）及成本。根据血清标志物使用现状，模型纳入五项（CEA、NSE、CYFRA21-1、SCCA、ProGRP）联合CT、四项（CEA、NSE、CYFRA21-1、SCCA）联合CT、三项（CEA、NSE、CYFRA21-1）联合CT以及单独CT为比较方案，以寻求最具有性价比的方案。通过测算以上四种临床常用的肺癌辅助诊断方式的投入和健康产出，研究结果显示，五项血清标志物（CEA、NSE、CYFRA 21‑1、SCCA、ProGRP）联合CT检测相比其他诊断方式健康产出更高、正确诊断率更高，总成本更低，是具有显著经济优势的方案。2ProGRP、NSE联合检测助力转化性SCLC风险预测，未来可期除早期诊断外，肺癌组织学类型转化对患者最终预后的影响也是临床非常关注的问题。在非小细胞肺癌（NSCLC）疾病进程中，部分患者组织学类型可转化为小细胞肺癌（SCLC），即为转化性SCLC3。此部分患者疾病进展较快，总体预后欠佳，中位生存时间较原发性SCLC患者更低。大连医科大学附属第一医院肿瘤科主任刘基巍教授表示：“目前，临床尚缺少发现和确诊SCLC转化的有效手段，往往导致患者延误治疗。如何更早期地发现SCLC转化、指导患者更换用药方案，是转化性SCLC诊治中亟待解决的难点问题。临床实践中，常规影像学随访难以发现转化性SCLC，取样活检又往往受到患者身体条件、取样部位等限制。两项血清标志物检测ProGRP、NSE在转化性SCLC预测中有重要作用，可以极大改善患者的预后。”不同类型的NSCLC患者在发生SCLC转化前后，均观察到了ProGRP、NSE水平异常升高。ProGRP、NSE联合检测可准确及时地预测SCLC转化，有助于改善转化性SCLC患者的预后。当前，由于缺乏ProGRP、NSE联合检测用于转化性SCLC诊断的灵敏度、特异度数据，相关卫生经济学评价待相关数据完善后进一步开展。体外诊断领域多维价值评估助力疾病诊疗管理体外诊断可以影响超过70%的临床决策，且仅占医疗总支出的2%，提高健康结局的同时合理化医疗费用。卫生经济学评价作为一种价值评估工具，可帮助筛选出最具性价比的诊疗方案。国家卫生健康委员会卫生技术评估重点实验室（复旦大学）主任陈英耀教授表示：“目前，卫生经济学评价已广泛应用于药品医保谈判、卫生管理决策等多个领域，而体外诊断的经济价值在医疗技术遴选决策中也愈发凸显。此次白皮书首次从卫生经济学角度，对血清标志物在肺癌辅助诊断和转化性SCLC风险预测这两个场景的应用价值进行了深入细致的梳理和总结。期待研究产出为临床决策提供科学依据，使血清标志物联合检测在肺癌诊治中大展所长，助力肺癌早诊早治。”罗氏诊断中国副总裁-专业和分子诊断部陈锦添先生表示：“提高肺癌的早期诊断率，是改善患者预后、帮助实现‘健康中国2030’恶性肿瘤防治目标的关键。罗氏诊断始终关注肺癌领域，并提供完整的肺癌五项肿瘤标志物Elecsys CEA、NSE、CYFRA 21‑1、SCCA、ProGRP检测菜单。以此次白皮书的发布为契机，我们将秉持‘在中国，为中国’的理念，携手行业各方，为肺癌的临床决策提供参考、优化肺癌诊疗管理的医疗资源配置，为提高我国肺癌诊疗的高质量发展贡献力量，让更多中国患者获益。”艾昆纬副总裁，亚太区真实世界研究与医学事务负责人谢洋博士表示：“精准诊断可辅助临床决策，提升健康结局，也在优化医疗资源配置，控制医疗费用增长等方面发挥重要价值。艾昆纬深耕中国医疗健康领域三十年，始终秉持以价值引领健康的理念。此次发布的白皮书，正是我们基于价值倡导，对肺癌诊疗管理领域进行深度研究和探索的成果。”参考文献1. 郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰,等. 2022 年中国恶性肿瘤流行情况分析. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):221-231.2. Zeng H, et al.Lancet Glob Health. 2018.5. 汪光蓉,等. 现代检验医学杂志,2013.6.Gu Y, et al. Oncol Lett.3. 中国临床肿瘤学会小细胞肺癌诊疗指南2022版.更多详情，敬请垂询：谢洋 博士IQVIA艾昆纬副总裁、亚太区真实世界研究与医学事务负责人yang.xie@iqvia.com刘君 博士IQVIA艾昆纬大中华区卫生经济与真实世界洞察负责人jun.liu@iqvia.com艾亚萍IQVIA艾昆纬卫生经济与真实世界研究高级咨询顾问amy.ai@iqvia.com   声明  原创内容的最终解释权以及版权归IQVIA艾昆纬中国所有。如需转载文章，请发送邮件至iqviagcmarketing@iqvia.com。