MUC13

前言 粘蛋白（MUC）家族是一组高度糖基化的大分子，在哺乳动物上皮细胞中大量表达。粘蛋白有助于粘液屏障的形成，因此对感染具有保护作用。有趣的是，一些MUC蛋白在癌细胞中异常表达，并参与肿瘤的发生和发展，包括细胞生长、增殖、凋亡抑制、化疗耐药、代谢重编程和免疫逃避。 由于其独特的生物学和结构特征，MUC蛋白被认为是某些癌症的重要生物标志物，以及非常具有前景的治疗靶点。 粘蛋白的结构和分类 粘蛋白分为两类：分泌粘蛋白和跨膜粘蛋白。分泌性粘蛋白包括凝胶形成粘蛋白和非凝胶形成粘蛋白，包括MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC8、MUC9（OVGP1）和MUC19。跨膜粘蛋白还包括一个跨膜结构域和一个细胞内结构域，包括MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC13、MUC14（内皮粘蛋白）、MUC15、MUC16、MUC17、MUC20、MUC21和MUC22。 跨膜粘蛋白是单次跨膜的I型膜蛋白，其N端胞外区域包括串联重复序列（TR）结构域、SEA（海胆精子蛋白-肠激酶-聚集蛋白）结构域和/或EGF（表皮生长因子）样结构域。TR结构域包含数量可变的重复氨基酸序列，富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸（S/T/P）。这些S/T/P残基是O-连接N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）加成的位点，以启动进一步的N-连接糖基化链反应。TR结构域由于其高度糖基化的结构而成为这些分子的物理和化学特征的基础，例如润滑或免疫保护。 SEA结构域有一个高度保守的裂解位点，位于细胞膜外侧附近。跨膜粘蛋白的蛋白水解裂解将它们分成一个N端亚单位（包含TR结构域）和C端亚单位（包含跨膜和细胞质结构域）。这两个亚单位可以形成一个非共价且稳定的复合物。EGF样结构域与一些生长因子序列同源，并与ErbB受体等生长因子受体相互作用。 MUC1是第一个被识别的粘蛋白，也称为EMA（肿瘤相关上皮膜抗原）或CD227，是一种大的糖基化蛋白质，根据糖基化状态，其预期分子量在120到500 kDa之间。MUC1中的可变数量串联重复序列（VNTR）域由20个氨基酸（PAPGSTAPPAHGVTSAPDTR）的20–125个重复序列组成。MUC1还包含110个氨基酸长度的SEA、短跨膜区和74个氨基酸的胞内区。其胞内结构域具有几个短的（4~9个氨基酸）蛋白质结合基序，促进其与GSK3β（糖原合成酶激酶3β）、β-连环蛋白、GRB2（生长因子受体结合蛋白2）、SRC和ESR1（雌激素受体1）的相互作用。此外，它还拥有一个p53结合区，这是一个相对较长的37个氨基酸序列。 MUC16（CA125）是最大的跨膜粘蛋白，由于已知MUC16在卵巢癌细胞表面过表达并分裂/脱落到血液中，因此它是卵巢癌的一种公认的血清生物标记物。MUC16包含约14000个氨基酸，分子量在1.5到5 MDa之间。MUC16包含三个主要结构域：N端结构域（MUC16-N）、串联重复结构域（MUC16-TR）和C端结构域（MUC16-C）。其N-末端结构域在一个约12000个氨基酸长的富含苏氨酸区域内包含多个富含丝氨酸的区域，该区域仅为O-糖基化。TR结构域包含156个氨基酸的12~60个重复序列，具有散布的SEA结构域，其中包含O-连接和N-连接的糖基化位点。MUC16的C端结构域包括一个胞外结构域、短跨膜区和一个32个氨基酸的胞内结构域。 跨膜粘蛋白在肿瘤发生中的作用 肿瘤发生是一个复杂的过程，涉及细胞内外的各种事件，许多报道表明，跨膜粘蛋白可能在肿瘤发生和进展中发挥多种作用。 促进癌细胞增殖 癌细胞的基本特征之一是由异常生长信号通路维持的无限增殖潜能。致癌突变或受体酪氨酸激酶（RTK）的过度表达赋予生长因子信号的组成性激活。MUC1的细胞质结构域具有多个蛋白质结合基序和磷酸化位点，已知RTK与MUC1直接相互作用可以产生致癌信号。 ErbB是一个RTK家族，MUC1与所有ErbB家族受体相互作用，相互传递致癌信号。此外，MUC1还与成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）结合，FGFR3是肿瘤发生中的另一个关键RTK。在FGF1配体刺激下，FGFR3与MUC1相互作用并磷酸化MUC1细胞质结构域的YEKV基序。 抗凋亡作用 癌症的另一个重要标志是抗凋亡细胞死亡。癌细胞通过各种机制逃避应激诱导的凋亡，MUC1具有促进这种生存的保护作用。首先，MUC1通过DNA复制机制或抗癌药物的作用减弱DNA损伤引起的遗传毒性应激。MUC1通过与p53调节域和p53反应元件的直接关联来调节p53依赖性基因转录。另一方面，MUC1通过转录多药耐药（MDR）基因直接利用药物外排系统，据报道，该基因可保护肺癌和胰腺癌细胞免受化疗的影响。 MUC1可以减弱线粒体凋亡因子，如细胞色素c或Bcl-xL，保护癌细胞免受阿糖胞苷、吉西他滨和顺铂等抗癌基因毒素的侵害。此外，MUC1还通过清除氧化应激为癌细胞提供生存优势，MUC1去磷酸化并激活FOXO3a，FOXO3a激活诱导其核定位和随后的ROS清除基因转录激活。 MUC16也被认为在癌细胞中起着抗凋亡的作用。MUC16 c端结构域的异位表达诱导卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性，该作用是通过抑制p53介导的。尽管其结合蛋白和耐药表型的确切分子机制尚不清楚，但MUC16的胞内结构域被认为具有与MUC1相当的信号作用。 能量代谢重编程 各种癌症组织中粘蛋白表达的改变被认为是能量代谢重编程的调节因素。一项早期研究中证明MUC1可以增加胰腺癌患者的糖代谢水平。在原位胰腺癌小鼠模型中，MUC1过表达也与葡萄糖摄取增加以及HIF-1α、GLUT1和LDHA蛋白表达相关。 脂质代谢的改变也与癌症的进展有关。一项研究提出了一个包含38个基因的子集，命名为MLMS（MUC1诱导的脂质代谢信号），由与MUC1转化的3Y1细胞中脂质代谢相关的差异表达基因组成。在tamoxifen治疗的乳腺癌患者中，MLMS过度表达与不良预后相关，表明脂质代谢改变可能导致tamoxifen耐药。 EMT与转移 最近，一系列研究支持了粘蛋白在乳腺癌和胰腺癌EMT中的作用。对MUC1过表达细胞和敲除小鼠模型的分析表明，胰腺癌中MUC1强烈影响EMT过程。例如，当MUC1胞内结构域中的所有酪氨酸残基被苯丙氨酸取代时，EMT被阻断。该MUC1突变体不能与β-连环蛋白结合，因此无法转移到细胞核以促进EMT基因的转录。 MUC16也是胰腺癌中EMT的介质，其敲除导致癌细胞在体外迁移减少，在体内转移减少。事实上，最近描述的MUC16和FAK之间的相互作用被认为是胰腺癌转移的一种机制。 逃避免疫监视 由于在正常上皮细胞中表达的粘蛋白在抵抗细菌感染的粘膜免疫中具有重要作用，癌症相关粘蛋白被认为可以调节肿瘤免疫。粘蛋白参与多种策略以逃避宿主免疫，包括（1）阻断免疫细胞和癌细胞之间的相互作用，（2）通过共刺激或共抑制分子调节免疫细胞信号，以及（3）调节促炎细胞因子的产生。由于其胞外区域的巨大糖基化结构，粘蛋白对细胞间的相互作用具有抑制作用。 TCGA样本的免疫细胞浸润分析表明粘蛋白mRNA表达与肿瘤细胞毒性淋巴细胞浸润之间存在强烈的负相关。此外，癌细胞表面过度表达的MUC1和MUC4为癌细胞和细胞毒性淋巴细胞之间的结合提供了空间障碍，导致癌细胞裂解减少。癌细胞上的糖基化MUC1直接与免疫细胞（包括巨噬细胞）上表达的选择素或siglec家族蛋白结合，并抑制其功能。此外，MUC1通过与T细胞上的细胞间粘附分子1（ICAM-1）结合并抑制其功能而发挥免疫检查点分子的作用。 MUC靶向的肿瘤治疗 许多研究表明，粘蛋白是癌症治疗的有希望的靶点。由于其在肿瘤信号转导途径中的作用，跨膜粘蛋白的信号通路可能在抗肿瘤治疗研究中具有特殊的潜力。膜结合粘蛋白的胞外结构域也可以作为抗体介导治疗的良好靶点，如中和抗体、CAR-T、BsAb和ADC。某些粘蛋白的癌症特异性表达也表明了开发基于粘蛋白抗原的癌症疫苗的可能性。 MUC1的靶向治疗 MUC1的多种候选治疗药物正在开发中，用于多种癌症类型，包括实体瘤和血液瘤。  GO-203是MUC1二聚化的细胞穿透肽抑制剂，其直接结合到MUC1胞内结构域的CQCRK区域。GO-203通过阻断多种肿瘤类型中的AKT途径而具有抗肿瘤效力。GO-203还显示出与化疗耐药癌细胞或难治癌症类型的标准化疗相结合的潜力。 选择性RNA适配体结合MUC1胞外结构域是靶向MUC1的另一种策略。将抗肿瘤微RNA导入MUC1过度表达的癌细胞，这些搭载miRNA-29b的杂交纳米粒通过下调DNMT3B在肺癌小鼠模型中显示抗肿瘤作用。此外，使用双有效载荷策略，geistein-miRNA-29b双共轭杂化纳米颗粒通过靶向AKT、PI3K、DNMT3B和MCL-1在小鼠肺癌模型中显示出比单一有效载荷纳米颗粒更大的效力。 基于抗体的治疗方法，如ADC、BiTE和CAR-T以及中和治疗性抗体都在积极开发中。BM7-PE和M-1231是目前临床试验中MUC1 ADC的主要候选药物。BM7-PE是由抗MUC1抗体BM7与假单胞菌外毒素A（PE）偶联的ADC。在一项临床前研究中，BM7-PE在乳腺癌裸鼠模型中显示出抗转移作用并促进长期存活。BM7-PE目前正在进行转移性结直肠癌的1/2期临床试验（NCT04550897）。M-1231是一种针对EGFR和MUC1的双特异性抗体的ADC，目前正在进行各种转移性实体瘤的1期临床试验。 Pab-001是针对OT-MUC1（肿瘤栓系MUC1）的第一类治疗性抗体。Pab-001-MMAE ADC在各种临床前环境中对TNBC和其他癌症显示出有希望的结果。DS-3939是一种PankoMab GEX（gatipotuzumab）ADC，靶向肿瘤特异性粘蛋白碳水化合物-蛋白质表位（TA-MUC1）,目前正在同时开发使用PankoMab的双特异性抗体。PM-CD3-GEX是一种BiTE，它将抗肿瘤CD3+T细胞招募到表达MUC1的癌细胞。PM-IL15-GEX将IL-15与PankoMab GEX结合起来，同时刺激抗肿瘤NK或T细胞。PM-PDL-GEX是一种针对MUC1、PD-L1和FcγR的三功能抗体。 目前也正在开发几种针对MUC1抗原的CAR-T疗法。由Tmunity Therapeutics开发的Tn-MUC1-CAR是领先的MUC1-CAR-T细胞疗法，目前正在进行1期临床试验（NCT04025216）。由于Tn（GalNAcα1-O-Ser/Thr）是癌症组织中最常见的异常糖类，因此MUC1的Tn糖类（Tn-MUC1）是CAR治疗的一个有希望的靶点。Tn-MUC1 CAR-T已显示出针对T细胞淋巴瘤和胰腺肿瘤的靶向抗肿瘤效力。 Leucid Bio开发的MUC-1 pCAR是一个平行CAR平台，分别引入两个具有不同抗原结合域和共刺激域的嵌合抗原受体（WO2020183158）。这种双重受体的组合有望使T细胞对MUC1阳性肿瘤具有更高的特异性，并且比标准CAR-T更有效。 Minerva Biotechnologies Corp开发的huMNC2-CAR44 T细胞可对抗实体癌细胞上的MUC1裂解形式，huMNC2-CAR44正在进行乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的1期临床试验（NCT04020575），这些肿瘤均是MUC1高表达的肿瘤类型。 ONKT-103是ONKTherapeutics开发的MUC1靶向CAR-NK细胞疗法。ONKT-103通过引入DR5-TRAIL变体死亡受体信号通路，最大限度地发挥抗肿瘤活性，ONKT-103目前处于临床前阶段。 MUC16和其他粘蛋白靶向治疗 与MUC1一样，其他膜结合粘蛋白也被认为是抗癌治疗的潜在靶点。 Oregovomab（OvaRex）是临床试验中研究的第一种单克隆抗体药物。Oregovomab以高亲和力结合MUC16的糖基化区域，并通过抗独特型抗体级联反应诱导间接免疫反应。Oregovomab与卡铂和紫杉醇（CP）联合治疗97例III/IV期卵巢癌患者的2期临床试验显示了非常有希望的结果。与CP对照组相比，CP加oregovomab组的无进展生存期（PFS）结果为41.8个月，而CP组为12.2个月（p=0.0027）。CP与oregovomab联合给药导致外周血中MUC16特异性IFN-γ+CD8+T淋巴细胞增加。然而，尽管与标准化疗的联合研究结果令人鼓舞，但oregovomab的单一疗法在2期和3期临床试验中并未显示出临床益处。oregovomab的另一个3期临床试验（NCT04498117）正在进行中。 Abagovomab是针对抗MUC16抗体OC125产生的抗独特型抗体。Abagovomab诱导特异性免疫反应，进而激活针对表达MUC16的癌细胞的细胞毒性反应。作为一种用于维持治疗的卵巢癌疫苗，在1b/2期试验中，abagovomab在免疫应答和总生存期（OS）方面改善（23.5个月vs.4.9个月；p<0.001）。然而，一项涉及888名患者的多中心3期临床研究（NCT00418574）未能证实这些临床益处。 DMUC5754A（RG-7458，sofituzumab-vedotin）是一种ADC，包含人源化抗MUC16抗体，与MMAE偶联。对铂类耐药卵巢癌（OC）和不可切除胰腺癌（PC）患者进行的1期研究显示，尽管DMUC5754A具有安全性，但OC患者的有效率仅为17%（5/29；1 CR；4 PRs），PC患者均未观察到CR或PR。 Regeneron目前正在开发MUC16的BiTE，在小鼠和猴子模型中，REGN4018显示出MUC16依赖性抗肿瘤效力和良好的耐受性。REGN4018目前正在进行2期临床试验，单独或与PD-1抗体cemiplimab或REGN5668（MUC16/CD28 BiTE）联合治疗复发性卵巢癌患者（NCT03564340、NCT04590326）。 JCAR-020由Juno/Celgene/Bristol-MyersSquibb开发，是一种含有IL-12受体激动剂的MUC16CAR-T细胞疗法。JCAR-020目前正在进行一期临床试验（NCT02498912）。 除了MUC1和MUC16外，其他跨膜粘蛋白也被评估为潜在的癌症靶点。Amgen正在开发一种针对CD3和MUC17的BiTE，用于治疗胃癌和食管癌，目前正在进行一期试验（WO2019133961A1，NCT04117958）。 肿瘤疫苗 除了以粘蛋白为靶点的被动免疫疗法，粘蛋白抗原疫苗也被积极尝试用于治疗各种实体瘤。 CVac是用甘露糖基化MUC1蛋白诱导的自体单核细胞衍生DC。目前已经对这些细胞进行了两项2期临床研究：一项用于标准化疗后病情进展的晚期OC患者，另一项用于OC患者临床缓解后的维持治疗。CVac DC疫苗被发现具有足够的安全性，副作用最小，但与单独标准化疗相比，未能增加PFS。 ImMucin是一种21肽疫苗，包含MUC1蛋白的信号肽结构域，与各种MHC I类和II类等位基因结合。多发性骨髓瘤ImMucin与GM-CSF联合应用的1/2期研究表明，该疫苗具有安全耐受性，成功诱导了疫苗介导的细胞和体液免疫应答，11/15患者的临床疾病得到控制。 ONT-10是一种脂质体治疗性疫苗，由来自MUC1的20-mer合成糖肽与季戊四醇脂质a（TLR4激动剂）的两个重复组成。ONT-10的临床前研究表明，在同基因B16-MUC1和MC38-MUC1模型中，诱导了对MUC1的细胞和体液免疫反应以及抗肿瘤作用。对28名晚期实体癌患者进行的1期研究表明，ONT-10安全且耐受性良好，但未观察到CR和PR。最近，在晚期卵巢癌和乳腺癌患者中进行了ONT-10与varlilumab（抗CD27激动性抗体）联合的1b期研究（NCT02270372）。 Emepepimut-S（L-BLP25）是另一种针对MUC1的已开发肽疫苗。然而，在非小细胞肺癌患者的3期研究中，观察到OS没有显著差异。 ETBX-061是一种靶向MUC1蛋白的治疗性腺病毒疫苗。考虑到实体瘤的异质性，ETBX-061已在临床试验中与其他疫苗或治疗药物进行联合研究。在一项针对晚期癌症患者的1期临床试验中研究了三重（CEA/MUC1/Brachyury）疫苗组合方案，该试验证实了抗原特异性T细胞的生成和疾病控制（60%SD和40%PD）。 TG4010是一种改良的安卡拉痘苗（MVA），表达MUC1和IL-2。在晚期非小细胞肺癌的2b/3期试验中，TG4010加化疗与安慰剂加化疗相比，PFS有显著改善，但生存期获益微乎其微（5.9个月vs.5.1个月）。 MicroVAC LLC正在开发一种ad-sig-hMUC1/ecdCD40L疫苗，其中MUC1与CD40配体（CD40L）的胞外结构域融合，以促进DC活化并促进T细胞和B细胞扩增。该疫苗的一项小型队列1期研究表明，它是安全的，并且具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。 小结 跨膜粘蛋白在维持粘膜结构和生理稳态方面具有重要作用。粘蛋白是高度糖基化的蛋白质，在不同类型的癌症中过表达。人们一直在努力寻找新的治疗策略，以利用某些跨膜粘蛋白作为治疗靶点。许多以粘蛋白为靶点的治疗药物正在对几种癌症进行不同阶段的临床试验，这些药物包括基于抗体的疗法、小分子抑制剂、疫苗和细胞疗法。为了开发更有效的基于粘蛋白的治疗策略，需要更好地理解粘蛋白糖蛋白的脱落机制、异常糖基化、可能的剪接变体、致癌信号级联和相互作用的结合蛋白。 参考文献： 1.Mucin1 and Mucin16: Therapeutic Targets forCancer Therapy. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Oct; 14(10): 1053. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

04月24日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：神经退行性疾病，肠脑轴，性别差异，抑郁，预后标志物，5G，肠骨轴，微塑料，SNIPR Biome，BMS，默沙东，OMNY Health，厌氧生物，长光辰英。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 刘志华+黄超兰+曹立等：解析遗传性神经退行性疾病的肠道机制 Protein & Cell——[21.1] ① SCARB2基因缺陷可导致进行性肌阵挛癫痫（一种遗传性神经退行性疾病），清华大学刘志华团队、中国医学科学院北京协和医学院黄超兰团队及上海交通大学附属第六人民医院神经内科曹立团队合作发表研究，揭示了这类疾病中的肠道机制；② Scarb2基因缺失导致小鼠出现年龄依赖性膳食脂质吸收不良，伴随维生素E缺乏；③ Scarb2缺失与肠道菌群失衡和胆汁酸池改变有关，导致肠道FXR过度激活，进而损害肠上皮细胞更新和脂质吸收；④ SCARB2基因突变患者体内维生素E水平严重降低，无法吸收膳食维生素E；⑤ 抑制FXR或补充维生素E可改善Scarb2基因敲除小鼠的神经运动障碍和神经病变；⑥ 本研究表明，通过解决营养缺陷和胃肠道问题，或可改善SCARB2相关神经退行性疾病。 【原文信息】 Gut dysbiosis impairs intestinal renewal and lipid absorption in Scarb2 deficiency-associated neurodegeneration 2024-04-18 , doi: 10.1093/procel/pwae016 国内团队：弓形虫感染或通过肠道菌群伤认知 Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 徐州医科大学潘伟、于英华团队联合山东第一医科大学尹昆团队发现肠道菌群改变会导致弓形虫慢性感染引起的认知缺陷；② 弓形虫感染导致小鼠海马突触结构损伤和神经炎症，并伴有肠道菌群失调、屏障完整性受损和炎症；③ 广谱抗生素治疗可减轻弓形虫感染对小鼠认知功能的不良影响，而粪菌移植可将感染小鼠的认知缺陷和海马病理变化转移到健康小鼠；④ 感染小鼠中产丁酸细菌的丰度及血清丁酸盐水平显著降低，而补充丁酸可改善弓形虫感染引起的认知障碍；⑤ 与健康对照相比，丁酸盐水平降低与人类受试者血清中抗弓形虫IgG抗体的水平呈负相关；⑥ 本研究表明肠道菌群是弓形虫引起的认知障碍的关键调节因子。 【原文信息】 Alterations in gut microbiota contribute to cognitive deficits induced by chronic infection of Toxoplasma gondii 2024-04-10 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.04.008 阿尔茨海默病基因型与小鼠肠道菌群的性别特异性关联 Alzheimer's and Dementia——[14] ① 探究了人源性淀粉样蛋白前体基因敲入（hAβ-KI）小鼠的肠道菌群与阿尔茨海默病（AD）基因型间的性别特异性关联；② 通过宏基因组学和非靶向代谢组学分析，发现18个月大的雌性hAβ-KI小鼠的肠道菌群与野生型小鼠存在显著差异，AD基因型解释了18%的菌群变异；③ 雌性hAβ-KI小鼠的代谢组多样性有所不同，但没有单个代谢物显著差异；④ hAβ-KI小鼠的微生物群落可以与早发型AD模型小鼠区分开，主要由Romboutsia ilealis和Turicibacter属驱动分离；⑤ 笼具分配对菌群和代谢组的变异贡献超过40%，强调了在设计AD小鼠模型研究时考虑菌群的重要性。 【原文信息】 Sex-specific associations between AD genotype and the microbiome of human amyloid beta knock-in (hAβ-KI) mice 2024-04-04 , doi: 10.1002/alz.13794 抗生素治疗可减轻癫痫发作？ Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 本研究发现，在癫痫早期使用抗生素利福昔明治疗，可以逆转小鼠肠道变化并减少癫痫发作持续时间，增强了基于肠道的癫痫治疗效果；② 利福昔明在疾病早期阶段（发作后24小时内）给药21天，能显著减少小鼠癫痫发作持续时间，并防止海马体苔藓细胞的损失；③ 与对照饮食的癫痫小鼠相比，利福昔明处理的小鼠肠道结构和细胞变化得到逆转，肠道屏障完整性增强，炎症标志物表达减少；④ 在慢性癫痫（发作后51天）小鼠中给药21天，利福昔明对癫痫发作次数和持续时间无显著影响，且不影响肠道；⑤ 利福昔明在两个疾病阶段均改变了小鼠肠道菌群的α和β多样性，且这些变化与疾病阶段相关，在早期疾病阶段，特定菌群的丰度与小鼠的癫痫持续时间呈正相关。 【原文信息】 Early treatment with rifaximin during epileptogenesis reverses gut alterations and reduces seizure duration in a mouse model of acquired epilepsy 2024-04-10 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.04.007 肠道MAdCAM-1分子磁共振成像：多发性硬化症预后生物标志物 Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 本研究揭示了肠道炎症与多发性硬化症（MS）之间的相互作用，并提出肠道黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）的分子磁共振成像（MRI）作为MS预后的新生物标志物；② 在两种实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，疾病严重程度与MAdCAM-1 MRI信号正相关；③ 在无症状阶段，高MAdCAM-1 MRI信号与进展型EAE疾病发作的延迟及复发性EAE转变为继发进展型的风险降低有关；④ 随着疾病的发展，肠道中CD4+ T细胞和B淋巴细胞的减少与脊髓中这些细胞的增加相一致，即肠道与中枢神经系统之间的双向免疫通信；⑤ 本研究为MS的早期诊断和治疗提供了新的视角和潜在的靶点。 【原文信息】 Intestinal MAdCAM-1 imaging as biomarker for prognostic in murine models of multiple sclerosis 2024-04-09 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.04.006 压力减少黏蛋白13，改变肠菌促抑郁 Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 通过构建慢性压力模型，探究黏液蛋白13（Muc13）在压力背景下作为微生物组成变化的上游调节因子的作用；② 心理压力暴露后，肠道糖蛋白Muc13的表达显著下降，且Muc13的减少是由Hnf4转录因子家族介导的；③ 靶向敲除Muc13基因足以引起肠道菌群组成的改变和绝望行为，突出了Muc13在维持微生物和行为稳态中的关键作用；④ 本研究揭示了压力诱导微生物变化的机制，并探究了Muc13表达的新调节因子。 【原文信息】 Stress-induced mucin 13 reductions drive intestinal microbiome shifts and despair behaviors 2024-04-03 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.03.028 国内团队：5G通信频率辐射引发焦虑？或因肠道菌群失调 Science of the Total Environment——[9.8] ① 空军军医大学丁桂荣团队联合山东第二医科大学王春平团队揭示了3.5GHz射频辐射（5G通信常用频率）对小鼠肠道菌群、大脑代谢物以及行为的影响，发现其通过NLRP3炎症体依赖的神经元焦亡介导焦虑样行为；② 连续35天每天1小时的3.5GHz射频辐射诱导小鼠出现焦虑样行为，并伴随海马背部CA3区域的NLRP3依赖性神经元焦亡；③ 3.5GHz射频辐射还导致小鼠肠道菌群组成发生改变；④ 3.5GHz射频辐射还导致小鼠粪便、血清和大脑中代谢物显著改变，且主要富集于甘油磷脂代谢、色氨酸代谢和精氨酸生物合成；⑤ 相关性分析表明肠道菌群失调与差异代谢物有关；⑥ 本研究发现肠道菌群失调及其代谢物可能通过大脑中的神经元焦亡参与射频辐射引发的焦虑样行为，为理解5G射频辐射引起的神经毒性提供了新视角。 【原文信息】 Intestinal microbiota via NLRP3 inflammasome dependent neuronal pyroptosis mediates anxiety-like behaviour in mice exposed to 3.5 GHz radiofrequency radiation 2024-04-10 , doi: 10.1016/j.scitotenv.2024.172391 抗炎药物DIZE通过肠-脑-脾轴发挥抗炎作用 Brain Behavior and Immunity——[15.1] ① 本研究发现抗炎药物Diminazene aceturate（DIZE）通过调节肠道菌群-5-HT大脑-脾交感神经轴，以减轻雄性小鼠的全身炎症反应；② 在内毒素血症模型中，DIZE治疗导致小鼠对炎症信号的低反应性，并促进炎症反射激活以减轻炎症；③ 单侧颈部迷走神经切除术不影响DIZE在脾脏和血清中的抗炎效果，而脾神经切除可减少脾脏和血清中肿瘤坏死因子（TNF）的合成；④ LPS调节肠道菌群以诱导肠炎症并降低血清中色氨酸和5-羟色胺（5-HT）的水平，而DIZE可恢复血清色氨酸水平并增加下丘脑5-HT水平；⑤ 5-HT合成抑制剂4-氯-DL-苯丙氨酸（pcpa）可消除DIZE在脾脏中的抗炎效果；⑥ 本研究揭示了DIZE通过肠道菌群调节，增加中枢5-HT水平，并激活炎症反射的交感神经支以控制内毒素血症小鼠脾脏中TNF的产生。 【原文信息】 Diminazene aceturate attenuates systemic inflammation via microbiota gut-5-HT brain-spleen sympathetic axis in male mice 2024-03-26 , doi: 10.1016/j.bbi.2024.03.037 陆军军医大学：肠道菌群代谢物褪黑素或可用于治疗骨质疏松 Journal of Pineal Research——[10.3] ① 陆军军医大学罗飞、许建中、孙东、Yueqi Chen团队发现，肠道微生物产生的色氨酸代谢产物褪黑激素（MLT）通过调节短链脂肪酸（SCFA）和三甲胺氧化物（TMAO）代谢，有助于改善骨质疏松症（OP）；② OP导致肠道色氨酸紊乱和菌群产生MLT减少，而MLT的补充能够缓解OP相关临床症状并逆转肠道菌群失调，包括提高肠道菌群多样性、增加益生菌（如Allobaculum和Parasutterella）的相对丰度，以及改善肠道菌群的代谢功能，如氨基酸代谢、核苷酸代谢和能量代谢；③ MLT显著增加短链脂肪酸的产量，减少了与TMAO相关的代谢产物；④ MLT能够调节M1/M2巨噬细胞的动态平衡，降低血清中的促炎细胞因子水平，并恢复肠道屏障功能；⑤ 这些发现为MLT作为治疗OP的潜在药物提供了新的见解。 【原文信息】 Gut microbially produced tryptophan metabolite melatonin ameliorates osteoporosis via modulating SCFA and TMAO metabolism 2024-04-15 , doi: 10.1111/jpi.12954 吃进肚的微塑料可进入全身不同组织并影响代谢 Environmental Health Perspectives——[10.4] ① 通过经口摄入微塑料小鼠模型模拟微塑料暴露，以研究其在宿主内不同组织的积累情况以及对组织代谢活动的影响；② 对小鼠分别灌胃聚苯乙烯（PS）微球以及PS、聚乙烯（PE）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球混合组，每周2次，持续四周，随后收集其不同组织进行微球镜检以及代谢组学检测；③ 结果显示微塑料颗粒可透过肠屏障，在小鼠血清、脑、肝脏、肾脏中都有检出，其中肝脏中数量高于脑和血清，肾脏中数量低于脑和血清；④ 微塑料暴露导致结肠、肝脏、脑部组织代谢谱变化，结肠变化最大，而脑部变化最小，其中失调的代谢途径与氨基酸代谢相关；⑤ PS暴露组与混合暴露组对宿主不同组织的代谢谱影响也存在差异，其中结肠中烟酸盐和烟酰胺代谢途径相关代谢物水平差异最为显著。 【原文信息】 In Vivo Tissue Distribution of Polystyrene or Mixed Polymer Microspheres and Metabolomic Analysis after Oral Exposure in Mice 2024-04-10 , doi: 10.1289/EHP13435 噬菌体疗法公司SNIPR Biome获得CARB-X 548万美元资金支持 ① 4月22日，SNIPR Biome公司宣布，获得了CARB-X的548万美元（约合人民币3971万元）资助，用于推进管线药物SNIPR001临床开发；② SNIPR001是一款采用了CRISPR基因编辑技术的噬菌体药物，旨在用于预防接受造血干细胞移植患者的大肠杆菌血液感染；③ 1b/2a期临床试验预计今年晚些时候开始，将在欧洲和美国10多家临床机构同步进行，研究口服SNIPR001的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特性；④ 在临床前研究中，SNIPR001能够靶向清除抗生素耐药性大肠杆菌株，并且随粪便排出体外。 【原文信息】 SNIPR Biome receives funding from CARB-X to support advancement of CRISPRmedicine SNIPR001 into clinical trials in haematological cancer patients 2024-04-22 , SNIPR Biome BMS伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗CRC拟纳入优先审评 ① 4月22日，国家药监局药品审评中心官网显示，百时美施贵宝的伊匹木单抗注射液+纳武利尤单抗注射液联合疗法拟纳入优先审评；② 拟定适应证为：一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者；③ 该联合疗法于2024年3月被纳入突破性治疗品种名单；④ 此前研究结果显示，与化疗相比，该组合疗法能使疾病进展或死亡风险降低79%，其安全性与之前数据一致，且无新的安全性信号。 【原文信息】 刚刚！BMS伊匹木单抗+纳武利尤单抗拟纳入优先审评 2024-04-23 , Pharma CMC 默沙东K药联合化疗一线治疗G/GEJ获加拿大卫生部门批准 ① 4月19日，默沙东宣布，KEYTRUDA（帕博利珠单抗）联合化疗，一线治疗局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性胃或胃食管连接部（G/GEJ）腺癌成人患者，获得加拿大卫生部门批准；② 此次获批是基于3期临床KEYNOTE-859研究结果，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组在总体生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观响应率（ORR）上有显著改善；③ 主要终点方面，接受帕博利珠单抗联合化疗的患者中位OS为12.9个月，相比于仅接受化疗患者的11.5个月，死亡风险降低22%；④ 次要终点方面，Keytruda组患者的中位PFS和中位DOR分别为6.9和8.0个月 ，疾病进展或死亡风险降低24%，ORR为51.3%，亦高于安慰剂组。 【原文信息】 Health Canada Approves KEYTRUDA® as a first-line treatment for adult patients with locally advanced unresectable or metastatic HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma in combination with fluoropyrimidine- and platinum-containing chemotherapy 2024-04-19 , Merck OMNY Health推出胃肠病研究真实世界数据解决方案 ① 4月22日，OMNY Health公司宣布与美国顶尖的胃肠病专科机构和综合服务提供商合作，推出新的胃肠病研究真实世界解决方案；② 该合作项目包括5000多家胃肠病服务专研机构，可服务超过1000万患者，合作伙伴包括United Digestive、Borland Groover和OneGI等；③ OMNY Health公司致力于提高真实世界中的患者护理水平，通过提供更具广度和深度的信息帮助解决医疗卫生问题；④ 该合作专项服务内容涵盖药品订购、诊断测试、并发症预测和患者临床评分等，将有利支持胃肠病领域的研究和发展。 【原文信息】 OMNY Health launches new GI real-world data solutions in partnership with leading US gastroenterology practices 2024-04-22 , PR Newswire 四川厌氧生物与长光辰英开展战略合作 ① 4月22日，四川厌氧生物与长光辰英两家公司签署战略合作协议；② 双方将在微生态药物研发领域加强合作，共建人体厌氧活菌库，推动微生物筛选分离平台建设，提升微生态药物产业发展；③ 长光辰英专注于光学与生物医学仪器研发，提供生命科学研究一站式解决方案；④ 四川厌氧生物致力于微生态活菌药物创新，建有2000多种人体微生物菌株的资源库。 【原文信息】 四川厌氧生物与长光辰英达成战略合作，共同推动微生物创新药产业发展！ 2024-04-22 , 厌氧生物 感谢本期日报的审核者：圆圈儿，九卿臣，RZN，章台柳，Johnson，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0423 | 今日Cell：姜长涛/乔杰/庞艳莉/郑明华/贾彦兴等获胆汁酸重大突破 0422 | 专家声音：Cell子刊两文聚焦菌群与癌症治疗 0421 | 以食为药：10文聚焦疾病中的饮食干预 0420 | Science揭秘：肠道中的噬菌体-病菌"军备竞赛" 0419 | 程功/朱毅斌/王静林等Science突破：巧用共生菌，阻断蚊媒病毒传播 0418 | 聚焦特殊人群：母婴肠道菌群与健康 0417 | 高分Nature子刊：汇集全球玩家力量，助力肠道微生物研究 0416 | 多文聚焦：保卫肠道，免疫细胞和菌群谁都不能少 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关键词MUC1；研究进展；肿瘤黏蛋白（Mucins）家族是一类由体内多种上皮细胞分泌的高分子量、高糖基化蛋白，广泛覆盖在管状器官如气管、支气管、胃肠道、生殖道等多种生殖上皮细胞表面，以及肝脏、胰腺、胆囊、肾、唾液腺和泪腺上皮细胞表面。根据结构的不同，Mucins可分为两个亚科，即分泌型和膜结合型。其中分泌型Mucins包括MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC8和MUC19，是黏液的主要成分，参与物理屏障、细胞粘附、免疫应答和细胞转导等多种生物学功能。膜结合型黏蛋白包括MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC13、MUC15、MUC16、MUC17、MUC20和MUC21，可以作为上皮细胞的物理屏障防止病原体入侵，有助于维持黏膜屏障的完整性。关于MUC1MUC1是第一个被识别的Mucins，由MUC1基因编码，是一种I型单次跨膜蛋白。MUC1通常在乳腺、食道、胃、十二指肠、胰腺、子宫、前列腺和肺的腺或管腔上皮细胞中表达，在造血细胞中少量表达，但在皮肤上皮和间充质细胞中不表达。病理情况下，MUC1还在多种腺癌（如如96.7％的浸润性肺癌、90％的胰腺癌、前列腺癌、上皮性卵巢癌、77％的原发性肺癌、70％的乳腺癌等）细胞表面高表达，且其表达和肿瘤的转移、复发相关。不过，MUC1在正常细胞和肿瘤中的存在形式有所不同。在正常细胞中，MUC1以高度糖基化形式存在，而在肿瘤细胞表面，MUC1以糖基脱落的形式过表达。此外，MUC1还在肿瘤细胞细胞质中表达。研究发现，肿瘤相关MUC1主要通过阻断免疫细胞和癌细胞之间的相互作用、通过共刺激或共抑制分子调节免疫细胞信号和调节促炎细胞因子的产生等机制介导肿瘤免疫逃逸。而且，MUC1的表达强度与T细胞和NK细胞浸润呈负相关。肿瘤细胞上异常糖基化的MUC1直接与包括巨噬细胞在内的免疫细胞上表达的选择素或siglec家族蛋白结合，并抑制其功能。此外，MUC1通过与T细胞上的细胞间粘附分子1（ICAM-1）结合，抑制其功能。癌症相关的MUC1抑制树突状细胞（DC）成熟，促进IL-10（高）IL-12（低）调节性DC分化，从而使肿瘤能够逃脱免疫监视。MUC1也在可抑制免疫反应的树突状细胞上表达。此外MUC1可以激活PD-1在肿瘤细胞的表达。MUC1靶点进展鉴于在肿瘤发生、进展中发挥的作用，MUC1被认为是实体瘤药物研发的潜力靶点。目前全球药企围绕MUC1靶点研发出多款在研药物，其中最快处于2期临床。在研MUC1靶向药药物类型多样，涉及疫苗、单抗、双抗、抗体偶联药物（ADC）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）疗法。全球部分在研MUC1靶向药资料来源：药渡数据库DS-3939DS-3939由第一三共和Glycotope合作开发，是利用Glycotope的抗TA-MUC1抗体和第一三共专有的DXd-ADC技术制成的ADC，DAR值为8。今年9月，该药治疗晚期实体瘤的1/2期临床试验完成首例患者给药。BLP25BLP25是由BLP25脂肽、三种脂质和免疫佐剂单磷酰脂质A构成的脂质体疫苗，通过靶向MUC1，诱导细胞免疫反应，导致表达MUC1的肿瘤组织产生免疫排斥反应。针对晚期NSCLC开展的1期临床试验结果显示：L-BLP25耐受性较好，且能诱导患者自身机体发生细胞免疫应答反应。不过由于后续研究中该疫苗疗效数据不佳，研究终止。MAb-AR20.5MAb-AR20.5是一款MUC1靶向的鼠单克隆抗体，今年8月被FDA授予孤儿药资格。已公布的1期临床试验结果显示：MAb-AR20.5在15名转移性癌症患者中表现良好，能诱导MUC1特异性免疫反应，且耐受性佳。此外，联合使用MAb-AR20.5、抗PD-L1和聚ICLC的临床前研究表明：该联合疗法能显着增加活化的CD8阳性T细胞。DXC-005DXC-005是多禧生物开发的一款MUC1靶向ADC，是国内首款获批临床的MUC1靶向ADC，治疗结直肠癌及胰腺癌。P-MUC1C-ALLO1P-MUC1C-ALLO1是一种同种异体CAR-T细胞疗法，被开发用于治疗多种实体瘤。在临床前模型中，该疗法被证明能消除三阴性乳腺癌和卵巢癌肿瘤细胞至检测不到的水平。已公布的1期临床研究数据显示：截至2022年11月14日，7例实体瘤患者完成给药，4例可进行评估，其中1例先前接受过4线治疗的HR+/HER2-的乳腺癌患者实现PR，2例此前接受过多线治疗的胃肠道肿瘤（结直肠癌和胰腺癌）患者达到SD。此外，该细胞疗法安全性和耐受性良好，没有剂量限制毒性、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、移植物抗宿主病或细胞因子释放综合征。2023年8月，安斯泰来和Poseida Therapeutics达成一项战略投资合作。据悉投资总金额为5000万美元，其中2500万美元用于一次性支付后者P-MUC1C-ALLO1项目的独家谈判权和优先许可权。PAb001-ADCPAb001-ADC是一款靶向MUC1的ADC，体外研究显示其可降低乳腺癌细胞的增殖，并在异种移植小鼠模型中能有效靶向乳腺癌中的MUC1。2021年4月，齐鲁制药和Peptron达成合作协议，获得该疗法在全球的独家开发、制造、销售和商业化授权。ONKT-103ONKT-103是一款MUC1靶向的CAR-NK疗法，通过引入DR5-TRAIL变体死亡受体信号通路，最大限度地发挥抗肿瘤活性，目前处于临床前阶段。总结由于MUC1在肿瘤细胞中的异常糖基化和过表达，且其可以通过参与细胞内信号传导过程和相关生物分子的调节而参与癌症侵袭、转移、血管生成和细胞凋亡，MUC1被认为是肿瘤药物的潜力靶点，尤其是针对实体瘤。整体来看，部分MUC1靶向药已显现出抗肿瘤活性，但大多处于早期临床，未来MUC1靶向药的研发还是任重道远。不过MUC1靶点的潜力已引起药企的重视，齐鲁制药、安斯泰来等企业先后布局该领域。END👇关注药渡数据媒体矩阵