LMNB1

引言 衰老过程复杂而多样，不仅受到遗传因素的深刻影响，也与环境、生活方式以及体内的微观生态密切相关。近年来，研究人员发现，作为“第二基因组”的肠道微生物群，在宿主健康与衰老中扮演着不可或缺的角色。这些微生物群落不仅随着年龄发生动态变化，还通过代谢活动生成大量化学信号，影响宿主的生理状态。然而，肠道微生物如何具体作用于衰老过程，以及这种作用背后的分子机制，依然是未解之谜。 1月10日Nature Aging的研究报道“Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”发现，一种由肠道微生物生成的代谢物——苯乙酰谷氨酰胺（Phenylacetylglutamine, PAGln），可能是加速宿主细胞衰老的重要因素。PAGln通过对肾上腺素受体（adrenoreceptor, ADR）-AMPK信号通路的影响，触发线粒体功能障碍和DNA损伤，最终导致细胞衰老。这一发现不仅揭示了肠道微生物与宿主衰老之间的直接联系，还为抗衰老疗法的开发提供了新的靶点。 该研究结合人类血浆代谢组学数据和动物实验，系统性地证明了PAGln水平会随年龄显著升高，这种现象主要由老年人肠道微生物的代谢特性引起。同时，实验还表明，通过阻断相关信号通路或采用“清除衰老细胞”（senolytic therapy）的方式，可以有效缓解PAGln引发的细胞衰老。该研究突破性地阐明了肠道微生物与宿主衰老之间的分子联结，为深入理解衰老机制和开发创新的抗衰老策略提供了重要启示。 揭秘衰老：隐藏在肠道微生物中的“时间密码” 衰老的脚步从未停止，但这一过程为何在不同个体中呈现出如此巨大的差异？近年来，研究人员发现，肠道微生物或许掌握着破解这一谜题的“时间密码”。作为人体内一个庞大而复杂的生态系统，肠道微生物在免疫调控、代谢平衡以及细胞功能维持中扮演着至关重要的角色。而随着年龄增长，肠道微生物群落的结构和功能会发生显著改变，这一动态过程被认为深刻影响着个体的生理衰老进程。 研究表明，衰老过程中肠道微生物的多样性显著下降，部分关键菌群比例改变，从而导致代谢产物的种类和水平随之波动。例如，苯乙酰谷氨酰胺（Phenylacetylglutamine, PAGln）这种由微生物生成的代谢物，其水平会随着年龄的增长显著升高。通过对132名22岁至104岁的健康个体进行血浆代谢组学分析，研究人员发现PAGln浓度与年龄呈强正相关（Pearson r = 0.644，P < 0.0001）。这一趋势在独立验证队列和多组学数据中也得到了进一步确认，表明PAGln可能是肠道微生物与宿主衰老之间的重要分子纽带。 然而，PAGln究竟是如何影响衰老的？研究人员提出，它可能通过促进线粒体功能障碍、加重DNA损伤，最终触发细胞衰老这一过程。这种细胞水平的改变不仅累积为器官功能的退化，更加速了整个生理系统的老化。由此，研究人员开始追问：是否存在能够调控PAGln生成的微生物群，进而影响个体的衰老轨迹？解答这些问题的关键，不仅能够帮助我们理解衰老的生物学机制，更可能为人类健康老龄化的实现带来革命性启示。 肠道微生物与宿主共代谢物PAGln与年龄的关联（Credit: Nature Aging） a. 样本采集与分析研究人员从132名健康个体的血浆和粪便样本中，分别进行了血浆靶向代谢组分析和粪便宏基因组测序。同时，还在一个包含80名健康个体的独立验证队列中，对血浆样本进行了靶向代谢组分析。 b. 年龄相关代谢物的富集分析通过对血浆代谢物的富集分析，研究发现了与年龄密切相关的代谢物，并重点分析了这些代谢物在不同年龄段的变化趋势。 c. 火山图分析火山图展示了血浆代谢物与年龄的相关性。灰色点代表无显著相关性（P ≥ 0.05）；黑色点表示有弱相关性（P < 0.05 且 |r| < 0.5）；红色点则表示有强相关性（P < 0.05 且 |r| > 0.5）。 d, e. PAGln与年龄的相关性研究通过在发现队列（132名个体）和验证队列（80名个体）中分析PAGln的浓度，发现PAGln与年龄之间存在显著正相关。图中显示了PAGln浓度与年龄的相关性曲线，并给出了Pearson相关系数（r值）。 f. 与年龄相关的血浆代谢物热图热图展示了83种与年龄相关的血浆代谢物，并通过层次聚类分析将个体进行分组，显示出不同年龄段代谢物的聚集特征。 g. 密度图 密度图展示了不同聚类中各年龄段个体的分布，帮助理解不同代谢物在年龄分布中的变化。 h. 随机森林模型通过随机森林模型分析，基于18种差异显著的血浆代谢物，研究团队区分了年轻、老年和高龄三个年龄组。图中显示了该模型的ROC曲线，整体准确率达到81.48%。 i. PAGln与年龄的Spearman相关性PAGln浓度与年龄的Spearman相关系数（Rho值）显示，PAGln在排除苯乙酸（PAA）影响后，仍然与年龄呈强正相关。 肠道微生物代谢物的“黑马”——苯乙酰谷氨酰胺（PAGln） PAGln是由肠道微生物和宿主共同代谢生成的产物，其前体物质苯乙酸（Phenylacetic acid, PAA）由肠道微生物将膳食来源的L-苯丙氨酸（L-phenylalanine）转化而来。随后，这种苯乙酸进入宿主的肝脏或肾脏，与谷氨酰胺结合形成PAGln。这个过程展现了肠道微生物与宿主器官之间的巧妙协作，揭示了它们如何通过代谢网络共同塑造宿主的生理状态。 有趣的是，PAGln的生成并非恒定不变，而是随着年龄的增长而显著升高。研究人员通过对132名不同年龄个体的血浆代谢组学分析发现，PAGln浓度随着年龄增长呈现出强正相关的趋势（Pearson r = 0.644，P < 0.0001），这一结论在独立验证队列中也得到了确认。为何PAGln水平在老年人中更高？答案隐藏在肠道微生物的动态变化中。随着年龄的增长，肠道中某些特定菌群（如Clostridium scindens）的相对丰度增加，而这些菌群正是PAA生成的关键驱动者。此外，这些菌群的代谢活性显著增强，进一步提升了PAA的生成效率，为PAGln水平的升高奠定了基础。 实验显示，老年人肠道微生物在体外培养时，其将L-苯丙氨酸转化为PAA的能力显著高于年轻人组（P = 0.035）。这一发现表明，PAGln水平的升高并非单纯由年龄引发的生理变化，而是深受肠道微生物代谢特性改变的驱动。 PAGln不仅是肠道微生物代谢的“产物”，更可能是宿主衰老的“信号”。 从分子到细胞：PAGln如何驱动细胞衰老？ 细胞衰老是生理衰老的核心事件，而苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）在这一过程中展现了惊人的“破坏力”。研究发现，PAGln通过一系列分子和细胞机制，加速了宿主细胞的衰老进程。 线粒体功能的“瘫痪”：细胞能量工厂的失效 线粒体被誉为细胞的能量工厂，其功能紊乱直接威胁细胞活力。实验显示，在不同浓度PAGln处理下，细胞的线粒体膜电位（MMP）显著下降（P < 0.0001），并伴随活性氧（ROS）水平的显著升高。此外，线粒体内融合相关蛋白（MFN1、MFN2）表达减少，而分裂相关蛋白（p-DRP1/DRP1）表达增加，导致线粒体呈现出碎片化状态。这种线粒体功能障碍不仅削弱了细胞的能量供应，还引发了一系列代谢紊乱，为细胞衰老埋下隐患。 DNA损伤的累积：衰老的关键触发点 DNA的完整性是细胞维持正常功能的基石。然而，PAGln显著增加了DNA损伤标志物γ-H2AX的表达（P < 0.0001）。长期PAGln暴露下，细胞周期抑制因子p53、p21和p16的表达逐步上升，而细胞核结构蛋白Lamin B1的表达减少，进一步加剧了细胞周期停滞。这些变化是细胞进入不可逆衰老状态的标志性事件。 肾上腺素受体-AMPK信号通路：衰老的“分子开关” 深入研究揭示了PAGln诱导衰老的关键机制：肾上腺素受体（ADR）-AMPK信号通路的激活。PAGln通过刺激ADR，过度激活下游的AMPK通路，导致线粒体分裂相关蛋白的异常表达和能量代谢紊乱。更重要的是，阻断ADR或抑制AMPK活性（如通过药物Compound C），能够显著缓解PAGln引发的衰老表型，显示出这一通路作为干预靶点的潜力。 从线粒体到DNA，从分子信号到细胞衰老，PAGln通过多维破坏机制，将细胞推向衰老的深渊。 血液中的“年龄标签”：从数据中寻找答案 “数据不会说谎”，血液中的代谢组学数据正成为解码衰老过程的重要“线索”。通过对血浆样本的深入分析，研究人员发现了苯乙酰谷氨酰胺（Phenylacetylglutamine, PAGln）水平与年龄的显著关联，为理解衰老的分子机制提供了关键线索。 在该研究中，研究人员从132名年龄在22至104岁的健康个体中采集了血浆样本，并进行了针对性代谢组学分析。结果显示，PAGln浓度与年龄呈现显著正相关（Pearson r = 0.644，P < 0.0001）。这一趋势不仅在初步研究中显现，还在包含80名健康个体的独立验证队列中得到了完全一致的结果。这表明，PAGln的变化并非偶然，而是随年龄增长的可靠生物标记。此外，研究进一步结合日本多组学参考数据（2,957人）再次验证了PAGln水平的年龄依赖性，数据的普适性令人信服。 研究人员不仅依赖相关性分析，还通过大样本的细致分组和随机森林模型进行深入挖掘。他们将样本按年龄分为“年轻”（22-59岁）、“老年”（60-79岁）和“高龄”（80-104岁）三组，并利用代谢物的差异构建预测模型。结果显示，PAGln是区分不同年龄组的关键代谢物，其对模型预测的准确性贡献巨大（AUC > 0.9）。更有趣的是，即使去除了前体物质苯乙酸（PAA）的干扰，PAGln仍然显现出独立的强正相关，提示其不仅受肠道微生物的影响，还可能受到宿主生理机制的调控。 PAGln的衰老效应 PAGln与细胞衰老的关系，通过细胞模型和动物实验得到了强有力的验证。这些实验不仅揭示了PAGln如何诱导衰老，还让我们看到了其在组织层面的深远影响。 细胞模型中的证据：PAGln的“催老”表型 研究人员以人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和胎肺成纤维细胞（IMR-90）为模型，探讨了不同浓度PAGln的长期作用。结果显示，PAGln以剂量依赖的方式抑制了细胞增殖，并导致不可逆的细胞周期停滞。这种衰老表型通过染色检测进一步证实，PAGln处理组的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）阳性细胞比例显著增加（P < 0.0001）。此外，DNA损伤标志物γ-H2AX、细胞周期抑制因子p16和p21的表达水平显著升高，而细胞核结构蛋白Lamin B1的表达则显著下降。所有这些变化共同指向一个明确的结论：PAGln直接诱导了细胞进入衰老状态。 动物实验的突破：PAGln对组织功能的破坏 为了验证PAGln的促衰老效应是否在体内存在，研究团队将PAGln每天腹腔注射至8周龄的健康小鼠，持续4周。结果显示，处理组小鼠的肾脏和肺组织中衰老相关蛋白（如p53、p16和p21）的表达水平显著升高，SASP（衰老相关分泌表型）标志基因的表达也出现大幅上调。更细致的单细胞RNA测序进一步揭示了特定细胞类型（如内皮细胞和巨噬细胞）对PAGln的敏感性，这些细胞表现出较高的p21和SASP表达比例。这表明，PAGln不仅影响个体细胞，还能通过局部组织内的细胞间通信加剧衰老的系统性效应。 与肠道微生物共舞：谁在掌控PAGln的生成？ 肠道微生物被誉为人体的“隐形器官”，在代谢调控和宿主健康中扮演着重要角色。而PAGln的生成，更是深深地嵌套在微生物群落的复杂网络中。 不同年龄段肠道微生物的特征变化 随着年龄增长，肠道微生物的多样性显著下降，特定菌群的比例发生重组。在该研究中，研究人员利用线性判别分析效应大小（LEfSe）算法，发现了26种特异性微生物种类和27条代谢通路在年轻组（22-59岁）、老年组（60-79岁）和高龄组（80-104岁）之间存在显著差异。比如，与PAGln生成相关的苯丙氨酸代谢途径在老年和高龄组中显著富集，而年轻组的肠道代谢活性则更倾向于维持能量代谢平衡。 PAGln生成的“幕后推手” 进一步的分析揭示，某些微生物种类在PAGln生成中起到了关键作用。例如，Clostridium scindens和Gordonibacter pamelaeae在高龄个体的肠道中占比显著增加。这些菌群通过高效表达苯丙氨酸代谢相关的关键酶（如VOR和PPDC），显著提升了苯乙酸（PAA）的生成效率，进而为PAGln的积累奠定了基础。在体外实验中，高龄组肠道微生物的PAA生成能力显著高于年轻组（P = 0.035）。此外，单菌培养实验进一步确认，C. scindens和G. pamelaeae能够在厌氧条件下将L-苯丙氨酸转化为PAA，展现了强大的代谢潜力。 这些发现为我们揭示了一个清晰的画面：PAGln水平的升高并非偶然，而是由特定肠道微生物种群的代谢活性驱动的结果。 抗击PAGln的可能策略 随着对Phenylacetylglutamine, PAGln在衰老过程中的作用机制的逐步揭示，研究人员正在探索基于PAGln的抗衰老干预策略。这些方法旨在从分子信号通路和细胞层面入手，通过阻断PAGln的有害作用或直接消除受其影响的衰老细胞，为健康老龄化开辟新道路。 阻断PAGln信号通路：精准靶向的抗衰老潜力 PAGln通过激活肾上腺素受体（ADR）-AMPK信号通路，导致线粒体功能紊乱和细胞衰老，这为干预提供了明确的靶点。研究表明，使用肾上腺素受体拮抗剂（如普萘洛尔，Propranolol）或AMPK抑制剂（如Compound C）能够有效缓解PAGln引发的细胞衰老表型。这些药物干预不仅减少了活性氧（ROS）的积累，还显著改善了线粒体膜电位和能量代谢紊乱。此外，特异性调控PAGln生成的微生物代谢途径，例如通过调整肠道菌群的比例或使用靶向抑制剂，也可能成为控制PAGln水平的有效方法。这种基于代谢调控的抗衰老疗法，不仅具备良好的可行性，还能够进一步降低衰老相关疾病的风险。 清除衰老细胞：从根本上逆转衰老效应 PAGln诱导的细胞衰老以不可逆的细胞周期停滞和衰老相关分泌表型（SASP）为特征，而这些衰老细胞往往会进一步加剧组织功能的退化。因此，清除衰老细胞的“衰老清除疗法”（Senolytic Therapy）成为一种备受关注的手段。例如，利用靶向药物（如Navitoclax）能够高效消除表达p16和p21的衰老细胞，显著改善PAGln处理后的组织功能。此外，基因编辑技术如CRISPR/Cas9也显示出在清除特定衰老细胞群体中的潜力，为个性化治疗方案提供了可能。 未来，调控肠道微生物群或将成为健康管理的重要手段之一。随着技术的进步，我们有望通过微生物组测序和代谢组学，实时监测个体的肠道微生物状态和代谢产物水平。借助益生菌、饮食调整或新型微生物疗法，精准调控肠道微生物组成，进而影响PAGln等关键代谢产物的生成，或将成为实现健康老龄化的有力工具。 参考文献 Yang H, Wang T, Qian C, Wang H, Yu D, Shi M, Fu M, Liu X, Pan M, Rong X, Xiao Z, Chen X, Yeerken A, Wu Y, Zheng Y, Yang H, Zhang M, Liu T, Qiao P, Qu Y, Lin Y, Huang Y, Jin J, Liu N, Wen Y, Sun N, Zhao C. Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence. Nat Aging. 2025 Jan 10. doi: 10.1038/s43587-024-00795-w. Epub ahead of print. PMID: 39794469. 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature | 单细胞分析技术的革命性进展 热文 Nature Aging | 衰老可以被逆转吗？从血液标志物揭示抗衰老的可能性 热文 Nature Biotechnology | 从“止血英雄”到“抗癌先锋”：血小板的惊人新用途 热文 Science | 突破血脑屏障：T细胞如何解锁脑部疾病精准治疗的潜能？ 热文 Cell | 转座子：基因组中的“垃圾”如何化身为免疫调控的利器？

【导读】 UVB辐射会诱发氧化应激、DNA损伤和炎症，导致皮肤皱纹、屏障功能受损和致癌风险增加。最近的研究表明，间充质干细胞（MSCs）对各种皮肤病具有显著的治疗潜力。鉴于细胞外囊泡（EV）可以将不同的货物递送到受体细胞并引发类似的治疗效果，团队研究了脂肪来源的MSC衍生的EV（AMSC-EV）和脐带衍生的MSC衍生的EV（HUMSC-EV）在光老化中的作用和潜在机制。 2024年10月30日，中国医学科学院/北京协和医学院赵春华团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Human adipose and umbilical cord mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles mitigate photoaging via TIMP1/Notch1”的研究论文。研究结果表明，在体内， 用AMSC-EV和HUMSC-EV治疗， 可改善皱纹和皮肤水合作用；同时，还减轻了表皮和真皮的皮肤炎症和厚度变化。此外，使用人角质形成细胞（HaCaTs）、人真皮成纤维细胞（HDF）和T肤模型的体外研究表明， AMSC-EV和HUMSC-EV减轻了衰老， 降低了活性氧（ROS）和DNA损伤的水平，并减轻了UVB诱导的炎症。 https://www.nature.com/articles/s41392-024-01993-z 关于光老化 01 人体皮肤是人体最大的器官，是抵御环境因素，尤其是太阳紫外线（UV）辐射的主要屏障。UVB暴露会增加导致晒黑的各种皮肤病的风险，以及短期内出现发红和水泡等炎症反应的风险。从长远来看，它会导致光老化，包括皱纹、屏障能力和弹性下降，以及增加致癌风险，例如，角质形成细胞癌、基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和黑色素瘤。据悉，近80%的70岁及以上成年人患有一种或多种需要进一步治疗或随访的皮肤病，包括紫外线引起的皮肤病，如老年性雀斑样痣（69.5%）、光化性角化病（22.3%）、基底细胞癌（5.07%）、黑色素瘤（0.54%）和鳞状细胞癌（0.36%）。目前，有几种传统的光老化治疗方法，包括使用类维生素A、抗氧化产品或光学疗法；然而，有些策略并不总是有效或可能引起副作用，例如，过敏或刺激。 团队旨在研究MSC-EV对体外角质形成细胞和成纤维细胞、重建的光老化全层皮肤模型，以及体内光老化裸鼠的影响。此外，团队还通过EV蛋白质组学和RNA-seq，研究了潜在的分子机制。研究结果表明，Notch信号通路在皮肤光老化过程中表现出显著变化，EV治疗会影响这些变化。 MSC-EV可以作为纳米治疗剂， 通过TIMP1/Notch1通路，拯救UVB诱导的皮肤光老化。 AMSC-EV和HUMSC-EV修复通过调节TIMP1/Notch通（与 BioRender.com创建）对体外和体内光老化的示意图。 AMSC-EV和HUMSC-EV在裸鼠光老化模型中的治疗效果 02 建立UVB照射模型后，团队捕获图像并研究小鼠在第0、2、3和4周背部皮肤的皱纹形成。在第0周，对照组几乎没有皱纹。相比之下，UVB处理组表现出更深而宽的皱纹，表明光老化模型的成功建立。从第2周开始，EV治疗组的皱纹明显减少和变薄。团队研究了经表皮失水（TEWL），以表征皮肤屏障功能。UVB照射后，多余的水分从皮肤上蒸发，EV处理组的水分损失显著减少。 与对照组相比，UVB照射导致表皮变厚和真皮变薄，EV治疗显著恢复了厚度变化。SA-β-gal阳性细胞的数量在UVB照射后显著增加，而在EV处理后显著减少。衰老标志物P16和LMNB1在EV刺激后，也得到恢复。以上结果表明，EV可以有效减轻UVB辐射对皮肤结构和衰老的不利影响。 与对照组相比，AMSC-EV和HUMSC-EV组有丰富而致密的胶原纤维。同样，picrosirius红色染色证实了这些发现，显示EV处理后，胶原蛋白恢复增强。此外，团队进行了Verhoeff的Van Gieson染色，以评估弹性蛋白的变化，发现EV治疗恢复了弹性蛋白水平。 UVB照射后，COL1和COL3的蛋白表达水平显著降低，MMP1和MMP3水平显著升高，TIMP1水平显著降低。这些更改在添加EV后恢复。UVB暴露增加了炎症因子的表达，而治疗可有效恢复这些因子水平。治疗后，具有代表性的Western blot结果，证实了炎症因子（包括IL-1β、IL-6、TNF-α和GM-CSF）的减少趋势。 这些发现表明，UVB暴露会诱导皮肤外观、功能和组织学的变化，并伴有体内炎症反应， 而MSC-EV逆转了这些变化。 此外，观察到的HUMSC-EV治疗效果，似乎优于AMSC-EV，值得进一步研究。 UVB照射和EV处理后，裸鼠背侧皮肤的组织学分析和炎症抗体阵列。 总结 03 1. MSC-EV的作用机制： MSC-EV通过转移货物成分到目标细胞中发挥作用，研究发现TIMP1（MMP的天然抑制剂）是MSC-EV中的关键参与者，有助于缓解细胞衰老、DNA损伤、氧化应激和ECM水解，并下调Notch表达。 2. Notch信号通路： TIMP1可以抑制Notch信号通路的关键底物ADAM10，影响表皮稳态。 3. ECM重塑能力： MSC-EV展示出强大的ECM重塑能力，增加了光老化皮肤中的真皮胶原蛋白和弹性蛋白水平。 4. 降低ROS和DNA损伤： MSC-EV和TIMP1可能通过调节信号级联反应，来降低ROS水平和DNA损伤。 5. 未来研究方向： 需要进一步研究，来优化MSC-EV以增强TIMP1或其他有用分子的表达，以及结合微针或无针注射系统等技术，来增强其抗光老化效果。 参考资料： 1.Harris-Tryon, T. A. & Grice, E. A. Microbiota and maintenance of skin barrier function. Science 376, 940–945 (2022). 2.Austin, E. et al. Visible light. Part I: properties and cutaneous effects of visible light. J. Am. Acad. Dermatol. 84, 1219–1231 (2021). 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

随着春节的临近，全国将迎来大规模的人口流动，呼吸道疾病的传播可能会随之增加。据专家研判，今冬明春我国将继续呈现多种呼吸道病原交替或共同流行态势，短期内仍将以流感病毒为主，但新冠病毒感染疫情也可能在本月初现回升。据1月14日召开的国家卫生健康委员会新闻发布会上，中国疾控中心病毒病所国家流感中心主任王大燕表示，元旦假期后，新冠病毒JN.1变异株占比呈现上升趋势。受JN.1变异株持续输入、国内流感活动逐渐降低和人群免疫水平下降等多因素影响，亟需提防新冠病毒的“卷土重来”。如果只是单一的咳嗽发烧，新冠病毒不足以引起如此高度的关注。“新冠病毒反复感染”带来的其他方面的健康危害成为人们的“梦魇”，比如：神经系统异常。最直观地来看，不少人在感染“阳”后经历了味觉/嗅觉的异常或丧失，或者头痛、癫痫发作、中风以及急性炎症性多发性神经病等神经系统疾病。此外，一项涵盖超23万的大型回顾性队列研究显示，在确诊新冠后的6个月内，多种神经和精神疾病的发病风险有所增加。而最近，来自康奈尔医学院的陈水冰教授等多校联合的研究揭示了“新冠导致神经问题”的背后原因——新冠病毒能够直接感染中脑多巴胺能（DA）神经元，引发炎症和细胞衰老反应，从而诱导一系列神经系统症状。然而，不用过于担心。目前已发现三种药物能够保护DA神经元、挽救细胞衰老表型和预防新冠感染，分别是：利鲁唑、二甲双胍和伊马替尼。https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.12.012DA神经元是帕金森病中神经退行性过程的主要靶点之一。为了探究新冠病毒对DA神经元的影响，研究者开发了一种基于人多能干细胞（hPSC）衍生的类器官/细胞平台，从hPSC中分化出DA神经元，并分别在体内和体外实验中进行了验证。在体内模型中，免疫荧光染色显示，当眼内注射新冠病毒的24小时后，检测到的荧光素酶主要集中在Nurr1: GFP+ DA神经元中。这表明，新冠病毒能够直接感染体内的DA神经元。类似的情况也出现在体外实验中。在感染后的48小时，能够在RNA水平上检测到大量病毒复制；SARS-N蛋白的免疫染色同样证实，新冠病毒对于DA神经元极强的感染力。综上，无论是体内还是体外实验，均体现DA神经元易受新冠病毒感染。数据显示，暴露于新冠病毒的DA神经元中约有5%的会被感染。新冠病毒能够直接感染DA神经元令人意想不到的是，受到新冠病毒的感染之后，研究者进一步在DA神经元中观察到趋化因子和细胞因子转录物的强烈诱导作用，包括BMP2、CCL2、CCL20、CCL25、CXCL1等。同时，炎症相关基因也被显著上调。除此之外，通路分析软件（IPA）揭示，在感染新冠之后DA神经元中改变最多的通路是衰老通路。具体来说，在新冠病毒感染的DA神经元中，观察到细胞衰老的生物标志物——β-半乳糖苷酶（β-Gal）水平明显上调；而衰老途径相关基因IGFBP7和LAMIN B1，则分别出现了显著的上调和下调；此外，研究者还通过透射电子显微镜在DA神经元中检测到了脂褐素，而这是衰老的另一相关标记。研究者总结道，鉴于衰老通路的激活以及脆弱性的增加，新冠病毒的感染很可能是DA神经元退化的潜在诱因。但有意思的是，研究团队还测试了肺细胞、心脏细胞、胰岛β细胞，但衰老通路仅仅在DA神经元中被激活，这个结果非常出乎意料。新冠感染诱导DA神经元衰老不过，研究并未止步于此。既然新冠病毒能够诱导DA神经元的衰老，接下来，团队探究了能够防止这一切发生的候选药物——美国食品药品管理局（FDA）批准的三种药物，利鲁唑、二甲双胍和伊马替尼。研究显示，这三种药物均能以剂量依赖的方式降低DA神经元的β-Gal活性，但不引起细胞毒性。此外，与对照组相比，10μM利鲁唑、50μM二甲双胍或10μM伊马替尼处理后的DA神经元，β-Gal+细胞数量明显减少。此外，qRT-PCR分析表明，这三种药物均能导致衰老途径相关基因IGFBP7的减少以及LAMIN B1的上调。可见，在利鲁唑、二甲双胍和伊马替尼这三种药物的作用下，新冠病毒诱导的DA神经元衰老得到了明显的改善。进一步的RT-qPCR分析证实，三种药物都能显著减少新冠病毒的RNA，通过阻断病毒感染来防止DA神经元的衰老。三种药物恢复了新冠诱导的衰老精益求精的研究组还在新冠感染者的尸检样本中证明了上述发现：在三名新冠肺炎患者的人类黑质组织中观察到炎症和细胞衰老的特征，以及低水平的新冠病毒RNA。尸检黑质样本中检测到新冠病毒综上所述，新冠病毒能够感染人体中的DA神经元，并进一步触发衰老通路，而DA神经元的衰老极有可能会诱发帕金森病等神经系统疾病，且DA神经元功能障碍还与嗜睡、走神有关。不过，这种不良健康影响是可以缓解的——FDA批准的药物利鲁唑、二甲双胍和伊马替尼能够阻断新冠病毒介导的DA神经元衰老，或成为新冠肺炎的治疗方法之一。新春将至，春运即将开启。在欣喜返乡的同时，切记做好防护，对自己、对家人都是一份安心，别让新冠病毒以及其他呼吸道疾病有可乘之机了！参考资料：[1] Yang L, Kim TW, Han Y, Nair MS, Harschnitz O, Zhu J, Wang P, Koo SY, Lacko LA, Chandar V, Bram Y, Zhang T, Zhang W, He F, Pan C, Wu J, Huang Y, Evans T, van der Valk P, Titulaer MJ, Spoor JKH, Furler O'Brien RL, Bugiani M, D J Van de Berg W, Schwartz RE, Ho DD, Studer L, Chen S. SARS-CoV-2 infection causes dopaminergic neuron senescence. Cell Stem Cell. 2024 Jan 10:S1934-5909(23)00442-3. doi: 10.1016/j.stem.2023.12.012. Epub ahead of print. PMID: 38237586.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp● 国家卫健委：新冠可能在本月回升！乙流占比超甲流，疼到骨头里，乙流是王中王？31%网友反复中招，为了老人，有人过年不回家了● 全国新冠加速蔓延，专家称有可能出现一波新冠感染高峰● 震惊！发了很多SCI的博士，竟然不知氨溴索是啥！网友困惑：既然你科研好，为啥却硬着头皮干临床？基础用药都不懂，作为博士不应该版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！