NUP98

点击蓝字 关注我们 编者按 急性白血病是一类严重威胁人类健康的血液系统恶性肿瘤，其治疗一直是医学领域的研究热点。2024年美国血液学会（ASH）年会上，急性白血病的诊疗研究取得了诸多重要进展，为临床实践带来了新的思路与希望。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱少伟教授在第五届中国血液学科发展大会（2025 CASH）上对急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）的研究进展分别进行了详细阐述。《血液时讯》特整理成文，以飨读者。 01 AML研究进展 （一）新型联合化疗方案崭露头角 传统的“3+7”方案长期以来作为AML一线诱导治疗的标准，但仍有改进空间。在本次ASH会议中，众多新型联合方案成为研究焦点。 山东大学齐鲁医院开展的研究（ASH P1521）探索了维奈克拉（VEN）联合伊达比星和阿糖胞苷用于初治AML患者的疗效。该研究纳入32例 18-60岁、ECOG 0-2分且先前未接受治疗的原发性AML患者。治疗方案为伊达比星（d1-3，12 mg/m²）、阿糖胞苷（d1-7，100 mg/m²）和口服维奈克拉（d4 100 mg、d5 200 mg、d6-11 400 mg）诱导治疗。结果显示，IAV方案在新诊断AML患者中具有显著的有效性和安全性，为AML一线治疗提供了新的有力选择。 另一项针对老年适合强化疗的AML患者（Fit AML）的研究采用了VEN+克拉屈滨+低剂量阿糖胞苷（LDAC）交替VEN+阿扎胞苷（AZA）的治疗策略（ASH Oral56）。研究纳入141例初治老年AML患者，关键纳入标准包括年龄≥50岁或＜50岁不适合标准诱导化疗、ECOG 0-2分且肝肾功能充分。结果显示，复合完全缓解（CRc）率达到86%，44%的患者接受了CR1移植。该方案为老年AML患者的治疗提供了新的有效途径，并凸显了分子遗传学特征在治疗决策和预后判断中的重要性。 一项关于艾伏尼布（IVO）+VEN±AZA治疗IDH1突变血液恶性肿瘤的Ib/II期研究2024年更新了研究数据（ASH Oral219）。这项研究的主要纳入标准是年龄大于等于18岁，患有IDH1 R132突变的复发/难治性（R/R）AML，新诊断的高风险骨髓增生异常综合征和/或骨髓增殖性肿瘤，ECOG PS评分≤2，以及具备足够的心脏、肝脏和肾脏功能。主要排除标准则是先前暴露于VEN或IVO的患者。在这项研究中，主要终点为安全性，以及5周期内的客观缓解率（ORR）。结果显示，MDS/MPN、新诊断的AML（ND-AML）及R/R AML的CRc率分别为100%、94%和83%，整体人群的中位OS尚未达到，中位无事件生存期（EFS）为50.4个月，中位缓解持续时间（mDOR）为43.4个月。不同类型IDH1突变髓系肿瘤，接受IVO+VEN±AZA方案的疗效有所差异。 （二）靶向药物治疗成果显著 近年来，随着对AML发病机制的深入理解，靶向药物的研发与联合应用成为研究热点。 FLT3-ITD和FLT3-TKD突变在AML中较为常见，影响患者预后。研究表明，三联疗法去甲基化药物（HMA）+VEN+FLT3i在新诊断不适合强化疗FLT3突变AML患者中可获得持久缓解和令人鼓舞的OS（ASH Oral220）。其中，可评估应答者中，81%获得流式MRD阴性（灵敏度 10-4）。FLT3-ITD突变患者中位OS为28.1个月，2年OS率为57%；FLT3-TKD突变患者中位OS为39.3个月，2年OS率为76%。年龄、NPM1突变状态、ELN风险分层或是否接受造血干细胞移植（SCT）对 OS均无显著影响，但RAS通路突变与较差的OS相关。这提示在AML治疗中，针对FLT3突变的靶向治疗联合其他药物具有重要临床意义，同时RAS通路可能成为未来研究的重要靶点以改善不良预后患者的生存状况。 2024 ASH上，Menin抑制剂在复发/难治性（R/R）AML治疗中取得重要进展。多种Menin抑制剂如Revumenib、Bleximenib、Enzomenib、Ziftomenib、BN104等在不同阶段的临床试验中展现出一定疗效。在AUGMENT-101 II期研究中（ASH Oral221），Revumenib针对所有R/R KMT2A急性白血病患者，ORR达63.9%，CR+CRh率为22.7%，且在不同KMT2A易位类型患者中均有一定响应。在另一项研究中（ASH Oral216），Revumenib(SNDX-5613）与地西他滨/Cedazuridine（ASTX727）和维奈克拉的全口服组合（SAVE）用于R/R AML，ORR高达82%，CR/CRh率为48%，且在 KMT2A、NPM1突变及NUP98重排等不同亚组患者中均有一定的缓解率，同时MRD阴性率在可评估患者中也达到65%。 Ziftomenib联合强化诱导（7+3）治疗新诊断的NPM1-m或KMT2A-r AML患者的KOMET-007研究1a期中期结果显示，该方案在所有剂量水平上耐受性良好，临床活性强大，NPM1突变和KMT2A重排患者的CRc率分别高达100%和83%，MRD阴性率在不同剂量组也表现较好，均≥75%，且较高剂量的Ziftomenib未影响中性粒细胞和血小板的恢复时间（ASH Oral214）。 这些结果表明Menin抑制剂在R/R AML及特定基因突变AML治疗中具有巨大潜力，有望为改善患者预后带来新希望。 （三）移植策略研究新突破 在AML治疗中，造血干细胞移植是重要策略之一。ASAP研究对R/R AML患者移植前是否需要挽救性化疗进行了探讨（ASH Oral776）。该研究将281例患者按1:1随机分为两组：诱导缓解组（RIST）接受3 g/m²阿糖胞苷（＞60岁患者为 1g/m²），d1-3每天两次，d3-5接受10 mg/m²米托蒽醌（HAM），序贯allo-HSCT；疾病控制组（DISC）在预处理和allo-HSCT之前进行疾病控制，推荐等待观察（w&w），但允许低剂量阿糖胞苷（LDAC）和单剂量米托蒽醌用于疾病控制。主要终点为移植后56天CR率。结果显示，两组的治疗成功率、无病生存期（DFS）和OS均无统计学差异，但诱导缓解组住院天数更多，不良事件数也更多。这一研究结果对R/R AML患者的移植策略选择具有重要指导意义，提示缓解深度并不改善R/R AML移植患者OS，AML疾病特征是唯一影响因素。 02 ALL研究进展 （一）Ph +ALL诱导治疗新方案 费城染色体阳性（Ph+）ALL是ALL中的特殊亚型，预后较差。本次 ASH会议上报道了两种新的诱导治疗方案。 一项单中心、II期研究评估了达沙替尼+奥加伊妥珠单抗在新诊断 Ph+ALL患者中的疗效与安全性（ASH P1432）。研究纳入19例年龄≥18岁、新诊断的Ph+ALL患者，治疗方案包括达沙替尼（140 mg/d 或根据情况调整）和奥加伊妥珠单抗联合化疗，并设定了详细的疗程和剂量方案。结果显示，所有患者中疗程2结束时完全分子学反应（CMR）率为63%，疗程3结束时CMR率高达89.4%；第二个周期结束后MRD阴性率为68%，疗程3结束后提升至89.5%，其中方案1的7位患者在第2疗程结束后100%实现MRD阴性。中位随访1.1年期间未观察到患者复发。安全性方面，常见3-4级不良事件（发生率≥10%）包括COVID-19、呼吸困难、贫血和疲乏等。此外，在IKZF1异常及IKZF1 plus人群中该方案获益显著，IKZF1异常患者疗程3结束时CMR率达100%。这表明达沙替尼+奥加伊妥珠单抗方案在Ph+ALL诱导治疗中疗效显著，尤其对特定基因异常患者效果更佳，且安全性总体可控。 另一项单臂、II期研究评估了贝林妥欧单抗+达沙替尼一线治疗新诊断 Ph+ALL患者的疗效与安全性。研究纳入63例患者，采用贝林妥欧单抗（28 μg/d）和达沙替尼（140 mg/d）联合治疗。主要研究终点为诱导治疗2个周期后分子学反应（CMR+PNQ），次要研究终点包括MRD水平降低、DFS和OS等。结果显示，该方案在IKZF1突变Ph+ALL患者中分子学反应率较低，IKZF1 plus患者中仅有1例达到分子学反应（9%，1/11），低于IKZF1缺失组和无IKZF1缺失组（27%，9/33）；中位随访18个月时，IKZF1 plus患者的总体生存率低于无IKZF1缺失患者和IKZF1缺失患者，分别为2%、100%和93%。该研究提示贝林妥欧单抗+达沙替尼联合方案在IKZF1异常患者中的疗效有待进一步优化，为后续研究提供了参考方向。 （二）Ph阴性B-ALL治疗进展 老年费城染色体阴性B细胞急性淋巴细胞白血病（Ph-B-ALL）患者由于年龄和疾病特点，治疗面临诸多挑战。美国MD安德森癌症中心的一项开放标签、单中心I期研究对Mini-hyper-CVD+奥加伊妥珠单抗（InO）±贝林妥欧单抗在≥60岁Ph-B-ALL患者中的疗效与安全性进行了长达10年的随访（ASH P1441）。更新数据显示，入组时未达到CR的77例患者中有76例（99%）达到最佳缓解CR/CRi；81例可评估患者中有93%患者达到MRD阴性。经过121个月的中位随访，mPFS为46.6个月，mOS为61.6个月，5年PFS率、OS率及持续缓解期（CRD）率分别为48.1%、50.1%和79.4%。分次加入InO的方案，中位PFS为61.6个月，3年PFS率高达65%，较未调整之前有显著提升。在数据截止日期时，33例患者（39.8%）存活。该研究表明，Mini-hyper-CVD+奥加伊妥珠单抗±贝林妥欧单抗方案对老年Ph-B-ALL患者有效且耐受性良好，能带来长期生存获益，为老年患者的治疗提供了重要参考方案。 此外，还有研究探索了更低剂量化疗联合奥加伊妥珠单抗+贝林妥欧单抗在老年Ph-ALL患者中的应用（ASH P1442），结果显示CR/CRi率为92%，MRD阴性率为100%，1年PFS率为55.4%，1年OS率为73.8%，且安全性良好，3级不良事件发生率较低。这些研究为老年Ph-ALL患者的治疗提供了更多选择，有助于根据患者的具体情况制定个性化治疗方案。 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）则开展了一项单臂、Ⅱ期研究（ASH P4199），旨在评估奥加伊妥珠单抗用于首次CR缓解但MRD阳性Ph-B-ALL患者的有效性，并评估MRD水平从基线到奥加伊妥珠单抗给药后的变化。关键入组标准包括年龄≥18岁，首次缓解（CR1）的Ph-B-ALL患者，未达MRD阴性或MRD阳性复发，ECOG评分为0-2分，主要器官功能正常，且无活动性或其他恶性肿瘤且预期生存期≤12个月。所有患者疗程1均接受InO（0.5 mg/m² D1，D8，D15）治疗。若经流式细胞术检测到MRD阳性，则继续接受疗程2的治疗。研究终点为第一个周期内MRD阴性率。根据研究设计完成奥加伊妥珠单抗治疗的患者，其MRD阴性率为100%。此外，8位患者在完成奥加伊妥珠单抗治疗后进行了异基因造血干细胞移植，没有肝静脉闭塞病（VOD）。截至2024年7月，共有15例患者处于缓解期，2例出现复发。因此，在B-ALL患者达到缓解的早期阶段使用奥加伊妥珠单抗作为巩固治疗，即使接受1个疗程的治疗，也可实现较高的MRD阴性率，且安全性良好，并未增加移植后发生VOD的风险。 （三）R/R B-ALL治疗新成果 在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）治疗方面，一项美国多中心II期研究评估了Mini-Hyper-CVD联合奥加伊妥珠单抗±贝林妥欧单抗的疗效（ASH P2811）。研究纳入133例CD22阳性、R/R B-ALL患者，根据奥加伊妥珠单抗的不同给药方式分为三种不同队列。结果显示，总体人群的ORR为86%，CR率60%，其中D-D队列ORR高达 100%；第1周期后和总体治疗后的MRD阴性率分别为53%、85%，D-D队列分别为74%和95%。中位随访40个月，总人群中位OS为21个月，3年OS率为45%；中位无复发生存期（RFS）为19个月，3年RFS率为44%。安全性方面，共在10例患者中观察到SOS。该研究表明，Mini-Hyper-CVD联合奥加伊妥珠单抗±贝林妥欧单抗方案可为R/R B-ALL 患者带来更高深度缓解及MRD转阴率，且显著改善患者的生存预后，同时通过调整药物剂量和给药方式可降低VOD等严重不良反应的发生风险。 03 总结与展望 2024年ASH会议在急性白血病治疗领域呈现出诸多重要进展。在AML方面，新型联合化疗方案如IAV方案和针对老年患者的VEN+克拉屈滨+LDAC交替VEN+AZA方案显著提高了缓解率和患者生存预后；靶向药物联合治疗尤其是Menin抑制剂的研究成果为R/R AML及特定基因突变AML患者带来新希望；造血干细胞移植策略的研究也为临床决策提供了更精准的依据。在ALL领域，针对Ph+ALL的达沙替尼+奥加伊妥珠单抗等方案在诱导治疗中取得良好疗效，老年Ph-B-ALL和R/R B-ALL的治疗也有新的突破，为不同类型和年龄段的患者提供了更多有效的治疗选择。 然而，目前仍存在一些挑战。例如，部分靶向药物可能存在耐药性问题，联合治疗方案的最佳组合和剂量仍需进一步优化，不同治疗方案在不同种族和个体差异较大的患者中的普适性也有待进一步研究。未来，随着对白血病发病机制的深入探索、新型药物的研发以及临床研究的不断开展，有望进一步提高急性白血病的治愈率。 邱少伟 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）白血病诊疗中心病区主任 华中科技大学同济医学院本科 北京协和医学院医学博士 美国阿拉巴马大学伯明翰分校访问学者 北京协和医学院硕士生导师 天津市青年科技优秀人才 以第一作者或通讯作者在Blood(2023), Leukemia(2022,2024), Cancer research(2024), J Clin Invest(2019), Cancer Communications(2023), Blood Cancer journal(2024)等杂志发表SCI论文 研究领域为急性白血病发病耐药机制及免疫靶向治疗 担任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员，天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员等 主持国家自然基金、天津市自然基金、临床科研基金等；参与科技部重点研发计划、医科院创新工程等基金。 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击蓝字 关注我们 编者按 2025年1月3日至5日，第五届中国血液学科发展大会（2025 CASH）在津盛大召开。本届会议以“大血液、大卫生、大健康”为主题，邀请国内外血液学领域顶尖专家学者，深入探讨血液学科的最新进展和未来趋势。《肿瘤瞭望-血液时讯》特别邀请到苏州大学附属第一医院陈苏宁教授，就2024年度急性髓系白血病（AML）领域的重磅进展进行专访，以期深入了解这些新治疗策略将如何改变临床实践，并为我国AML患者带来新的治疗希望。 《肿瘤瞭望-血液时讯》 近年来AML领域重磅进展不断涌现，您的团队在2024年ASH上展现了多项重要研究，如维奈克拉联合地西他滨用于新诊断AML患者的诱导治疗、阿伐替尼在伴KIT基因突变的核心结合因子-急性髓系白血病（CBF-AML）患者中的应用。请问您认为这些新治疗策略将如何改变临床实践，并为我国AML患者带来哪些新的希望？ 陈苏宁教授：在2024年的美国血液学年会（ASH）上，多项具有里程碑意义的研究成果得以展示，其中苏州大学附属第一医院血液科亦展现出了不俗的实力，共有31项研究入选口头报告和壁报交流环节。在5项入选的口头报告中，有两项研究出自我们课题组。 第一项研究为对照试验，旨在比较维奈克拉联合地西他滨（VEN-DEC）与去甲氧柔红霉素（12 mg/m²）联合阿糖胞苷（IA-12）方案在年轻且体能状态良好的AML患者诱导治疗中的疗效（摘要号：971）。研究结果显示，VEN-DEC方案与IA方案在总体疗效上相当。然而，在年龄超过40岁以及中危和高危遗传学亚组的患者中，VEN-DEC组展现出更高的反应率。值得注意的是，RUNX1::RUNX1T1亚组对IA-12的反应更好（88% vs 44%）。安全性方面，与IA-12组相比，VEN-DEC组在第一周期诱导治疗期间的整体安全性显著提升，且输血需求和感染风险均明显降低。因此，该研究提示我们，在适合接受强化疗的年轻成人AML患者中，诱导治疗的标准或许不再局限于传统的“7+3”方案，维奈克拉联合去甲基化药物有望成为这部分患者的标准治疗方案。此外，未来化疗与以维奈克拉为代表的泛靶向药物以及特异性靶向药物的整合治疗将成为一种趋势。 第二项研究则聚焦于阿伐替尼在CBF-AML患者中的应用（摘要号：222）。研究显示，对于已接受至少一个巩固治疗但分子融合基因仍为阳性的患者，加用阿伐替尼后，一个周期内约有60%至70%的患者融合基因水平转阴或至少下降一个对数级。这一发现预示着阿伐替尼在未来可能成为伴有KIT突变的AML患者诱导和巩固治疗的重要武器之一。 《肿瘤瞭望-血液时讯》 站在全球视野，您认为AML领域的年度突破与进展有哪些？结合您的团队研究和国内外最新进展，您认为未来AML治疗的研究方向将如何发展？ 陈苏宁教授：在2024年AML领域研究进展中，靶向药物的应用无疑是最为引人注目的亮点，其中最具代表性的当属Menin抑制剂。2024年11月中旬，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个Menin抑制剂进入临床应用，该药物源自美国Syndax制药公司。此前，Menin抑制剂Revumenib单药治疗在临床试验中已展现出显著的疗效，相关成果已在《Nature》上发表。在2024年EHA及ASH上，Menin抑制剂相关的临床试验数据也纷纷发布，其中也涵盖了来自中国烨辉医药的口服Menin抑制剂BN104，这些研究成果共同表明了Menin抑制剂有望成为AML领域下一个重大的突破性进展。 苏州大学附属第一医院血液科也开展了多个关于Menin抑制剂的临床试验，包括一项注册研究和一项由研究者发起的临床试验。总体而言，Menin抑制剂对于携带KMT2A重排、NUP98重排的患者，以及HOXA家族基因过表达的患者而言，可能会成为一种非常重要的治疗手段。然而，必须明确的是，单一药物很难治愈所有患者，或仅有极少数患者能够依靠单一药物实现长期生存。因此，未来的重点将是Menin抑制剂与常规的化疗方案、异基因造血干细胞移植，以及其他泛靶向药物的整合应用。我相信，这种整合治疗策略将为患者带来更为显著的临床获益，并推动血液病治疗领域的重要进展。 《肿瘤瞭望-血液时讯》 最后，您作为中华医学会血液学分会第十二届委员会副主委，请问在未来的工作中，您有哪些具体的发展计划和着力点，特别是在我国AML领域，您希望推动哪些方面的进步？ 陈苏宁教授：我个人的未来工作重心将聚焦于两大核心领域。首要关注的是诊断领域，特别是血液病的分子诊断，这一领域不仅是我的专长所在，也是我持续深耕的方向。我期望推动中国血液病领域在分子诊断或整合诊断技术上的进一步革新，使未来的诊断技术能够更加迅速、全面且精确，为患者从诱导治疗开始直至整个治疗过程中，提供持续且具有临床价值的诊断信息。 当前，我们课题组已成功开创了一种急性白血病诊疗的新模式，实现了72小时内测序报告的发布。这一创举意味着，每位急性白血病患者在接受诱导治疗前，临床医生均已能够精准地掌握其白血病细胞内涉及的关键遗传信息，包括突变、融合基因等。依据国内外的危险度分层标准，对患者进行精确分层，并据此评估是否存在特异性的靶向治疗药物及潜在的治疗靶点。展望未来，我们将矢志不渝地致力于推广这一高效且精准的诊断技术，以期造福更广泛的血液病专科医师与患者群体。 其次，在急性白血病的治疗领域，小分子靶向药物与免疫治疗药物的研发日新月异。在急性髓系白血病的治疗中，各类小分子靶向药物，如早期应用的艾伏尼布、恩西地平、维奈克拉等，以及当前备受瞩目的Menin抑制剂，正逐步重塑疾病的治疗格局。而在急性B淋巴细胞白血病的治疗中，新型免疫治疗药物如CAR-T细胞疗法、贝林妥欧单抗等，也极大地提升了这类疾病的治疗效果。此外，三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及STAMP抑制剂等药物，未来可能为费城染色体（Ph）或ABL-class Ph阳性的急性淋巴细胞白血病患者开辟新的治疗途径。同时，针对T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的CD7 CAR-T细胞治疗也取得了显著的阶段性成果。 因此，我的第二个工作重点是探索如何将这些新兴的小分子靶向药物或免疫治疗手段与传统的化疗或异基因造血干细胞移植进行更为有机地整合，期望通过这种综合性的治疗策略，能够减轻患者的治疗负担，提升治愈率，并显著改善患者的长期生存质量。 陈苏宁 教授 苏州大学附属第一医院 博士、主任医师 江苏省医学会血液学分会主任委员 江苏省血液研究所副所长 中华医学会血液学分会委员 中国病理生理学会实验血液学分会常委 中国康复医学会血液病康复专业委员会副主任委员 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

蛋白质是生命活动的主要承担者，其合成与降解的平衡对维持细胞稳态至关重要。靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation，TPD）技术能够特异性地识别并降解目标蛋白质，为疾病治疗提供了新的策略。 PROTAC、分子胶等代表性蛋白降解技术已成为当前最热门的药物研发赛道之一，与此同时，新型蛋白降解技术仍在不断涌现。在刚刚过去的2024年，新型蛋白降解技术如雨后春笋般竞相迸发，频繁登上Cell、Nature、Science等国际顶刊。 值得一提的是，在2024年公布的新型蛋白降解技术中，多项技术由国内院校及科研单位开发，如LIVTAC、Lin28A-miRNA-PROTAC、TrimTAC、Pro-MPD；此外，海外华人科学家也开发了TransTAC、FRTAC、DePLT等新技术 以下，医药魔方Pro梳理并筛选了2024年值得关注的十大新型蛋白降解技术，希望能够给TPD赛道的参与者、关注者提供一些参考。 1. 分子内二价胶水——IBG 杂志：Nature 发表日期：2月21日 论文DOI：10.1038/s41586-024-07089-6 通讯作者：Alessio Ciulli（英国邓迪大学），Georg E. Winter（奥地利科学院） 技术介绍：分子内二价胶水（intramolecular bivalent glue，IBG）是一种新型机制的降解剂，可顺式连接靶蛋白相邻的两个结构域，通过构象改变增强靶蛋白与E3连接酶之间的结合力，最终导致靶蛋白的降解。 研究人员通过正交遗传筛选、生物物理表征和结构重构，研究了BRD2和BRD4的双功能降解物（即IBG）的作用机制，发现它们不像PROTAC那样在反式（trans）中连接靶标和连接酶，而是在顺式（cis）中同时连接靶标蛋白的两个相邻区域。所造成的结构改变使得靶标蛋白BRD4被E3连接酶DCAF11或DCAF16所识别，从而标记该蛋白质以供降解。通过对BRD4-IBG1-DCAF16三元复合物的结构解析，研究人员得以改良并设计出具低皮摩尔效力的降解剂。 大约60%-80%的人类蛋白质具有至少两个不同的结构域，因此有可能通过分子内二价胶接进行靶向降解。（推荐阅读：Nature突破：1+1＞2，全新蛋白降解剂来了……） 2. 特异靶向肝脏蛋白的降解剂——LIVTAC 杂志：Journal of Controlled Release 发表日期：9月2日 论文DOI：10.1016/j.jconrel.2024.08.044 通讯作者：张翾（中国科学院上海药物研究所），何永捍（中国科学院昆明动物所） 技术介绍：PROTAC技术存在组织靶向性不足、成药性优化困难以及水溶性差等挑战，特异靶向肝脏蛋白的降解剂（Liver-Targeting Chimera，LIVTAC）克服了这些难题，成功实现了肝内靶蛋白的精准降解，并在肝细胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）模型上进行了概念验证。 研究者们利用肝实质细胞特异高表达去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的特点，将PROTAC分子和ASGPR配体相偶联，借此实现PROTAC的肝脏靶向摄取和释放。代表性LIVTAC分子XZ1606表现出优异的蛋白降解能力和体外抗癌活性。且XZ1606在小鼠肝癌移植瘤模型中展现出良好的抗肿瘤活性。 一系列结果表明，LIVTAC作为一种新型的HCC治疗手段，可有效避免传统药物干预手段因分子靶向性不足而产生的“在靶毒性”，突显了其转化应用的巨大潜力，有望用于其它肝脏疾病的治疗。 来源：Journal of Controlled Release 3. 基于miRNA的蛋白靶向降解嵌合体——Lin28A-miRNA-PROTAC 杂志：Science Advances 发表日期：9月18日 论文DOI：10.1126/sciadv.adp0334 通讯作者：汤新景、王倩（北京大学） 技术介绍：基于miRNA的蛋白靶向降解嵌合体（Lin28A-miRNA-PROTAC）主要针对目前基于miRNA的核酸药物存在的效果不佳和难以成药的问题，为乳腺癌的治疗提供了一种有希望的治疗方法，同时也提供了一种新的基于miRNA的PROTAC策略来提升miRNA疗法的疗效。 这种基于miRNA的PROTAC分子通过不同长度和类型的连接臂将pre-let-7序列与E3泛素连接酶配体分子（泊马度胺或VH032）进行连接，pre-let-7序列与靶标蛋白Lin28A结合，而E3泛素连接酶配体分子（泊马度胺或VH032）招募E3泛素连接酶（CRBN或VHL）诱导Lin28A蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解。 筛选优化出的Lin28A-miRNA-PROTAC分子P7f-1-FL-P4-C能够在短时间内高效地将内源性Lin28A蛋白的表达水平降解至20%以下，并且诱导成熟抑癌miRNA let-7表达上调，从而抑制乳腺癌细胞T47D的增殖和迁移能力。 P7f-1-FL-P4-C与化疗小分子药物他莫昔芬联用进一步提升了其对乳腺癌肿瘤细胞T47D增殖和迁移能力的抑制能力，表现出强大的联合治疗效果。在乳腺癌T47D肿瘤小鼠模型中，该PROTAC分子成功实现了对肿瘤中Lin28A蛋白的降解和对肿瘤生长的抑制。当其与化疗小分子药物他莫昔芬的联合治疗进一步抑制肿瘤生长，实现对肿瘤的逐渐消退。 来源：Science Advances 4. 转铁蛋白受体靶向嵌合体——TransTAC 杂志：Nature 发表日期：9月25日 论文DOI：10.1038/s41586-024-07947-3 通讯作者：周昕（Dana-Farber癌症研究中心/哈佛大学医学院） 技术介绍：转铁蛋白受体靶向嵌合体（transferrin receptor targeting chimeras，TransTAC）是一种用于降解膜蛋白的异源双特异性抗体，可降解各种类型的膜蛋白（单跨、多跨、天然或合成的膜蛋白等），且在不同的细胞系统中达到超80%的降解效率。 从原理上看，TransTAC解决了PROTAC的一大痛点——对膜蛋白的降解作用不佳。TransTAC以膜受体TfR1为核心是为了介导膜蛋白降解而生的。而在此之前的LYTAC虽然也可用于膜蛋白，但其需要用糖分子作为配体，适用范围有限。 TransTAC的应用方面，TransTAC不仅可以作为“配角”，通过靶向细胞表面的CD19，实现对CAR-T活性的可逆调控，为CAR-T细胞疗法的毒性管理提供新策略。TransTAC还可以作为“主角”，直接用于治疗疾病，比如靶向EGFR的TransTAC可用于治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）。（推荐阅读：Nature突破：PROTAC之后，TransTAC来了） 来源：Nature 5. 基于人工设计蛋白的溶酶体靶向降解嵌合体——pLYTAC 杂志：Nature 发表日期：9月25日 论文DOI：10.1038/s41586-024-07948-2 通讯作者：David Baker（华盛顿大学） 技术介绍：作者从头设计了一类新型蛋白质——EndoTag（endocytosis-triggering binding protein），在此基础上构建了基于人工设计蛋白的溶酶体靶向降解嵌合体——pLYTAC，能够在活细胞中靶向降解大量疾病相关分子靶点，该技术具有巨大的治疗潜力，包括应用于癌症精准治疗以及自身免疫疾病和神经退行性疾病的治疗。 计算设计蛋白质系统的一大优势是可以在分子层面实现精准治疗。研究团队通过将多个EndoTag与他们之前设计的蛋白质开关LOCKR技术结合，创建了逻辑门控pLYTAC，实现更高特异性的蛋白质靶向降解。 通过促进内吞作用，EndoTag融合通过经过工程改造的配体-受体系统将信号转导增加近100倍。作为靶向降解诱导剂、内吞依赖性通路的信号激活剂，以及靶向抗体-药物偶联物（ADC）和抗体-RNA偶联物（ARC）的细胞摄取诱导剂，EndoTag具有相当大的治疗潜力。（推荐阅读：David Baker最新Nature！这次竟与LYTAC有关） 来源：Nature 6. 叶酸受体靶向嵌合体——FRTAC 杂志：Nature Communications 发表日期：10月8日 论文DOI：10.1038/s41467-024-52685-9 通讯作者：唐维平（威斯康星大学麦迪逊分校） 技术介绍：叶酸受体靶向嵌合体（Folate Receptor TArgeting Chimeras，FRTAC）能选择性降解癌细胞中的细胞外癌症相关蛋白。FRTAC由两部分组成：叶酸配体（FA）可与癌细胞表面高表达的叶酸受体（FR）结合；抗体可与靶蛋白（POI）结合，如EGFR、PD-L1等。 研究人员研究了FRTAC在体内的作用，在所有三种肿瘤模型（B16F10荷瘤C57BL/6小鼠、CT26荷瘤BALB/c小鼠和MOC1荷瘤C57BL/6小鼠）中，作者开发的PD-L1降解剂Ab3-FA均发挥了比Ab3治疗组更显著的肿瘤抑制效果，这表明该靶向降解剂可以有效减缓多种肿瘤模型的肿瘤进展，且比阻断抗体具有更强的抗肿瘤功效。 FRTAC利用癌细胞表面高表达的叶酸受体作为靶向工具，将细胞外蛋白输送到溶酶体中进行降解。这种设计理念巧妙地利用了癌细胞与正常细胞之间叶酸受体表达的差异，实现了对癌细胞的选择性杀伤，从而降低了副作用。（推荐阅读：PROTAC之后，FRTAC来了 | Nature子刊） 来源：Nature Communications 7. 基于trim21的分子胶和PROTAC降解剂——TrimTAC 杂志：Cell 发表日期：11月1日 论文DOI：10.1016/j.cell.2024.10.015 通讯作者：韩霆、黄牛（清华大学/北京生命科学研究所） 技术介绍：这项研究发现了乙酰丙嗪的代谢产物(S)-ACE-OH具有E3泛素连接酶TRIM21介导的分子胶活性，并据此设计了基于TRIM21的新型PROTAC分子（命名为TrimTAC），能够选择性降解多聚蛋白而不影响单体蛋白。 研究人员发现，先天免疫受体TRIM21是介导(S)-ACE-OH杀伤肿瘤细胞的关键因子，且TRIM21与Fc结合的口袋很可能也是(S)-ACE-OH结合的位点。通过体外重构(S)-ACE-OH、TRIM21和NUP98的三元复合物，研究人员证明了(S)-ACE-OH是一种全新的分子胶。 研究人员通过X射线晶体衍射获得了乙酰丙嗪及其代谢产物与TRIM21的共晶结构，为新配体的开发和PROTAC的设计提供了方向。根据晶体结构设计了基于TRIM21的PROTAC（命名为TrimTAC）。通过对比TrimTAC和传统的基于CRBN的PROTAC的细胞活性，发现TrimTAC不能降解单体蛋白，但能降解聚集形式的蛋白；而基于CRBN的PROTAC不具备上述选择性。 由于蛋白质异常聚集可导致自身免疫疾病、神经退行性疾病及癌症等多种疾病，该研究展示了多聚体选择性的TrimTAC技术的广阔应用前景。（推荐阅读：中国科学家Cell突破：新型PROTAC来了！TrimTAC成功降解多聚蛋白） 来源：Cell 8. 分子撬棍——molecular crowbar 杂志：PNAS 发表日期：11月12日 论文DOI：10.1073/pnas.2403330121 通讯作者：Maurizio Pellecchia（加州大学河滨分校） 技术介绍：脯氨酰异构酶（Prolyl isomerase，Pin1）的过表达是肿瘤发生的重要驱动因素。目前，针对Pin1靶点的药物研究主要集中在共价抑制剂上，如KPT-6566和BJP-07-017-3等。 研究人员首先提出假设，蛋白质热失稳与细胞内蛋白质降解之间可能存在关联。接下来，研究人员基于一款已知的Pin1抑制剂的结构，设计并合成了一系列新的Pin1配体，并对它们进行结构-活性关系（SAR）研究。结果显示，高结合亲和力和热失稳是Pin1降解剂发挥效力的关键特征。 然后，通过使用蛋白酶体抑制剂，研究人员证实了Pin1降解剂是通过蛋白酶体途径来降解Pin1的。后续的溶液NMR实验发现，Pin1降解剂不仅影响结合位点附近的氨基酸残基，还改变了螺旋D和环FG的构象。X射线晶体学实验发现，Pin1降解剂与Pin1共价结合后，会导致螺旋D的展开和环FG的移动，从而暴露出疏水残基。 最后，研究人员提出了“分子撬棍”机制，即Pin1降解剂通过破坏蛋白质稳定相互作用，诱导其构象变化，使得蛋白质更容易被蛋白酶体降解系统识别，从而促进Pin1的降解。（推荐阅读：分子胶之后，“分子撬棍”来了） 来源：PNAS 9. 膜蛋白降解嵌合体——Pro-MPD 杂志：JACS 发表日期：11月19日 论文DOI：10.1021/jacs.4c06160 通讯作者：陈鹏（深圳湾实验室/北京大学）、张恒（深圳湾实验室） 技术介绍：肿瘤原位激活靶向膜蛋白降解嵌合体（Pro-MPD）仅在肿瘤微环境内蛋白酶激活穿膜肽后，才会引发靶蛋白的内化和降解。在正常组织中，由于缺乏相关蛋白酶，降解嵌合物仅结合而不降解，从而确保了肿瘤部位的特异性降解。 Pro-MPD由三个模块组成：1）靶向目标蛋白的双特异性纳米抗体，通过结合目标蛋白的两个不同表位增加亲和力；2）可被蛋白酶切割激活的穿膜肽，负电氨基酸构成的遮蔽肽使穿膜肽暂时失活，实现肿瘤靶向和特异性降解；3）Fc结构域，延长降解嵌合物在体内的半衰期。以PD-L1为模式蛋白，研究者从免疫羊驼中筛选得到多个CDR3序列不同的纳米抗体，并组合得到亲和力极大提升的双表位抗体。 Pro-MPD提供了一种开发条件激活型MPD的通用策略，减少了MPD由非肿瘤降解引起的非预期系统毒性，为“不可成药”的膜蛋白靶点提供了新的治疗手段。这项工作创造性地使用非阻断PD-L1纳米抗体作为靶向官能团，生物学活性全部依赖于对肿瘤原位靶蛋白的降解引发，可以视为一种新的“前抗体”设计。（推荐阅读：蛋白降解新技术——Pro-MPD | 中国科学家新成果） 来源：JACS 10. 血小板降解剂——DePLT 杂志：Nature Biotechnology 发表日期：12月3日 论文DOI：10.1038/s41587-024-02494-8 通讯作者：胡全银（威斯康星大学麦迪逊分校） 技术介绍：利用血小板回到伤口区域并在激活后释放其表面和细胞内内容物的能力，研究团队首先将靶蛋白（POI）的配体预先“拴到”血小板中的分子伴侣热休克蛋白90（HSP90）上（采用共价结合，不改变HSP90的功能）。基于HSP90能够调节蛋白降解的特性，科学家们创建了一个能够在体内降解细胞内和细胞外POI的新型TPD平台——血小板降解剂（degrader platelets，DePLT）。 研究人员预计，DePLT会特异性粘附在出血性病变上，并在凝血级联激活后释放POI配体–HSP90偶联物。激活的DePLT可通过两种模式介导靶细胞的靶向蛋白降解：1）装载进血小板衍生微粒（PMP）中的HSP90可以劫持UPS来降解细胞内的POI；2）释放到环境中的游离HSP90可以诱导细胞外POI的溶酶体降解。 在术后乳腺癌小鼠模型中，靶向BRD4的DePLT有效抑制了癌症复发和转移，靶向PD-L1的DePLT成功触发了抗癌免疫应答。（推荐阅读：PROTAC之后，DePLT来了 | Nature子刊） 来源：Nature Biotechnology - 上下滑动查看参考资料 -  [1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07089-6 [2]https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0168365924005947 [3]https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp0334 [4]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07947-3 [5]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07948-2 [6]https://www.nature.com/articles/s41467-024-52685-9 [7]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01197-8 [8]https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2403330121 [9]https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c06160 [10]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02494-8 Copyright © 2025 PHARMCUBE. 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