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IND2025主会场授课已被预定，大会第一天下午茶歇前授课时间段预定开始，咨询热线：177 0186 0390。点击图片，查看IND2024会后报告 疼痛药物拥有巨大的市场潜力，对于疼痛的治疗需要根据其病因选择合适的治疗方法。根据疼痛的发病机制可以将其分为四类：伤害性、炎症性、神经性和功能失调性疼痛。   伤害性疼痛是由外周伤害感受器检测到有害的组织损伤刺激后被激活而引起的，刺激的持续存在可导致骨关节炎等病理状态。伤害性疼痛的治疗包括阻断伤害感受器感受外界刺激，如TRPV1和TRPA1；阻断感受器的动作电位传输，如Nav1.7和Nav1.8；用N型钙通道阻滞剂或神经递质受体拮抗剂阻断伤害感受器向大脑和脊髓的刺激传递；用阿片类药物阻断皮层区域激活。 炎症性疼痛是一种由组织损伤引起的疼痛，它引起免疫细胞和受损细胞的伤害感受器的激活。因此，通过非甾体抗炎药(NSAIDs)和环氧化酶2 (COX-2)抑制剂可以减少前列腺素E2的产生，免疫反应的降低可以减轻炎症性疼痛。 神经性疼痛不是病理的症状，而是神经系统损伤引起的周围和中枢神经系统病理改变的结果，并且疼痛通常在病理治疗后仍然存在。神经性疼痛可由糖尿病、化疗、脊髓损伤、神经创伤和中风等引起。治疗策略包括通过加巴喷丁类药物减少兴奋，增加双胺摄取抑制剂的抑制，或拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。 功能失调性疼痛是由除以上三种因素引起的疼痛，主要是由于机体的功能失调而引起的，如纤维肌痛、肠易激综合征和颞下颌关节紊乱等。 止痛药发现的努力是针对每种类型的疼痛量身定制的。除了关注促进有效镇痛外，疼痛药物发现工作还应关注提高治疗率和避免耐受性和强化效应。疼痛也可以分为急性和慢性。急性疼痛是由损伤或疾病引起的，与骨骼肌痉挛和交感神经系统激活有关。急性疼痛具有有用的生物学目的，一旦疾病或损伤得到治疗，疼痛就会消失。另一方面，慢性疼痛比疾病或损伤持续的时间更长，被认为是一种独立的疾病状态。慢性疼痛可能源于心理状态，没有生物学目的，没有可识别的终点，治疗需要多学科的方法。 尽管努力开发新的更安全的镇痛药，但是阿片类药物和阿司匹林等非甾体抗炎药(NSAIDs)仍然是治疗疼痛的主要药物，其他用于治疗疼痛的药物包括三环抗抑郁药(TCA)、抗惊厥药(加巴喷丁类)、NMDA受体拮抗剂和曲坦类药物。在过去的一个世纪里，对疼痛机制的理解增加了，导致了一些靶点的确定，包括受体，如α2-肾上腺素能，大麻素，γ-氨基丁酸(GABA)，5-羟色胺(5-HT)1B/D,NMDA，阿片，TRPV1和降钙素基因相关肽(CGRP)受体等；酶，如COX-2和sepiapterin还原酶和离子通道，如电压门控钠通道。目前，阿片类药物仍然是治疗急性疼痛的主要药物，因此，应继续努力开发更安全的阿片类药物。 一、 开发更安全的阿片类止疼药 阿片样受体属于7次跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)的超家族，分为mu、kappa和delta阿片样受体(分别为MOR、KOR和DOR) 。阿片类药物是唯一被证明对治疗大多数人群疼痛有效的药物类别。然而，阿片类药物在治疗神经性疼痛方面效果较差，并且会产生诸如耐受性、成瘾性、呼吸抑制、便秘、恶心和嗜睡等不良反应。由于与阿片类药物相关的这些问题，药物的发现工作已被用于开发副作用较小的阿片类药物疗法。这些方法包括开发偏向性阿片受体激动剂，多功能阿片受体，阿片受体的变张调节剂，以及使内源性阿片肽药物化。 1.1 阿片受体变构调节剂 变构调节剂结合在受体的变构位点，可以调节正构配体与受体的亲和力以及生物学效应。变构调节剂根据其对正构位点活性的影响可以分为正变构调节剂，负变构调节剂和静默变构调节剂。正变构调节剂增强了正位位点配体的结合亲和力和/或功效，而负变构调节剂降低了正构位点配体的结合亲和力和/或功效。静默变构调节剂不对正构位点活性产生任何影响，但是它可以竞争性拮抗正负变构调节剂。 MOR的正变构调节剂可用于增强阿片激动剂如吗啡和内源性阿片的效力，并降低产生镇痛所需的剂量，因此MOR的正变构调节剂被开发用于提高疗效降低副作用。BMS-986121 ，BMS-986122和BMS-986187已报道的MOR正变构调节剂。  1.2 偏向激动剂       通常，GPCR与一个或多个异源三聚体G蛋白功能偶联，然而，现在已经证明GPCR可以介导多种信号通路，如β-抑制素信号通路。能够选择性地通过一个途径而不是另一个途径发出信号的化合物被称为“功能性选择性”或“偏倚性”激动剂。阿片样物质通过G蛋白级联和β-抑制素途径发出信号。偏向性激动剂可以优先通过G蛋白信号传导，增强镇痛，减少呼吸抑制、耐受和依赖等不良反应。MOR的偏向激动剂Oliceridine 已被批准上市，与吗啡相比，拥有更好的治疗指数。进一步增加G蛋白信号传导对β-arrestin2信号传导的偏好可能会导致新型阿片类药物治疗疼痛的发展并显著减少不良反应。 1.3 双位/二价阿片受体的配体 二价配体是含有两个药团的化合物，两个药团由大小/长度不同的连接体分开，连接体可以是刚性的或柔性的。这两种药效团可以是相同的(同二价)或不同的(异二价)。代表性分子有MDAN-21,CYM51010,NNTA和INTA等。 1.4 阿片肽类似物       阿片肽类似物主要是模拟内源性的阿片肽，其代表性结构有以下两个化合物： 二、NMDR受体拮抗剂 NMDA受体是一种配体和电压调节离子通道，位于突触后膜，几乎在所有脊椎动物突触中表达，调节Na+和Ca2+离子的通透性。NMDA受体属于嗜离子性谷氨酸受体家族(iGLuR)，在神经元发育、可塑性、和存活中起重要作用。NMDA受体的过度刺激引起高Ca2+内流，从而促进兴奋性毒性，发条现象和中枢致敏，这可能导致急性和慢性疼痛状况的发展。4因此，NMDA受体拮抗剂可用于减轻痛觉。       氯胺酮（Ketamine ）是已知的NMDA受体拮抗剂，用于治疗急性和慢性疼痛。美沙酮（Methadone），金刚烷胺（amantadine）和美金刚（memantine）也能拮抗NMDA受体，产生止痛作用。右美沙芬（Dextromethorphan）可拮抗NMDA受体并在几种慢性疼痛情况下产生镇痛作用。新型的NMDR受体拮抗剂NYX-2925 和RL-208 也被报道。 三、非甾体抗炎药       非甾体抗炎药是世界范围内使用最广泛的非处方药(OTC)和处方药。非甾体抗炎药是治疗许多炎症性疾病的首选药物，如关节炎、肌肉和关节损伤。这些药物也用于治疗一系列急性和慢性疼痛，包括轻微疼痛、月经痉挛、术后疼痛和偏头痛。非甾体抗炎药通过阻断参与前列腺素合成COX-1和COX-2的活性来产生抗疼痛作用。包括非选择性COX抑制剂，如阿司匹林，双氯芬酸，布洛芬和萘普生等。选择性COX-2抑制剂，如塞来昔布，罗非昔布和伐地昔布等。一些包含非甾体抗炎药和碳酸酐酶活性的化合物也被报道，如29和30。 四、去甲肾上腺素转运蛋白（NET）抑制剂      NET属于Na+/Cl -依赖转运蛋白家族，可以转运血清素、多巴胺、甘氨酸和GABA等。它是一种位于交感神经元上的突触前转运蛋白，参与去甲肾上腺素信号的失活，这对于防止去甲肾上腺素的不成比例的升高至关重要。因此，NET可以调节大脑中的肾上腺素能神经传递以及周围器官。NET抑制剂在多种精神疾病中发挥重要作用，包括焦虑、抑郁、精神分裂症、肥胖和慢性疼痛。    度洛西汀（Duloxetine）和米那普仑（milnacipran）是血清素（SET）转运体和NET转运体的双重抑制剂，被批准用于治疗重度抑郁症，有效缓解慢性疼痛，如纤维肌痛、骨关节炎和糖尿病性神经病变。最近，一种新的选择性NET抑制剂TAS-303和双重NET和SET抑制剂ZY-1408分别对疾病如抑郁症和压力性尿失禁有效。因此，应该继续努力筛选新型NET抑制剂治疗慢性疼痛。        除了上述四类经典的靶标外，还有一些较新的靶标处于开发状态，包括一些受体，离子通道和酶。 血管紧张素Ⅱ受体      血管紧张素II因其在肾素-血管紧张素系统(RAS)中的作用而闻名，RAS与脉管系统、心脏、肾脏和大脑有关。在多种细胞和组织类型中，血管紧张素Ⅱ以相似的亲和力结合GPCR亚型血管紧张素II 1型和2型受体(分别为AT1R和AT2R)。除了控制血压外，血管紧张素Ⅱ在神经性疼痛中起重要作用，AT1R拮抗剂和AT2R配体均产生镇痛作用，AT2R配体产生的不良效应比AT1R拮抗剂少。AT1R拮抗剂坎地沙坦(candesartan)和氯沙坦(losartan)减轻了神经性疼痛模型中的异位性疼痛和痛觉过敏。两项多中心、随机、双盲、2b期研究证实了AT2R拮抗剂EMA401对减轻疼痛性糖尿病神经病变患者疼痛强度的临床疗效。AT2R拮抗剂EMA 200和激动剂C21均可产生抗疼痛作用。目前正在研究血管紧张素 II受体的选择性激动剂和拮抗剂，以开发新型镇痛药。 降钙素基因相关肽(CGRP)受体     CGRP是一种中枢和外周作用的神经肽，具有强大的血管扩张作用的神经递质，涉及几种疼痛途径，特别是偏头痛。Erenumab(一种单克隆抗体)，由Amgen和Novartis开发，是FDA批准治疗偏头痛的首个CGRP拮抗剂(2018年)。虽然olcegepant是第一个开发的小分子高亲和CGRP受体拮抗剂，但的Ⅰ期临床试验已停止。其他小分子CGRP受体拮抗剂，如ubrogepant和rimegepant，分别于2019年和2020年获得FDA批准用于治疗偏头痛。另一种小分子CGRP受体拮抗剂BI 44370 TA。目前正在美国和欧洲进行临床试验。 溶血磷脂酸（LPA）受体       LPA是一种小溶血磷脂，含有一个磷酸甘油头基团和一个单一的脂肪酸片段，在中枢神经系统的发育和生理中起重要的作用。LPA具有高亲和力结合并激活被称为LPA受体的GPCR。LPA受体分为六个亚型(LPA1 - 6)。LPA的产生和信号传导通过作用于神经元和免疫细胞，在诱导神经性疼痛中起重要作用。因此，针对LPA受体或产生LPA的酶，可能用于神经性疼痛的治疗。事实上，据报道，LPA1和LPA3受体介导小鼠糖尿病神经性痛觉过敏和痛觉减退的发生。已确定的LPA受体拮抗剂包括Ki-16425(非选择性)和ONO-9780307 (LPA1受体选择性)。Ki-16425能阻断LPA诱导和部分坐骨神经结扎神经性疼痛模型的异动行为。使用强效LPA1受体拮抗剂BMS-986020进行的2期临床试验表明，LPA1受体拮抗剂有效治疗特发性肺纤维化;然而，研究因肝毒性而终止。化合物如49和UCM-05194是LPA1激动剂也已被在小鼠免于神经损伤(SNI)神经性疼痛模型中，显示出显著的减轻神经性疼痛的疗效。因此，阻断LPA1受体的LPA1拮抗剂和导致受体脱敏的LPA1激动剂都可以用于神经性疼痛的新型治疗。 Nav1.7 and Nav1.8 编码Nav1.7的SCN9A 基因发生沉默突变时，病人感觉不到疼痛，但具有触觉和压力敏感性，嗅觉丧失，并且对组胺引起的瘙痒没有反应，而该基因发生功能获得性突变时，患者会发生极度疼痛障碍如阵发性极度疼痛障碍和外周性红斑性肢痛症。非选择性Nav抑制剂，包括利多卡因、美西汀、和卡马西平，对慢性疼痛有临床疗效。然而，由于部分不参与疼痛信号传导Nav亚型介导的不良效应，这些药物的临床应用受到限制。例如，抑制中枢神经系统表达的Nav1.1会导致中枢神经系统相关的不良反应;抑制心肌细胞中Nav1.5可诱导不良的心血管效应。目前为止，已报到了9个亚型，即Nav1.1~1.9。选择性Nav1.7抑制剂DS1971a在小鼠中对神经结扎引起的热和机械超敏反应具有镇痛作用，其他报道的选择性Nav1.7抑制剂有PF-05089771，PF- 05150122 ，PF-05186462 和XEN402 。但是在疼痛性糖尿病周围神经病变患者的临床试验中，PF-05089771 不能减轻疼痛，但能减轻灼烧感觉。XEN402能减轻遗传性红斑性肢痛症患者的疼痛。此外，选择性Nav1.7拮抗剂GX-201的研究显示，其体内停留时间较长，对炎症性和神经性疼痛的疗效有所改善，这表明Nav1.7抑制剂在临床研究中的失败可能是由于高血浆蛋白结合或高血浆清除率等药物特性差，导致靶点占用不足。对Nav1.7抑制剂的开发应该追求部分抑制剂，因为完全消除病人对疼痛的正常反应。 由SCN10A基因编码的Nav1.8似乎在疼痛的病理生理中发挥作用，且可能会消除中枢神经系统的不良反应，因为它位于中枢神经系统外的背根神经节。Nav1.8选择性阻断剂A-803467能够削弱大鼠的神经疼痛和炎症疼痛。因此，共同靶向参与伤害性传递的Nav通道，如Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9，或开发高选择性Nav抑制剂仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 神经紧张素（Neurotensin ） 神经紧张素结合三种受体:神经紧张素1、2和3 (NTSR1、NTSR2和NTSR3)。神经紧张素通过NTSR1/2s介导伤害性反应，例如，非选择性NTSR1/NTSR2激动剂ABS212， JMV2007， JMV2009和NT69L在啮齿动物急性疼痛模型中产生抗伤害性反应，该作用NTSR1/2拮抗剂SR48692逆转。NTSR1激动剂PD149163和NTSR1 PAM PP-001均在大鼠急性和慢性疼痛模型中产生镇痛作用。如前所述，NTSR1和NTSR2激动剂均可产生镇痛作用，然而，神经紧张素的不良反应如低温和低血压是通过NTSR1激活介导的。最近有报道选择性NTSR2激动剂JMV431在大鼠的甩尾、福尔马林和CFA试验中产生抗痛感而不诱导低温。CGX-1160是一种神经紧张素a类似物，在脊髓损伤后中枢性神经性疼痛患者的Ⅰ期临床试验中产生抗痛觉作用。因此，高度选择性神经紧张素受体激动剂仍然是开发具有低滥用潜力的新型镇痛药的可行途径。 P2X3和P2X7嘌呤受体拮抗剂       除了作为细胞代谢的主要能量来源外，三磷酸腺苷(ATP)还通过激活P2X3和P2X7嘌呤能受体调节神经传递。ATP是一种伤害性调节剂，它作用于外周和中枢增强过程，导致超敏反应。选择性P2X3受体拮抗剂A-317491，其选择性比其他P2受体高100倍以上，在炎性疼痛的CFA模型和神经损伤的CCI模型中产生抗疼痛感觉。另一方面，A-317491在有害刺激的急性伤害感觉模型中不产生抗伤害感觉，这表明P2X3受体仅在组织受伤或致敏时有反应。P2X7受体拮抗剂A-438079在类似于P2X3受体拮抗剂的致敏条件下产生抗伤性。除了P2X3和P2X7拮抗剂外，P2Y14受体拮抗剂66和67在CCI诱导的神经损伤小鼠模型中逆转了慢性神经性疼痛。P2X3、P2X7和P2Y14受体可能是开发新型非阿片类镇痛药的理想靶点。 电压门控钾Kv7通道 电压抑制的K+通道在控制神经元兴奋性中起重要作用，打开神经元Kv7通道的化合物对动作电位启动有抑制作用，因此它们在神经性疼痛中具有应用潜力。氟吡汀(Flupirtine)是Kv7钾通道的开启剂，用于治疗对非甾体抗炎药或阿片类药物难治的患者的疼痛。Kv7.2负性突变的小鼠对疼痛的敏感性强于野生型。Kv7.2抑制剂XE991会增强小鼠痛感，这种增加作用可被Kv7离子通道开启剂retigabine所挽救。其他Kv7.2离子通道开启剂如71、ICA-27243和SCR2682在啮齿动物急性伤害性疼痛模型中产生抗痛觉性。此外，在使用福尔马林试验的等密度分析研究中，观察到Flupirtine和吗啡之间的协同作用。 GPR18,35,55      与GPR18相关的信号传导机制尚未完全建立，该受体介导的生理功能尚未完全了解。已经提出了许多GPR18的激动剂，包括Abn-CBD，Δ9-tetrahydrocannabinol，O-1918，N-arachidonoyl glycine , resolvin D1 和resolvinD2。这些化合物与大麻素相关，表明GPR18可能与CB1和CB2一起被归类为大麻素受体。。PSB-CB5是通过分子建模和计算研究发现的首个有效的GPR18拮抗剂。PSB-KK-1415被发现是一种有效的、选择性的GPR18激动剂，据报道在炎症性疼痛的动物模型中发挥抗炎和抗伤害性作用。选择性GPR18配体仍然是目前项目的重点，旨在发现安全有效的镇痛药。 GPR35参与了许多疾病，如疼痛、高血压和癌症。虽然GPR35的内源性配体尚不清楚，但色氨酸代谢物kynurenic acid、2-acyl lysophosphatidic acid和趋化因子CXCL17被认为是GPR35的内源性配体。GPR35激动剂，包括bufrolin、cromolyn、lodoxamide和zaprinast。在小鼠坐骨神经损伤实验中，化合物kynurenic acid和zaprinast降低热和触觉超敏反应，增强吗啡治疗神经性疼痛的疗效。已报道的GPR35拮抗剂包括ML-145和CID2745687。鉴定GPR35的激动剂和拮抗剂不仅有助于了解GPR35的生理学，而且有助于开发新型镇痛药。 GPR55与嘌呤受体和趋化因子受体家族有关，可能是一个非典型的大麻素受体，因为它的氨基酸与两种大麻素受体CB1和CB2序列同源性较低。GPR55的第一个假定的内源性配体是磷脂溶磷脂酰肌醇，激动剂包括Abn-CBD, Δ9-tetrahydrocannabinol，2-AG，N-arachidonoylethanolamine和O-1602，拮抗剂有CID16020046 和SR141716A 。GPR55刺激产生炎症性疼痛，因此暗示GPR55是疼痛的治疗靶点。 HMGB1 HMGB1是一种没有特异性配体的炎症生物标志物，其在抗疼痛感受中的作用仍有待阐明。然而，现有证据表明，HMGB1的抑制导致异位性疼痛的减少。HMGB1抑制剂glycyrrhizin在小鼠炎症性疼痛模型中产生减轻机械异常性痛和热痛觉过敏。另一种HMGB1释放抑制剂丙酮酸乙酯，减轻了小鼠急性胰腺炎伴随的胰腺痛感过敏。目前已经开发的针对HMBG1的化合物有限，因此，药物化学应继续努力追求高选择性HMBG1抑制剂，因为这些化合物可能导致新型镇痛药的开发。 神经营养生长因子(NGF)和原溶酶受体激酶A（TrkA） NGF通过诱导痛觉过敏在疼痛信号的传递中起作用，以高亲和力与TrkA的细胞外结构域结合，并以低亲和力与75 kDa的神经营养因子受体p75结合，导致一系列事件，这些事件负责NGF的生理效应，包括其促疼痛特性。人源化抗NGF抗体RN624的 3期临床试验目前正在进行中，用于治疗骨关节炎、慢性腰痛和癌症疼痛。NGF-TrkA途径的小分子药物发现工作主要集中在开发结合NGF、拮抗TrkA受体或抑制TrkA激酶活性的化合物。化合物ALE-0540、PD90780和Ro 08-2750与NGF结合，阻止NGF与TrkA和p75的结合。第一批开发的TrkA激酶抑制剂主要是泛Trk抑制剂，具有显著的脱靶激酶活性和不良反应。pan-Trk抑制剂的例子包括103和PF-06273340(104)。这些化合物在CFA诱导的疼痛模型中显示出剂量依赖性的抗痛觉性，其疗效高于非甾体抗炎药。三个Trk亚型的x射线晶体结构从2012年开始被解决，这导致使用基于结构的药物设计开发对TrkA选择性优于TrkB和C.的化合物。Array BioPharma使用诱导拟合方法和基于结构的药物发现开发了选择性TrkA抑制剂AR786。默克公司还报道了一种选择性TrkA激酶抑制剂106，其选择性分别比TrkB和TrkC高230倍和190倍。其他尚未披露结构的TrkA选择性抑制剂包括CT340、GZ389988、vm902a和Ono-4474。抗NGF疗法在临床试验中的成功，刺激了靶向NGF-TrkA通路的发展。虽然NGF/TrkA通路产生抗痛觉的机制尚未完全阐明，但已经提出TRPV1通道、AT2R和鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体可能参与其中因此，靶向NGF/TrkA通路和上述受体仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 Sepiapterin还原酶（SPR）抑制剂 SPR是参与合成(6R)-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (BH4)的末端酶，BH4是芳香族氨基酸羟化酶、烷基甘油单加氧酶和一氧化氮合酶等酶的重要辅因子。在啮齿动物模型中，BH4水平升高与更大的疼痛和过敏有关。因此，抑制SPR可能是开发新型镇痛药的可行途径。SPR的x射线晶体结构揭示了其抑制剂Nacetylserotonin（NAS）的结合袋，这有助于SPR抑制剂的药物设计。SPRi3在神经性疼痛SNI模型小鼠中产生剂量依赖性抗触觉异动效应，并在神经性疼痛慢性CCI模型小鼠中降低机械异动。化合物108显著减轻了由板内CFA引起的热痛感过敏，并降低了炎症足部的BH4水平。其他SPR抑制剂包括109、110、QM385和被批准用于支气管哮喘的曲尼拉斯特。磺胺吡啶(Sulfasalazine)，一种FDA批准的抗炎药物，被发现通过其代谢物磺胺吡啶(113)抑制SPR活性。通过抑制SPR活性降低BH4水平是缓解神经性和炎症性疼痛超敏反应的可行方法。有趣的是，完全抑制SPR不会导致BH的过度减少，因为BH4可以通过替代途径产生。缺乏BH4会导致严重的认知迟缓、肌张力障碍、震颤和高苯丙氨酸血症。因此，靶向SPR可能导致较少的不良反应，因为没有完全阻断BH4的合成。 可溶性环氧化物水解酶(sEH)抑制剂 sEH是一种主要存在于肝脏和其他组织(如肾、肠、脑和脉管系统)中的酶，其作用是代谢或水解环氧脂肪酸(EpFAs)。EpFA是由花生四烯酸通过COX、脂氧合酶(LOX)和细胞色素P450 (CYP450)酶生成的类二十烷类前列腺素和白三烯。CYP450酶作用于长链多不饱和脂肪酸，如二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸，通过双键的环氧化作用形成EpFA。EpFA包括环氧二十碳三烯酸、环氧二十碳四烯酸、和环氧二十碳五烯酸。与COX和LOX代谢物主要是促炎不同，EpFAs主要是抗炎和促溶解。 sEH将EpFA水解为二醇，而二醇缺乏环氧化前体的活性，二醇具有高极性，易于偶联，并且快速排出。因此，sEH抑制剂阻止EpFAs的降解，从而延长其抗炎作用。其他EpFA降解途径如β-氧化，链延伸和CYP450氧化已被报道。因此，抑制sEH不会导致EpFA的积累，这将导致脱靶效应的减少。早期的sEH抑制剂(AUDA, 和AEPU)被设计为模拟sEH的天然底物，这些化合物被设计为模拟开放环氧环的假设过渡态。这些化合物具有高度亲脂性，熔点高，生物利用度差，并迅速代谢成无活性的化合物。这些先导化合物导致了新一代化合物的发展，如GSK2256294， TPPU和t-TUCB，它们更稳定，具有类似药物的性质，具有高效力，并且改善了药代动力学谱。基于TPPU结构的一系列新化合物被设计，用来寻找更多的低熔点和高水溶性化合物。其中，EC5026的效价、水溶性、熔点和半衰期得到了改善，目前正在进行治疗神经性疼痛的临床试验。 克服阿片类药物不良反应同时保持其镇痛活性的一种策略，是将低剂量高效阿片类药物与通过非阿片类受体类型发挥镇痛作用的化合物结合。这种联合疗法假定所产生的镇痛将是相加的或协同的，而副作用是降低的。理想情况下，非阿片类药物的副作用与阿片类药物不同，因此这种组合不会增加单个化合物产生的任何给定的副作用。一种非阿片类药物与阿片类药物产生协同镇痛，同时伴有较小程度的不良反应，有时被称为“阿片类药物节约”效应。这样的组合将比单独使用化合物获得更大的治疗指数。以下是一些靶点/化合物与阿片类药物联合产生协同作用：α2-肾上腺素能受体激动剂，AMPA受体，CB2受体激动剂，GABAB，加巴戊二烯类，糖皮质激素，咪唑啉I2, MAGL/FAAH抑制剂，NMDA受体拮抗剂，非甾体抗炎药，孤儿受体GPR119，P2X3和P2X7嘌呤受体拮抗剂，过氧化物酶体增殖激活受体(ppar)，代谢性谷氨酸受体(mGluR)，血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，sigma受体，S1P受体1和TRPV1。 α 2肾上腺素能受体激动剂 α2肾上腺素能受体激动剂具有良好的镇痛作用，并广泛应用于围手术期，特别是作为麻醉药和镇痛药的辅助药物。α2肾上腺素能受体有三种类型，分别是在中枢神经系统中发现的α2A和α2C，它们负责镇静、镇痛、和交感神经溶解作用，而在血管平滑肌中发现的α2B负责血管加压作用。MOR和α2肾上腺素能受体激动剂之间的协同作用是由斯波尔丁首次报道的，他观察到吗啡和可卡因定皮下注射可以相互增强。右美托咪定像其他α2肾上腺素能受体激动剂一样，减少麻醉和阿片需求，产生镇静和镇痛，并减少阿片诱导的痛感过敏。开发更具选择性的α2A或α2C肾上腺素能受体激动剂，与阿片类药物产生强大的镇痛协同作用，可进一步提高治疗指标。 大麻素CB2受体激动剂和MAGL/FAAH抑制剂 2-AG和anandamide是内源性亲脂性配体，可激活大麻素CB1和CB2受体。CB1激动剂的临床使用受到限制，因为CB1介导的不良反应(精神活性、戒断、和运动障碍)，而CB2激动剂缺乏这些与大麻素相关的不良反应。CB2激动剂LY2828360与吗啡共给药，在抑制紫杉醇诱导的机械异痛感和阻断吗啡诱导的野生型小鼠奖励中产生协同抗异痛感作用，而不产生奖励或厌恶。2-AG和anandamide分别由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)和单酰基甘油脂肪酶(MAGL)代谢。因此，抑制这些酶可能会增强大麻素活性。URB937是一种不透脑的FAAH抑制剂，通过激活CB1减少紫杉醇诱导的异位性疼痛，并与吗啡产生协同镇痛作用，但不增强吗啡的不良反应。BIA-10−2474是一种可透脑的FAAH抑制剂，在一项I期临床试验中，出乎意料地在5名健康志愿者中产生了严重的神经系统不良反应，导致1名受试者死亡。因此需要开发不透脑的FAAH 和MAGL抑制剂。GABA受体激动剂 GABA是中枢神经系统中一种抑制性神经递质，参与许多生理过程的调节。巴氯芬(Baclofen)是一种选择性GABAB受体激动剂，临床上用于治疗偏头痛、肌肉骨骼疼痛和三叉神经痛。巴氯芬与吗啡共给药产生协同抗疼痛作用，并拮抗吗啡的奖励效应。GABAB受体的阳性变构调节剂ASP8062 可产生镇痛作用，但不良反应少于巴氯芬。因此，应进一步研究GABAB阳性变构调节剂与阿片类药物的联合使用。此外，α1 GABAA受体已被证明与苯二氮卓类药物相关的不良反应有关，而α2、α3和α5 GABAA亚型介导脊髓镇痛。PF-06372865是一种不含α1 GABAA活性的GABAA受体激动剂，可逆转啮齿动物神经性、炎症性和术后疼痛模型的病理性痛觉过敏，目前正在进行临床Ⅱ期试验。 Gabapentinoids Gabapentinoids是电压依赖性钙(Ca2+)通道辅助α2δ (α2δ−1和α2δ−2)亚基的配体，并作为该通道的阻滞剂。尽管加巴喷丁类药物在临床上用于治疗癫痫、神经性疼痛和一些超说明书用途，但关于加巴喷丁类药物急性抗痛觉的研究相对较少。关于加巴喷丁类药物与MOR的相互作用，加巴喷丁的急性抗痛觉性作用似乎是通过阿片受体介导的，因为在小鼠中使用弹尾、夹尾和热板试验，加巴喷丁的抗痛觉性作用被纳洛酮拮抗。此外，通过甩尾实验，加巴喷丁和普瑞巴林增强了吗啡和羟考酮在大鼠中的抗伤害感受作用。在一项随机对照临床试验中证实了普瑞巴林在小鼠中可减少了阿片类药物的消耗。非竞争性NMDA受体拮抗剂 阿片类药物治疗后NMDA受体的激活，可能会降低阿片类药物的镇痛作用，而NMDA拮抗剂治疗可能会增强阿片类药物诱导的抗镇痛作用。也有研究表明，阿片类药物与NMDA受体拮抗剂的联合使用增加了在神经性疼痛状态下对阿片类药物的敏感性。高选择性NMDA拮抗剂(+)-MK-801当与吗啡共给药时，可减少神经性疼痛，可减少耐受性的发展，并逆转阿片类药物耐受性。然而，使用NMDA拮抗剂与阿片类药物的治疗指标非常狭窄，不良效应如严重的拟精神效应是常见的。EU1622-1，偏向的NMDA 正变构调节剂，降低Ca2+的通透性，同时增加激动剂的效力。Sigma-1 受体拮抗剂    sigma-1受体是一种配体调节的伴侣蛋白，它调节与其相互作用的蛋白质(受体、酶)的信号传导。Sigma-1受体拮抗剂单独产生抗痛觉作用，特别是在致敏条件下，如炎症、缺血性和由神经创伤或化学损伤引的神经性疼痛。然而，与阿片类药物不同，sigma-1受体拮抗剂在没有致敏刺激的情况下不会产生抗痛觉，而只在超敏条件下产生，并将伤害性阈值恢复到正常。S1RA，一种选择性sigma-1受体拮抗剂在尾弹试验中没有作用，但增强了抗疼痛感受作用，但没有增强丁丙诺啡、可待因、芬太尼、吗啡、羟考酮和曲马多的不良反应。与S1RA联合给药阻止了吗啡耐受性和奖励效应的发展。CM304是一种sigma-1受体拮抗剂，对sigma-1受体的选择性高于sigma-2受体，比S1RA剂量依赖性地减少了CCI和顺铂神经性疼痛模型中的异位性疼痛。因此，选择性sigma-1受体拮抗剂联合阿片类药物有可能作为神经性疼痛、炎性疼痛和术后疼痛的联合疗法。 5-羟色胺(5-HT) 去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和5-HT1A激动剂 神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺在抑制脊髓伤害性刺激中起重要作用。milnacipran是一种SNRI，剂量依赖性地减少了大鼠术后疼痛模型中的超敏反应，并与吗啡具有协同相互作用。此外，阈下浓度的DAMGO(阿片激动剂)和5-HT显著降低GABA能微型抑制性突触后电流频率，提示联合治疗的镇痛效果.最近，compound 133，一种强效和选择性5-HT1A激动剂，在福尔马林和热平板试验中产生镇痛作用。因此，应该进一步研究MOR和选择性5-HT1A激动剂的联合治疗，因为这些联合治疗可能会降低MOR激动剂产生的奖励效应，耐受性和呼吸抑制。 靶向参与阿片信号传导的细胞内蛋白 G蛋白信号(RGS)调控因子蛋白与G蛋白的活化G-α亚基结合，增强其GTPase活性，加速其返回至无活性G-α- GDP状态，导致信号终止。有超过30种RGS蛋白，包括RGS9-2和RGS4，已被证明以激动剂依赖的方式调节阿片样物质的作用。此外，下调RGS蛋白RGSz1导致镇痛效果增强，并降低阿片类药物的奖励作用。噻二唑烷酮(TDZDs)通过共价修饰RGS蛋白中半胱氨酸残基来抑制RGS- g -α相互作用，其中CCG-203769和CCG-50014是对RGS4最有效的抑制剂。RGS同工异构体的瞬时半胱氨酸暴露机制不同，这可能对下一代RGS抑制剂的合理设计有潜在的帮助。因此，开发RGS蛋白的小分子抑制剂可能是发现减少阿片类药物不良作用的新疗法的可行途径。热休克蛋白90(Hsp90)是多种蛋白质的激活和稳定所必需的伴侣蛋白，抑制热休克蛋白90已被证明可以减少阿片类药物依赖和戒断的躯体体征。应进一步研究Hsp90调节剂用于阿片类药物协同治疗，以减少阿片类药物的不良反应。此外，信号激酶如ERK1/2、JNK MAPKs和p38 MAPK的激活可能在阿片类药物诱导的耐受、依赖、痛觉过敏/异常性疼痛和便秘以及KOR相关的厌恶和烦躁不安的不良反应中发挥作用。MOR或KOR激动剂与RK、JNK或p38抑制剂联合治疗可提高阿片类药物的治疗指数。然而，由于这些信号激酶广泛表达并参与许多生物过程，它们的抑制可能会增加非阿片类药物不良反应的风险。专注于阿片样物质细胞内信号蛋白调节剂的药物发现工作应该考虑筛选化合物的毒性。 双作用或多功能阿片配体 利用联合治疗的一种有效方法是设计对MOR和其他非阿片类疼痛靶点具有双重或多功能活性的化合物。Tapentadol是美国FDA批准的第一种同时具有MOR激动剂和SNRI活性的中枢作用镇痛药,由于具有双重作用模式，它被用于治疗中度至重度急性和慢性非癌性疼痛和神经性疼痛。Cebranopadol和compound 138是痛感肽/孤儿蛋白FQ肽(NOP)和MOR受体激动剂，在啮齿动物急性和神经性疼痛模型中显示出治疗急性和慢性疼痛的疗效。另一种化合物EST73502是一种MOR激动剂和sigma-1受体拮抗剂，在急性和慢性疼痛动物模型中具有与羟可酮同等的镇痛活性。与羟考酮相比，化合物139产生更少的阿片类戒断症状和肠道转运抑制化合物140，一种TRPV1拮抗剂和MOR激动剂双配体在小鼠福尔马林实验中产生抗伤害感受作用。Mitragynine，已被证明与阿片肾上腺素能和血清素能受体结合,通过甩尾试验在小鼠中产生抗疼痛感觉。因此，除了已知介导疼痛信号的受体靶点外，靶向MOR的双重或多功能配体仍然是开发新型镇痛药的可行途径。 阿片类药物是用于治疗疼痛的主要药物类别，过度使用阿片类药物治疗疼痛已导致阿片类药物过量危机。因此，需要新的镇痛药或治疗策略来遏制持续的阿片类药物流行。疼痛药物发现的一个主要挑战是缺乏适当的人类疾病的临床前替代模型。例如，像甩尾试验这样的急性抗触感试验测量的是啮齿类动物的反射行为，而不一定是抗疼痛感。此外，神经性疼痛模型的损伤后时间(约14天)不能恰当地反映人类的神经性疼痛。如果没有合适的疼痛模型，药物研发工作将受到阻碍，因为大多数候选药物通常在临床前阶段表现出良好的镇痛效果，副作用较少，但在临床试验中产生的效果与安慰剂相似。因此，非常需要适当的临床前疼痛模型。 目前正在进行临床疼痛试验的非阿片类候选药物包括：χ-conopeptide，一种选择性变抗NET抑制剂;CGX-1160，一种神经紧张素a类似物;BI44370 TA, CGRP受体拮抗剂;EC5026，一种sEH抑制剂。许多化合物和联合疗法仍处于临床前阶段。以非阿片类药物为目标将有助于克服与阿片类药物相关的滥用倾向、耐受性和呼吸抑制。与MOR激动剂相比，作用于非阿片类靶点的化合物的主要挑战是获得的镇痛效果较差。因此，针对导致特定疼痛的多种机制类型可能有助于提高镇痛效果。 综上所述，镇痛药物开发的重点是开发具有低滥用潜力的化合物。为了克服这一挑战，必须努力开发更安全的阿片类药物，减少滥用风险，或采用联合疗法等治疗策略，允许使用较低剂量阿片类药物，从而减少阿片类药物的相关不良反应。最后，努力已经并将继续关注开发具有与阿片类药物相似或更有效的非阿片类药物作用机制的新型镇痛药，这将在急性和慢性疼痛的治疗中是无价的。参考文献：Novel Approaches, Drug Candidates, and Targets in Pain Drug Discovery END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。 放射性药物正在成为大制药公司和投资者的新宠。 放射性药物的独特之处在于利用靶向配体，将放射线直接送达肿瘤细胞，通过破坏肿瘤细胞的DNA来消灭它们。这种方法展示了诸多优势，不仅可以减少药物耐药性，还提供了与免疫治疗结合的机会。更神奇的是，放射性药物的成像功能可以在治疗前或治疗过程中可视化肿瘤位置和治疗吸收情况，从而提升患者选择和剂量准确性。这种“诊疗结合”的方法提供了其他疗法难以比拟的信息。 放射性药物的魅力不仅限于此。它们还扩大了药物靶标的范围，即使是那些低表达靶标的肿瘤也能被有效摧毁。 诺华的Lutathera和Pluvicto等药物的成功，激发了一波又一波的收购浪潮。大制药公司纷纷通过收购拥有临床资产和制造能力的公司来涉足这一领域，推动了数十亿美元的交易。 然而，这片充满希望的领域也面临着不小的挑战。放射性药物的制造和分发涉及复杂的物流问题。同位素供应的不稳定性、核医学专家和治疗设施的短缺，都限制了其推广。 尽管技术尚未完全成熟，但这个领域正在快速发展，未来有望带来更多突破。 1 β辐射之外：放射性药物的前沿突破 诺华在放射性药物领域扮演着先锋的角色。诺华的Lutathera和Pluvicto分别于2018年和2022年获批，这两种药物利用同位素Lu-177提供β辐射。这种中等强度的电子流能够穿透2-10毫米（相当于几十个细胞的厚度），并有效切割DNA链。在Lutathera中，β辐射专门靶向神经内分泌肿瘤（NET）表面的生长抑素2型受体（SSTR2），其配体是生长抑素类似物oxodotreotide。而Pluvicto则通过抑制前列腺特异性膜抗原（PSMA）的肽vipivotide，精准打击前列腺癌细胞。 在3期临床试验中，这两种药物都显著提高了晚期疾病患者的整体生存率。最近，在NETTER-2试验中，Lutathera与生长抑素类似物奥曲肽联合使用，将新诊断GEP-NET患者的死亡或进展风险降低了72%。而Pluvicto在没有经过化疗的PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌患者中依然表现出色，放射性无进展生存期达到翻倍。诺华预计将在2024年申请Pluvicto在早期疾病中的额外批准。 诺华并不孤单。其他制药公司已纷纷加入这一行列，据数据和分析公司GlobalData的数据，在最近的五年间，放射性药物的风险投资额增长了五倍之多。 放眼未来，许多下一代放射性药物正在利用α辐射进行治疗。α辐射强大的短距离氦核能够穿透辐射范围内的DNA链，造成大部分不可修复的损伤，不留任何抵抗的余地。由于它们只能穿透一两个细胞的直径，可能不会伤害到附近的健康细胞。而且对于对β射线产生耐药的患者，α射线可能是更有效的选择。 目前，许多α辐射药物正在开发中。例如，RayzeBio（现为BMS）的RYZ101将Act-225传递到SSTR2受体，正在针对不再对Lutathera反应的GEP-NET进行3期临床试验。Fusion（现为阿斯利康）的主要候选药物使用Act-225靶向PSMA阳性肿瘤。Act-225也出现在拜耳、Convergent Therapeutics和Actinium Pharmaceuticals的临床项目中。诺华通过收购Mariana Oncology，获得了一个处于临床前阶段的小细胞肺癌Act-225候选药物。 α辐射不仅能够有效杀死癌细胞，还能通过利用免疫系统，产生新抗原，使肿瘤对免疫治疗敏感。α辐射的短距离、高能量打击使其成为更有效的癌细胞杀手，比低能量的β辐射更具优势。 在便利性方面，α射线也有显著优势。接受Lutathera或Pluvicto治疗的患者在治疗后一周内必须远离孕妇和儿童，而α射线则减少了隔离要求，这对于患者和家庭来说是一个“大加分项”。 尽管对α射线充满热情，但目前的人类临床数据依然较少。强生的基于Act-225的前列腺癌候选药物在1期剂量发现试验中，57名接受药物治疗的患者中有4名因治疗相关不良事件死亡，但在高度预处理患者中表现出“深刻且持久的”反应。 关于α射线的长期安全性，仍需进一步研究。 2 Act-225与Pb-212的α同位素之争 在α放射性同位素的世界里，Act-225和铅Pb-212正展开一场激烈的角逐，两个对手各有各的独门秘籍，也各有各的麻烦。Act-225有个让人又爱又恨的特点，那就是它复杂的衰变链。这种同位素会衰变成多个会发射α射线的“子同位素”，这增加了它的治疗潜力。然而，如果这些子同位素一不小心跑出了肿瘤的控制范围，就可能带来安全隐患。2023年，RayzeBio在研究中发现，大部分α辐射仍停留在肿瘤内，但这只是初步数据，离全面了解还有一段路要走。Act-225的另一个挑战是，它和子同位素在某些点释放伽马射线，这让准确测量它的活动变得相当棘手。 相比之下，铅Pb-212的衰变链就显得干净利落，只发射一个α粒子，因此辐射偏离的风险较小。Pb-212还有一个绝妙的搭档——伽马发射同位素Pb-203，这对黄金组合能确保治疗和成像的生物分布一致。然而，Pb-212的11小时半衰期让物流和运输成了头疼的问题，而Act-225的半衰期超过10天，对废物管理提出了更大的挑战。 供应链的动态也为Act-225和Pb-212的竞争添了一把火。几年前，Pb-212比Act-225更难获取，这也解释了为什么基于Act-225的候选药物进展更快。生产Act-225需要专业设备和独立供应链，导致了瓶颈。RayzeBio的3期RYZ101试验就因Act-225短缺而推迟。制药公司和开发商们纷纷签署供应协议，甚至收购供应商，以确保手里有足够的货源。2024年4月，Telix Pharmaceuticals收购了ARTMS及其基于回旋加速器的同位素生产平台。同时，Orano Med、Perspective和Artbio也在大力开发内部Pb-212生成方法。2024年初，Orano Med在法国建设了基于Pb-212的放射性配体生产设施，计划成为欧洲首个工业规模的生产基地。 在这个竞争激烈的领域，FDA对“α优先”治疗方法持开放态度，特别是在罕见的GEP-NET适应症中。2024年2月，RadioMedix和Orano Med的基于Pb-212的GEP-NET候选药物AlphaMedix成为首个获得FDA突破性治疗认定的靶向α发射疗法，目前处于2期阶段。FDA还授予Perspective Therapeutics的基于Pb-212的1/2期神经内分泌肿瘤候选药物快速通道地位，适用于一线治疗。 在这个不断变化和充满希望的领域里，Act-225和Pb-212都在奋力争夺未来的医疗市场，带来更有效、更安全的癌症治疗选择。 3 配体设计的演变 随着同位素的优缺点逐渐显现，配体设计也在不断进化，变得更加精细和多样化。双配体与同位素的基本原则是将同位素的半衰期与靶向剂的动力学相匹配。衰变较慢的同位素适合停留时间较长的配体，如抗体，而衰变较快的小分子或肽则更适合那些衰变较快的同位素。 配体与靶标的相互作用也影响同位素的选择。例如，Convergent的2期前列腺癌候选药物将全尺寸抗体rosopatamab与衰变较慢的Act-225连接。这是因为靶标PSMA受体会内化抗体及其连接的同位素，Act-225的多步衰变链可能更容易保持在控制范围内。而Telix的3期前列腺癌放射性药物使用相同的抗体，但连接的是衰变较慢的Lu-177。 全尺寸抗体在特异性方面无可比拟，但其尺寸和持久性可能成为一个缺点，因为放射性同位素不应停留太久。较小的肽则提供了一个理想的中间地带，结合了抗体的特异性和靶向亲和力，同时具备更大的肿瘤细胞穿透性和更快的清除率。 肽可以根据任务需求进行设计。现在，制药公司们正在定制肽，以达到最佳的靶向亲和力、肿瘤穿透、载荷容量和清除的组合。减少肾脏中的积累尤为重要，因为肾脏会重吸收氨基酸，导致放射性同位素的积累。一些公司如3B已经找到方法使肽在肾脏中“屏蔽”，使其通过尿液排出，这项技术已被多家制药公司采用。 小分子在放射性治疗复兴中也占有一席之地。一些研究正在开发针对GPCR的小分子-同位素组合。 随着这场不断变化的战斗愈演愈烈，研究人员正如同精细调制乐器般，调整配体与同位素的搭配，使每一组合都能奏出最动人的乐章。无论是尺寸庞大的抗体，还是灵活敏捷的肽和小分子，它们都在这一波放射性治疗的革命中，发挥着至关重要的作用。 4 放射性药物的靶点正多样化 随着同位素和定制配体的多样化，放射性药物的靶标范围迅速扩展，远远超出了传统的SSTR2和PSMA。不同的靶标类型和位置需要匹配特定类型的辐射。例如，碳酸酐酶IX（FAP）在多种癌症中表达，位于癌细胞周围的组织，而非癌细胞本身。杀死这些癌细胞需要长程β辐射，如Lu-177。诺华的FAP靶向Lu-177目前正处于1/2期临床试验阶段，这是他们在2022年从Clovis Oncology手中收购的项目。 针对侵袭性脑癌如复发性胶质母细胞瘤，研究人员正在开发以多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）酶为靶点的放射性药物。Ariceum正在将PARP抑制剂与放射性I-123结合，后者发射超短程的Auger辐射并发出有助于成像的伽马射线。由于PARP位于细胞DNA的顶部，短程辐射能理想地减少对邻近神经元的影响。Auger辐射虽然关注较少，但其低能电子流可能对顽固的癌细胞进行有针对性的“最后一击”，清除癌症残余细胞。 最近，放射性药物研发管道中出现了众多创新靶点，展示了这一领域的多样性和前景。例如，Telix的2期晚期肾癌项目结合了Lu-177和girentuximab，靶向碳酸酐酶IX（CAIX）；诺华的1期Lu-177-NeoB项目和Orano Med的1期Pb-212候选药物都靶向促胃泌素释放肽受体（GRPR）；强生公司的Act-225基础的1期前列腺癌项目瞄准了人激肽释放酶2（kallikrein 2）；Abdera Therapeutics的研究集中在DLL3，用于治疗小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。 这仅仅是个开始。放射性辐射的强大威力仅需少量分子即可消灭癌细胞，打开了潜在靶标的大门，包括那些低表达的靶标。 5 高门槛 尽管下一代放射性药物即将获得批准，它们仍面临独特的物流挑战。同位素供应、产品组装、规模化制造，以及在同位素衰变时间范围内递送给患者，都需要极高的专业知识、设施和协调。诺华拥有四个放射性药物制造站点，其中包括2024年1月获得FDA批准的第二个美国站点，每年可生产25万剂Pluvicto。即便如此，这个资源丰富的制药巨头也遇到了种种困难。许多较小的开发商希望诺华铺设好高速公路，然后他们能在其上行驶。 诺华目前只销售两种使用相同放射性同位素的产品。其他产品将需要不同的分销和治疗基础设施。比如，使用短寿命的Pb-212的产品必须靠近治疗中心生产，且需要大量的屏蔽来防护强烈的伽马射线。基于Act-225的产品废物需按指导方针存储100天，这至少需要10个半衰期的安全同位素存储器。患者可能需要在医院停留更长时间。 另一个复杂因素是放射性药物必须由经过培训的核医学医生管理。尽管Lutathera和Pluvicto的成功吸引了更多人员加入，但肿瘤学家和核医学专家之间的协调需求，特别是在不同地点或与不同医疗提供者合作时，仍然是个挑战。 一些公司正在开发可能有助于解决这些问题的方法。Y-mAbs便是一家这样的公司。他们的预靶向放射免疫治疗双特异性自我装配和分解SADA平台，从MSKCC和MIT获得了许可。 SADA平台的独特之处在于其两步给药法，将SADA的预靶向和放射性核素的递送分开。第一阶段首先由肿瘤学医生进行非放射性的SADA给药，这意味着医生可以更直接地参与治疗。未结合的抗体片段会迅速被身体排出，而结合了肿瘤靶抗原的四聚体则会停留在肿瘤细胞表面。接着，在第二阶段，患者会接受一种放射性有效载荷，特异性地针对与肿瘤靶抗原结合的SADA分子。第二步需要授权用户操作，但预计比传统放射性药物输注更快。 这种方法不仅能够精准靶向肿瘤，还能最大限度地减少对正常组织的辐射。 — 小结 — 放射性药物领域正在迎来前所未有的繁荣期。根据Evaluate的预测，到2028年，这些疗法的年销售额预计将超过60亿美元。如果包括广泛使用的诊断剂如99mTc，这一数字将翻倍。正因如此，投资者不断涌入这个充满希望和潜力的领域。 Evaluate预测的全球核药市场 尽管放射性药物行业依然年轻，但其发展空间广阔。通过今后多方面的努力，放射性药物有望成为肿瘤治疗中的重要一环，推动癌症治疗进入一个新的时代。 参考文献： 1.Precision radiation opens a new window on cancer therapy 2.The radiopharmaceutical renaissance: radiating hope in cancer therapy. 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

最近几年，靶向放射性药物（targeted radiopharmaceuticals）赛道势头火热，吸引大型制药公司和投资者纷纷涌入。 与其他癌症疗法相比，放射性药物有其独特的优势。这类药物通过“粉碎”DNA达到杀伤肿瘤细胞的目的，这种作用机制最大限度地减少了耐药性，并带来了丰富的联合治疗机会，特别是与免疫疗法的联合。此外，放射性药物是真正能够实现诊疗一体化的药物，在使用治疗性同位素之前或者同时，可以使用诊断性同位素确定患者的肿瘤位置和治疗情况，这种方法改善了患者选择及给药准确性。靶向放射性药物还扩大了可成药靶点的范围，一些放射性同位素非常有效，即使是低表达的靶点也可能吸引足够的放射性分子来摧毁癌细胞。 这些优势，叠加诺华两款明星靶向放射性药物——Lutathera和Pluvicto强大的疗效数据及市场表现，触发了这一赛道数十亿美元的biotech收购（下表），其中包括了核药赛道全球领导者诺华的多次加码。 尽管靶向放射性药物的开发仍有多项挑战需要克服，例如，由于不可阻挡的放射性衰变，放射性药物很难生产及配送，因此确保可靠的同位素供应并非易事；此外，产业下游缺乏核医学专家和治疗设施来管理放射性药物，一些医院在管理放射性生物废物方面也面临挑战，但靶向放疗的发展为改善癌症治疗带来了全新的机会。 靶向放射性药物（也被称为放射性配体疗法、RDC等）与ADC同属偶联药物，结构相似，一般包含四部分：放射性同位素（radioisotope）、螯合剂（chelator，负责稳定或“笼化”放射性核素，以防止核素在到达目的地之前伤及无辜）、靶向配体（负责精准识别和结合肿瘤靶点）及连接子（linker，负责连接靶向配体和螯合剂）。这样的结构为开发者提供了巨大的创新空间。越来越多的公司和机构开始研究多种排列及组合。 “创造一款好的靶向放射性药物，与其说是科学，不如说是艺术。”Advanced Accelerator Applications前CMO Germo Gericke说道（2017年，诺华以39亿美元的价格收购Advanced Accelerator Applications，获得了放射性配体药物Lutathera和相关技术平台）。 β核素之外 诺华的Lutathera和Pluvicto分别于2018年和2022年获得批准，两者都使用了同位素lutetium-177以产生β粒子。在晚期疾病患者的III期试验中，Lutathera和Pluvicto相对于标准治疗显著提高了总生存期。最近，在NETTER-2试验中，Lutathera联合octreotide一线治疗新诊断的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）将死亡或进展风险降低了72%。Pluvicto同样收获了好消息：在化疗前使用，使放射学无进展生存期增加了一倍以上。诺华预计将在2024年申请额外批准Pluvicto治疗早期疾病。预计Pluvicto每年的最高销售额将超过20亿美元。 诺华现在希望将这些药物以及更广泛的放射性药物产品线扩展到更多的肿瘤和疾病阶段。一些其他公司也同样看到了靶向放射性药物赛道的机会，近两年，多家公司获得了最新融资。 许多下一代放射性药物采用了发射α粒子的放射性核素。α粒子具有传能线密度（Linear Energy Transfer，LET）高、电离辐射效应大、细胞杀伤效率高和射程短的特点，通常在组织中穿透距离约40-100 μm（<10个细胞直径）。α粒子的高LET可使肿瘤细胞核中的DNA双螺旋链断裂而引起细胞凋亡，并且所需放射性剂量较低，数个穿过细胞核的α粒子足以杀死细胞，且由于射程短，不会伤害附近的健康细胞（β粒子LET远低于α粒子，但穿透力高于α粒子，其在生物组织中可穿透几百个细胞，发挥交叉火力效应，可破坏并消灭邻近的癌细胞）。对β放射性治疗药物产生“抗性”的患者可能会受益于α放射性治疗药物。 一些与Lutathera和Pluvicto具有相同靶点的α放射性治疗药物目前取得了不错的开发进展，例如RayzeBio公司（已被BMS收购）靶向SSTR2的RYZ101（核素为actinium-225，III临床）、Fusion Pharmaceuticals公司（已被AZ收购）靶向PSMA的FPI-2265（核素也为actinium-225，II/III期临床 ）。actinium-225（Act-225）也在拜耳、Convergent Therapeutics和Actinium Pharmaceuticals的临床项目中发挥作用。此外，诺华最新收购Mariana Oncology，也收获了基于Act-225的先导项目MC-339。 α粒子的另一个优势在于它能够利用免疫系统，这对于持久的抗癌效果至关重要。用任何一种电离辐射照射肿瘤细胞都会产生新抗原，这可能会使肿瘤对免疫疗法敏感。与低能的β粒子相比，α粒子的短程高能量打击使其成为更好的新抗原“产生器”。 α放射性治疗药物的另一个潜在优势是方便：接受Lutathera或Pluvicto治疗的患者必须在治疗后至少一周内远离孕妇和儿童，因为Lu-177的半衰期为一周，并且会发出β和γ射线，这两种射线都比α粒子传播得更远。 据医药魔方NextPharma®数据库，虽然目前还没有使用Act-225或Pb-212的靶向α放射性药物获批上市，但已有超70个管线在研，其中20多个项目已经进入临床开发阶段。 “尽管业界对α放射性药物展现出巨大的热情，但目前的人类数据并不多。” MSKCC的Jason Lewis教授警告说。在不久前的ASCO年会上，强生公布了其基于Act-225的前列腺癌候选药物JNJ-69086420的I期数据，结果显示，57例接受治疗的患者中，有4名患者因治疗相关不良事件而死亡，同时在先前接受了大量治疗的患者中，出现了“深刻而持久”的反应。 “对于Act-225来说，长期的安全性仍然没有定论。”Germo Gericke说道。 α同位素之战：Act-225 or Pb-212 一个与Act-225相关的主要担忧是刺激衰变：该同位素衰变成几个“子”同位素，释放出更多的α射线。这可能会增加效力，但如果这些“子”同位素逃离肿瘤环境，也可能带来安全风险。RayzeBio在2023年发布了RYZ101剂量学亚研究的成像数据，表明大部分α辐射仍留在肿瘤内。虽然令人放心，但这些数据仅来自少数患者。此外，Act-225及其子代仅在其衰变链的某些点释放成像(γ)射线，因此其活动难以精确测量。 lead (Pb)-212另一种受行业追捧的发射α粒子的放射性核素，其衰变链更“干净”，只发射一个α粒子，因此杂散辐射的风险更小。它还可以与适合成像的发射γ射线的同位素Pb-203配对。在成像和治疗中使用相同的元素可以确保匹配的生物分布。使用不同的元素意味着你不知道你看到的(吸收)模式是否与治疗完全相同。不过，Pb-212 11小时的半衰期给物流和运输带来了巨大的挑战。Act-225需要超过10天的时间才能衰减到初始数量的一半，但这给废物管理带来了更大的负担。 Pb-212的支持者认为，其快速衰变带来的短暂高能冲击可能增强了这种同位素使免疫系统敏感的能力。由于Pb-212的清除速度很快，肿瘤浸润淋巴细胞可以聚集在一起发挥作用，而不会像使用Act-255那样受到长期辐射的损害。有临床数据显示，单次注射Perspective Therapeutics的MC1R靶向黑色素瘤候选药物（[212Pb]VMT01）后，肿瘤浸润淋巴细胞（包括CD8 T细胞）显著增加，该候选药物也正在与BMS的PD-1抗体Opdivo联合进行测试。 临床前研究显示，将一系列靶向放射性药物与检查点抑制剂相结合，总生存期获得改善，但相关临床数据还不完善。 核素供应也影响了Act-225与Pb-212的竞争。几年前，Pb-212比Act-225更难获得，这也帮助解释了为什么基于Act-225的候选药物进展更快。后来，形势发生了变化。生产Act-225需要专门的设备，如回旋加速器或核反应堆，需要一个单独的供应链，BMS和RayzeBio的III期试验RYZ101最近因Act-225短缺而推迟。开发商们正在疯狂签订供应协议，一些公司则选择直接收购相关供应商。Pb-212供应方面，包括Orano Med、Perspective和Artbio在内的公司已经开发了自己内部（in-house）的Pb-212生成方法。 FDA似乎对于α放射性药物持开放态度。2024年2月，RadioMedix和Orano Med基于Pb-212的GEP-NET候选药物AlphaMedix（II期临床）成为首个获得FDA突破性疗法认定的靶向α 放射疗法。FDA还授予了Perspective Therapeutics基于Pb-212的神经内分泌肿瘤候选药物（I/IIa期临床）快速通道资格认定。 进化的配体设计 过去几年，靶向放射性药物的配体设计也在不断发展。 Convergent Therapeutics的联合创始人兼CSO Neil Bander解释说：“我们需要将同位素半衰期与靶向药物的动力学相匹配。”衰变较慢的同位素更适合于停留时间较长的配体，比如抗体;寿命较短的小分子或小肽更适合与快速衰变的同位素匹配。 配体和靶点如何相互作用也影响同位素的选择。举例来说，Convergent的II期前列腺癌候选药物（225Ac-J591，靶向PSMA）将全尺寸抗体rosopatamab与缓慢衰减的Act-225连接起来。由于靶向PSMA会内化抗体及其偶联核素，因此，Act-225的多步衰变链更有可能被控制。 全尺寸的抗体特异性强，但尺寸及持久力可能是一个缺点：放射性同位素不应该停留太久。相对较小的肽结合了抗体的特异性及靶向亲和力，同时具有更强的肿瘤细胞穿透性及更快的清除。现在，很多公司在尝试定制肽，以实现靶点亲和力、肿瘤穿透、载荷负载能力及清除特性的最佳组合。其中，限制肾脏积累尤为重要：肾脏倾向于重吸收氨基酸，这有可能导致放射性同位素的积累。包括3B在内的公司已经找到了避免肾脏吸收肽的方法（FAP靶向肽技术），肽可以通过尿液排出体外。该公司的技术已经授权给Fusion、Debiopharm和诺华。其他一些肽设计也在发展，包括大环肽（比线性肽具有更好的稳定性和药代动力学，代表性公司PeptiDream与诺华也达成了合作，被诺华收购的Mariana Oncology也在开发大环肽）、双环肽（代表性公司Bicycle Therapeutics已经吸引了拜耳和诺华等公司）等。 小分子在放射性疗法的复兴中也占有一席之地。Radionetics正在探索靶向GPCR的小分子与同位素的结合。公司生物学高级副总裁Ana Kusnetzow说：“小分子与多肽之间的差距正在缩小。” 更多靶点 随着同位素和靶向配体的发展，用于靶向放射性药物开发的靶点范围也不断扩大，远远超出了SSTR2和PSMA。 在许多癌症中表达的FAP引起了制药界的兴趣。FAP并不存在于癌细胞本身，而是存在于周围的组织中。诺华肿瘤开发全球主管Jeff Legos表示，杀死真正的癌细胞“可能需要一些交叉火力”。他认为Lu-177的远距离β射线是理想选择。2022年，诺华从Clovis Oncology收购了基于Lu-177的FAP靶向资产，目前处于I/II期临床。 Ariceum正在开发一种靶向PARP的放射性药物，用于治疗复发性胶质母细胞瘤。由于PARP恰好位于细胞DNA的顶部，所以短范围的辐射是理想的选择。这类辐射也会降低损伤大脑中邻近神经元的风险。Ariceum将PARP抑制剂(本身是一种有效的抗癌药物) 附着在放射性碘-123上，碘-123可以发射超短程俄歇电子（Auger electrons）和γ射线。PARP酶位于俄歇辐射的范围内，并且在DNA损伤时会上调。因此，以辐射损伤DNA应该会导致更多的PARP表达和更多的同位素结合，就像一个连锁反应。该公司计划于2024年6月在英国开始I期试验。 俄歇电子是无辐射跃迁引起的低能电子，其作用范围远低于α粒子与β粒子，可直接定位病灶部分而不损伤周围的细胞。迄今为止，工业界对俄歇电子的兴趣不如α粒子与β粒子。但伦敦国王学院放射生物学专家Samantha Terry认为，俄歇电子可能在未来的治疗中占有一席之地。虽然俄歇电子不太可能对大肿瘤有帮助，但可以对最顽固的癌细胞进行有针对性的“最后一击”，清除癌症的最后残余。 在放射性药物管线中，还有很多其他靶点，如Carbonic anhydrase IX（代表性项目：TLX250）、GRPR（代表性项目：177Lu-NeoBOMB1、212Pb-DOTAM-GRPR1）、CXC4（代表性项目：90Y-pentixather）、KLK2（代表性项目：JNJ-69086420）、nectin 4、glypican-3、melanocortin 1 receptor、delta-like ligand 3等。 Orano Med的CEO Julien Dodet说：“这可能只是一个开始。α辐射如此强大，以至于只需要少数分子到达癌细胞就可以消灭它。这有望大大拓宽潜力靶点的范围，包括低表达的靶点。” 障碍 尽管已有一些下一代放射性药物获批上市，但这类疗法也将面临一些独特的“后勤”挑战。同位素供应、大规模生产、在同位素衰变时间内交付给患者都需要相当的专业知识、设施和协调。诺华的4个放射性药物生产基地使其每年可以生产25万剂Pluvicto。但即使是这家资源丰富的制药巨头也面临着产能挑战。用一位生物技术公司CEO的话说，其他规模较小的开发商希望诺华可以“铺设一条其他人可以驾驶的高速公路”。 不过，诺华当前只销售两种下一代放射性药物，都使用相同的放射性同位素。其他的放射性同位素则需要不同的配送和处理基础设施。例如，使用短寿命Pb-212的产品必须在靠近治疗中心的地方生产，并且由于发射强烈的γ射线，需要大量的屏蔽。医院和治疗中心必须将基于Act-225的产品废物储存100天（根据指南要求安全的同位素储存至少达10个半衰期），病人可能需要在医院待更长时间。 另一个复杂的问题是，放射性药物必须由训练有素的核医学医生管理。这类医生目前资源并不充分。Lutathera和Pluvicto的成功吸引了更多的受训者，但是肿瘤学家和核医学专家之间需要协调是另一个挑战（他们可能在不同的site或机构工作）。 一些公司，如Y-mAbs正在开发可能有助于解决这些问题的方法。Y-mAbs的两步骤放射性药物技术授权自MSKCC和MIT，用基于抗体的四聚体“预涂”肿瘤细胞，这些四聚体结合靶点，然后分解。未结合的片段被迅速排出体外，结合的组分就像“分子魔术贴”一样，吸引在第二步中递送的螯合剂-同位素复合物。第一步的预涂工作由肿瘤学家操作，因为不涉及放射性。第二步需要核医学专家操作，过程将比Lutathera所需的5或6小时输液更快，因为只涉及“笼化”的放射性同位素。此外，由于大部分配体复合物在同位素注入之前就被排出体外，因此放射性预计不会持续太久。“对于Lutathera，配体-螯合剂在工厂与Lu-177结合，并以偶联物的形式运输。在我们的病例中，这种组装发生在病人体内。”Y-mAbs CEO Michael Rossi说道。 Y-mAbs的基于Lu-177的GD2（存在于一系列转移性肿瘤中）靶向项目目前处于I期临床，用于治疗小细胞肺癌、黑色素瘤和肉瘤。 新的治疗支柱 下一波获批放射性药物可能会与Lutathera或Pluvicto采用同样的靶点和/或同位素，但有逐步的改进，如更方便的剂量，疗效的改善等。 除此之外，该领域的支持者正押注使用更广泛放射性同位素、配体和靶点，治疗更广泛疾病类型和阶段的新型放射性药物。产业参与者们认为，下一代放射性药物可能会成为肿瘤治疗的新支柱。 2013–2026全球核医学市场预测 据Evaluate预测，到2026年，放射性药物疗法的年销售额预计将超过60亿美元。算上诊断试剂，这个数字要翻了一番。这就是投资者不断涌入的原因。同位素供应商及放射性药物开发商ITM本月刚刚宣布完成1.88亿欧元最新融资，去年6月5日，该公司也宣布了2.55亿欧元的融资。 未来，携带Act-225或Pb-212的放射性药物的获批将为这个已经因投资者兴趣、并购和许可交易而高涨的领域提供进一步的动力。 “这仍然是一个年轻的行业，未来还有更多机会。” 3B Pharmaceuticals的核医学和成像负责人Christiane Smerling说道。 备注：文中图表均来自Nature。 参考资料： [1]Precision radiation opens a new window on cancer therapy（来源：Nature） [2]《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》 Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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