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2024年4月4日，叶飞教授等人在Journal of Medicinal Chemistry上发表题为“Development of (2-(Benzyloxy)phenyl)methanamine Derivatives as Potent and Selective Inhibitors of CARM1 for the Treatment of Melanoma”的文章。在这篇文章中，作者等人设计了一系列高效和高选择性的CARM1抑制剂；其中，化合物17e展现出非凡的药效和选择性（IC50 = 2 ± 1 nM），同时对黑色素瘤细胞系有显著的抗增殖活性。此外，化合物17e在黑色素异种移植模型中有良好的抗肿瘤活性，这意味着该化合物作为一种潜在的抗癌药物值得进一步研究。蛋白质精氨酸甲基化是由精氨酸甲基转移酶（PRMTs）催化的一种重要的翻译后修饰。PRMTs利用S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体去执行这一催化过程，从而产生S-腺苷-l-高半胱氨酸（SAH或AdoHcy）和甲基化底物。PRMT有9个成员：PRMT1到9，根据其甲基化不同可分为I型，II型和III型。I型PRMTs（PRMT1、2、3、4、6和8）催化单甲基化和不对称甲基化，产生ω-NG-单甲基精氨酸（MMA）或ω-NG和Ng-不对称二甲基精氨酸（aDMA）；II型PRMTs（PRMT5和9）催化单甲基化和对称二甲基化，产生MMA或ω-NG和NG对称二甲基精氨酸（sDMA）；III型PRMT（PRMT7）是只能催化单甲基化，专门产生MMA。与大多数的PRMTs相比，PRMT4又称为共激活因子相关的精氨酸甲基转移酶1（CARM1），表现出一个松散的作用基序，不会轻易被其他PRMTs识别，因此这是CARM1在其底物识别方面具有独特性的原因。另外，在胚胎的发育过程中，CARM1耐受性缺失意味着与靶向PRMT1或PRMT5抑制剂相比，CARM1抑制剂可能提供更广泛的治疗窗。这独特方面突出了CARM1作为治疗干预靶点的潜在优势。CARM1能够甲基化各种组蛋白和非组蛋白底物，包括H3R2、H3R17、H3R26、7RUNX1、BAF155、8PABP1、和TARPP。值得注意的是，组蛋白H3R17和H3R26的甲基化是CARM1的一个特殊的特点。因此，CARM1在多种细胞过程中发挥作用，包括细胞自噬、代谢、早期发育和mRNA的预剪接。由于其重要的生物学功能，越来越多的证据表明CARM1的过表达与多种癌症有关，包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、胃癌、白血病和黑色素瘤。另外，Kumar等人发现抑制CARM1可以通过对肿瘤细胞和T细胞的双重作用对耐药肿瘤进行免疫治疗。因此，CARM1是癌症治疗的一个潜在靶点，特别是对耐药肿瘤。作者提出目前大多数具有肿瘤抑制作用的CARM1抑制剂主要是针对血液肿瘤，而针对实体肿瘤的抑制剂却很少，其疗效也有限。因此，文章重点致力于更有效的CARM1抑制剂的开发，特别是提高对实体肿瘤的选择性和疗效。在前期研究工作中，作者报告了ZL-28-6 (6)对CARM1表现出强效的抑制作用，但其选择性没有明显提高（图1）。因此，对化合物6进行结构修饰旨在进一步提高该化合物的选择性和抑制活性。图1 化合物6的结构及生物活性作者把化合物6的化学结构分为三个部分。首先，N, N-二甲基乙二胺的尾部基团插入入口通道，模拟底物精氨酸的侧链，与残基E257和E266形成氢键和盐桥，这对CARM1的催化活性至关重要。第二，中间的苯环与保守的疏水界面相互作用。第三，位于非保守区域的头部基团。此外，该化合物两个芳环之间的乙氧基增加了两个芳香环之间的灵活性，导致π−π与F152的相互作用；头部基团的氯原子与Q148形成卤素键，从而增加了对CARM1的抑制活性。（图2）图2 化合物6与CARM1的相互作用因此，作者以化合物6作为先导化合物，针对头部和尾部进行结构修饰得到一系列衍生物，评价了合成衍生物对CARM1和PRMT1的抑制活性。其中与先导化合物相比，化合物14g、14h、17e、17g和17h对CARM1抑制作用更好，同时对PRMT1抑制活性较弱（表1）。初步评价了这五个化合物在浓度为1 μM和10 μM下在A375和A2058黑色素瘤细胞系中的抗增殖活性，结果发现这些化合物在黑色素瘤细胞系中均表现出显著的增殖抑制作用，超过了已报道的阳性CARM1抑制剂EZM2302（表2）。随后，作者评价了这些化合物在小鼠肝微粒体中的代谢稳定性，化合物17e具有较低的体外清除率（CL = 132 mL/min/kg）以及半衰期延长（T1/2 = 41.55 min），展现出较高的微粒体代谢稳定性（表3）。因此，基于酶活性、细胞活性和体外代谢稳定性的评估，作者最终选择了化合物17e进行进一步的研究。表1衍生物对CARM1和PRMT1的抑制作用表2 选定的潜在CARM1抑制剂对两种细胞系的抗增殖活性表3 化合物在小鼠肝脏微粒体中的代谢稳定性首先，评估了化合物17e对不同癌细胞和正常乳腺细胞MDA-KB2的抑制作用。结果发现该化合物对黑色素瘤细胞A375具有特异性的抗增殖作用。此外，化合物17e抑制MDA-KB2细胞生长（IC50= 6.60 μM），但比A375的抗增殖半抑制浓度值大12倍，表明其有良好的安全性。图3 化合物17e对7种细胞系的抗增殖作用接下来评价了化合物17e对不同PRMTs的选择性。结果表明该化合物对不同的PRMTs表现出良好的选择性，PRMT1超过100倍，PRMT3超过450倍，PRMT6和PRMT8的选择性均超过30倍。此外，在浓度为100 μM时，17e对PRMT5和PRMT7均无抑制作用，这些结果表明该化合物具有显著的选择性。图4 化合物17e的选择性评价随后分析了化合物17e与CARM1的结合模式，利用分子对接技术预测了CARM1/17e复合物的结构，并进行了200 ns的分子动力学（MD）模拟，结果显示化合物17e在150 ns后达到平衡（图5 A）。紧接着利用MM-PBSA方法进行MD模拟，对相对结合能进行残基分解，研究与17e结合的关键氨基酸残基。Y149、F152、Y153、Q446氨基酸与化合物17e头部的苯和噻唑环形成π−π堆叠和疏水作用；氨基酸E257、M259、E266、H414和W415与化合物17e的尾部形成氢键相互作用（图5 B-D）。值得注意的是，F152和Q446在I型PRMT中是不保守的，表明它们与化合物17e的高选择性有潜在的关键作用（图5 E）。图5 （A）蛋白质和化合物17e的RMSD运动轨迹；（B-D）化合物17e与氨基酸的相互作用模式；（E）CARM1与PRMT1、3、6和8的序列比对随后，使用细胞热位移试验（CETSA）测定化合物17e是否可以进入细胞直接与CARM1蛋白相互作用。结果表明化合物17e以浓度依赖性的方式增强了CARM1的蛋白热稳定性，说明化合物17e可以进入细胞并直接与CARM1结合（图6 A，B）。此外为了探究17e是否能抑制细胞中CARM1的甲基化活性，作者检测了与17e孵育后CARM1底物的甲基化变化。用17e处理A375细胞72 h，结果显示化合物17e以剂量依赖的方式降低不对称二甲基-PABP1和整体aDMA的水平（图6 C）。另外，在A2058细胞中，17e也呈剂量依赖性地降低了不对称二甲基-PABP1的水平（图6 D）。这些发现证实了化合物17e可以通过抑制CARM1的甲基转移酶活性来影响细胞中CARM1底物的不对称二甲基化。图6 （A-B）化合物17e与CARM1蛋白之间的相互作用；（C）化合物17e降低A375中的精氨酸甲基化水平；（D）化合物17e降低A2058中的精氨酸甲基化水平最后，作者研究了化合物17e在体内的抗肿瘤活性，通过建立A375异种移植BALB/c裸鼠，分别以10 mg/kg/d和25 mg/kg/d腹腔注射药，持续14天。结果发现，化合物17e在体内可显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为63%（25 mg/kg）和55%（10 mg/kg）（图7 A-D），并且没有明显的毒性。此外，通过蛋白印迹分析了肿瘤组织中aDMA、PABP1和PABP1me2a的水平，结果显示不对称二甲基化显著降低，这与细胞研究的结果一致（图7 E）。图7 化合物17e在A375细胞来源的异种移植物中的体内抗肿瘤活性。（A）肿瘤体积；（B）体重；（C）化合物17e处理后小鼠肿瘤重量；（D）对照组和治疗组肿瘤体积的视觉图；（E）蛋白免疫印记检测PABP1不对称二甲基化和aDMA水平在本研究中，作者采用结构辅助药物设计，对先前鉴定的I型PRMT抑制剂化合物6进行化学修饰，得到了一系列衍生物。值得注意的是，化合物17e对CARM1表现出显著的抑制活性，并对其他PRMT表现出较高的选择性。化合物17e有效抑制各种肿瘤细胞的生长，特别是黑色素瘤A375细胞，在A375异种移植模型中也显示出了抗肿瘤活性，没有引起明显的毒性。总之，化合物17e是一种高选择性和高效的CARM1抑制剂，具有良好的药理活性。这一发现为探索精氨酸甲基化调节作为一种新的癌症治疗策略铺平了道路。原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02265声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

自2016年至今，同写意医药项目合作与交易论坛和估值班已举办多次，被业界誉为国内“医药BD黄埔军校”。应业界人士的要求，今年3月，同写意BD俱乐部将邀请专业导师、实战派总裁就医药BD交易与并购的新逻辑、新策略、新方法进行系统和全面分析与讲解。出道即巅峰。2024年有望获得FDA监管审批上市的潜在重磅炸弹药物中，竟然有三款来自于之前从未有产品上市的中小型制药公司。第一款上市产品就带着“重磅炸弹”的光环，正印证了那句“三年不开张，开张吃三年”的谐谑之语。1Madrigal Pharmaceuticals的Resmetirom • 药物：Resmetirom• 适应症：非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现已更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎MASH，Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis）• 预计2028年销售额：21亿美元非酒精性脂肪性肝炎（新名称为代谢功能障碍相关脂肪型肝炎）是一种还没有获批疗法的疾病，但患者群体庞大。包括Gilead和Intercept Pharmaceuticals，很多制药公司在开发MASH药物的道路上前仆后继。过去五年来，数十家生物制药公司进行了数十项试验，使用不同的作用机制来尝试减少 MASH 患者的肝脏脂肪，以降低肝脏疤痕和损伤的风险。然而，几乎所有这些努力都半途而废，最近倒下的是Intercept Pharmaceuticals的奥贝胆酸。尽管分析师已经看到了 MASH 的巨大市场机会，但事实证明，解决这个问题比业界所估计得要困难得多。行百里者半九十，但令人略感惊讶的是，最先撞线的却是Madrigal Pharmaceuticals这样一家没有上市产品的制药公司。如果resmetirom能够上市，那么Madrigal将成为一家first-launcher公司，而且他们的首款上市产品就很有可能成为重磅炸弹。Resmetirom是一款THR-β （甲状腺激素β受体）选择性激动剂，于 2022 年 12 月获得了积极的 3 期读数。在该研究中，服用 80 mg剂量的患者和服用 100 mg剂量的患者分别有 26% 和 30% 实现了 MASH 活动评分降低 2 分及以上的主要终点，并且没有出现任何纤维化恶化。Resmetirom的PDUFA日期为今年 3 月 14 日，它已经获得了FDA优先审评的资质。MASH的市场相当庞大，而且治疗未获满足。预计从2022年到2032年的十年间，七个主要市场（7MM，美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本）的MASH确诊病例数将增长 450 万例，从2022 年的 2204 万人增加到 2032 年的 2655 万人。美国将成为最大市场，预测美国到2032年将有1045万确诊病例。MASH在日本和英国增长最快，预计2032年这两个国家的确诊病例将在2022至2032的十年间分别增长32%和71%。美国的同期增长率将为12%。Evaluate 预计，到 2028 年，Madrigal 的药物销售额将达到 21 亿美元。2Karuna Therapeutics的KarXT• 药物：KarXT• 适应症：精神分裂症• 预计2028年销售额：28亿美元在去年年底BMS斥资140亿美元收购之前，Karuna Therapeutics并不是一家名声显赫的生物技术公司，他们的资产并不是像抗肿瘤疗法那样引人注目，而是治疗精神分裂的药物。BMS收购Karuna的核心目标就是KarTX（xanomeline/Trospium chloride），一种M1 / M4 毒蕈碱受体口服小分子激动剂，正在寻求批准用于治疗精神分裂症。与大多数神经系统疾病一样，精神分裂症是一种可用疗法未受满足的适应症。相对于现有疗法，KarXT具备有两个明显的优势，即药物的功效和安全性。Karuna 于 2023 年 9 月提交了KarXT的NDA申请，并提供了三项安慰剂对照研究的数据：两项 3 期研究和一项 2 期研究。他们还正在进行长期扩展试验。KarXT在所有三项已完成的试验中均通过了主要终点。它的另一个关键卖点是其临床表现，不存在现有精神分裂症治疗常见的副作用，例如嗜睡和体重增加。高效性和安全性是KarXT脱颖而出的重要背书。KarXT这一市场潜力最近吸引了Royalty Pharma（专注于医药领域特许权交易的公司），后者在BMS出资购买Karuna之前就向Karuna支付了1 亿美元，以获得KarXT未来销售的一部分。除了精神分裂症之外，Karuna 还在寻求扩大 KarXT 的适应症范围，包括作为阿尔茨海默病症患者精神病的治疗，以及另一种精神病药物的辅助治疗等用途。KarXT的PDUFA日期为2024年9月25日。Evaluate预测，到2028年KarXT的销售额能达到28亿美元。许多分析师认为，如果 KarXT 能够扩大其许可用途，那么它的潜力可能会很大。Mizuho Securities预测潜在的峰值年收入将超过 60 亿美元。3CymaBay Therapeutics的Seladelpar• 药物：Seladelpar• 适应症：原发性胆汁性胆管炎• 预计2028年销售额：9.81亿美元CymaBay Therapeutics也在2024年可能获批榜单上占据一席之地。他们的管线资产Seladelpar有望成为这家小公司的第一款上市药物。Seladelpar 是第一款有效的、选择性的过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) δ 小分子激动剂，正在开发用于治疗 PBC（原发性胆汁性胆管炎，一种罕见的慢性炎症性肝病）。在 PBC 患者的临床研究中，Seladelpar减少了与不良临床结果（肝脏相关并发症、移植和死亡）相关的生物标志物。Seladelpar最初是针对非酒精性脂肪性肝炎开发的，但出于安全考虑放弃了这方面的开发。Seladelpar 可减少肝细胞和患者体内胆汁酸的合成，胆汁酸是胆汁淤积毒性的关键介质。Seladelpar还具有重要的抗炎活性，抑制驻留的巨噬细胞的激活及其炎症介质的释放。在多种动物模型和非酒精性脂肪性肝炎患者中，发现 seladelpar 可以减少纤维化。在 PBC 患者中，Seladelpar会增加脂肪酸氧化的血清标志物，同时降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL ，即坏胆固醇）和甘油三酯。FDA 2019年授予了Seladelpar 的突破性治疗指定。Evaluate预计其2028年销售额将为9.81亿美元，如果在其它适应症上能取得批注的话，Seladelpar将成为一款重磅炸弹药物。4小型制药公司如何孕育出重磅炸弹野百合是否有春天？二十年前的小型制药公司开发出重磅炸弹药物的可能性微乎其微。彼时的小型生物技术公司和制药公司的目标是尽快达到药物开发的里程碑阶段，然后寻求授权、合作和直接收购作为产品发布的手段。但时移世易，随着越来越多的小公司决定自己推出自己的产品，传统的开发模式已经发生了变化。从图1显示的数据来看，first-time launcher（指的那些推出自己第一款上市产品的公司）的产品占每年FDA批准的新分子实体药物的比例显著上升。2006-2010年间，只有8%的NME新药来自于first-time launcher，而这个比例在2016-2018年间增加到了27%。图1. 2006-2018年FDA每年批准的新分子实体药物中First-time launcher公司产品的比例。（图片来源：McKinsey & Company）造成中小公司“咬定青山不放松”地开发自己产品直至上市的因素包括以下三点：• 有利的商业周期：在过去五年的大部分时间里（除了疫情肆虐全球的阶段），小型制药公司筹集资金相对容易。经济增长强劲，利率较低，风险投资 (VC) 资金正在流入医疗保健领域，特别是在后期交易中。有利的商业周期为小型制药公司提供了更有利于融资和发展的环境。这种时机使得公司更有可能成功地推进产品开发并进入市场。• 人才策略：不少中小型的生物技术和制药公司，其薪资待遇往往超过大型公司。伴随着行业的增长和创新，小型制药公司吸引高素质的科学家、研发人员和其他专业人才的可能性增加。小公司可能能够组建专业并高度专注的团队，这使得他们能够更加迅速和灵活地应对市场需求和变化。小团队通常更容易形成高效的沟通和协作，有助于加速决策和执行。小型公司通常更加灵活，能够更迅速地适应市场变化。这种敏捷性使得他们能够更快地推动产品开发、临床试验和上市流程。此外，小型公司通常更鼓励创新，吸引具有创造性思维的人才。由于小公司通常股权结构较为简单，公司可能更容易通过股权激励计划吸引和激励高级管理人员和关键团队成员。这有助于激发员工的忠诚度和对公司成功的投入。小公司可能通过专注于特定领域或领域细分市场，建立起在该领域的专业知识和声誉。这有助于吸引具有该领域专业知识的人才，并在特定市场中取得竞争优势。• 开发流程的精益和高效：小型制药公司可以通过与专业的供应商合作，获取在制造、销售、患者服务和药物监测等关键领域的专业支持。这使得公司能够在这些领域借助专业知识，而不必自己建立庞大而昂贵的内部团队。这种外包模式有助于小型公司专注于其核心竞争力，即药物研发和创新。通过使用供应商，小型公司能够更灵活地调整其运营模式，根据实际需求获取必要的资源。这种模式通常更具成本效益，因为公司无需直接承担建立和维护大型内部团队的费用。越来越多的小型公司选择专注于专业和稀有的细分市场，这有助于避免直接与大型制药公司进行直接竞争。在这些细分市场中，对疾病领域的深入了解更为重要，而不是必须在商业开发上投入大规模的资金。这使得小型公司更容易建立起在特定领域的专业知识和声誉。小型公司通过利用供应商的专业支持，能够更有效地利用有限的资源，集中精力于关键的业务方面，实现毕其功于一役的开发策略。这有助于公司更快速地推进产品开发、临床试验和商业化过程。与供应商的合作也可能促成创新的合作关系。小型公司可以与专业供应商共同探索新的商业化方法和解决方案，从而在推出新产品时保持创新性。5First-time launcher药物开发挑战既然已经成为了first-time launcher，这就意味着这些“初来乍到者”已经有至少一款药物上市。他们在产品商业化过程中遇到的最大挑战，在于其上市产品的市场占有率和销售额的不尽如人意。产品上市只是“雄关漫道真如铁”的一步，相当的挑战在于其市场表现的优劣。McKinsey & Company的分析数据显示（图2），2014-2017年间，first-time launcher的上市药物中，只有39%的3年内销售额超过了分析师的预计，而“已有产品上市的”开发商（experienced launcher）推出的新药中，有49%药物的前三年销售额超出了预期。First-time launcher的产品销售额中位数为63%（即有一半的first-time launcher的新药销售额超过了预测值额的63%），而experienced launcher的数字为93%。图2. First-time 和experienced launcher的上市产品销售额对比。（图片来源：McKinsey & Company）6如何确保“嫡长子”的成功上位？正确对待公司的第一款产品上市是关键的，从成功的首次制药产品上市者的经验中我们可以看到四个重要方面：• 拓展市场洞察：首次上市者通常需要更多的洞察来确定定价、销售团队配置等关键决策。成功的上市者会早期投资，深入了解疾病领域市场，并利用多样化的数据源进行严格评估，以更准确地了解新产品在市场中的定位。• 投资：许多初创公司在开发阶段可能面临紧张的预算，但成功的上市通常需要大量资金。研究表明，投入更多预算在上市前和上市期间的销售、一般管理和行政任务上，与实际销售目标的达成有很大的关联性。• 早期建设核心团队：有些初创公司可能直到上市计划进行得很好时才开始建设团队，但提早建立核心团队对于产品上市后获取成功至关重要。成功的上市者在上市前18个月开始构建核心团队，特别是在外部医学和市场准入角色方面，以便早期与关键利益相关者互动。• 不断追踪并迅速调整：在产品上市过程中，公司需要保持持续的监测和灵活的调整策略，以适应市场的变化和应对可能的挑战。关注的核心包括市场变化、内部执行、关键绩效指标的达成，以及对市场反馈的及时反应和调整。对于首次推出产品的公司来说，确保产品在商业上取得卓越表现尤为重要。成功的首次上市不仅可以确立公司在行业中的地位，还能够为未来的发展奠定坚实的基础。商业优异表现意味着公司能够更好地吸引投资和资金。成功的产品上市为公司赢得投资者和股东的信任，为未来的资金筹集和扩张提供了更有利的条件。商业成功可以加强公司在市场中的知名度和声誉。对于首次上市者来说，树立起积极的品牌形象是至关重要的，这有助于吸引更多的客户和合作伙伴。此外，首次上市的商业成功还能够为公司提供更多的市场机会。成功的产品上市可以为公司打开新的业务领域，拓展市场份额，进一步巩固其在行业中的地位。参考文献：1.Seladelpar. A Novel Therapy Aspiring to Help Patients Live Longer and Feel Better. CymaBay Press Releasing. Retrieved on 05. 02. 2024.2.McConaghie, A. The Biggest Drug Launches Expected In 2024. Scrip. 30. 01. 2024.3.Harputlugil, E. et al. First-time launchers in the pharmaceutical industry. McKinsey & Company. 12. 02. 2021.更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

失败，是新药研发的常态。在漫长的研发历程中，早期研究阶段的曲折探索通常隐于“水面”下，秘而不宣。更为人所知的是各种临床试验失利的消息。实际上，能够挺进临床环节的分子已是百里挑一，然而这些“种子选手”折戟的概率仍很高，常因有效性或安全性问题沦为试错的成本。2023年，制药巨头也经历了不少临床试验失败的失意时刻。据不完全统计，K药在这一年中有13项研究接连宣告失败；在小分子GLP-1R激动剂的排位战中，辉瑞连失lotiglipron和danuglipron两子，阿斯利康也腰斩了AZD0186；礼来的阿尔茨海默病候选药物solanezumab20年的研发之路行至尽头；赛诺菲放弃唯一一款处于临床阶段的ADC……2023年制药巨头失败临床研究风浪越大鱼越贵，正是这些惊心动魄的失败案例烘托出创新的来之不易。这也提示我们，对创新要保持敬畏之心。真正的创新不是站在巨人的肩膀上便能唾手可得的胜利果实，而是需要身先士卒，千锤百炼才能造就。王牌产品的失利K药的荣耀与伤痕，在2023年显露无疑。不出意外，K药将问鼎新一代“药王”，同时面临着来自司美格鲁肽的猛烈攻势，两者的季度销售额差距已越来越小。不仅是外部竞争日益白热化，K药的内忧也很明显——临床研究屡屡遇挫，不管是单药还是联合治疗的表现都有不尽人意之处，后续开疆拓土已越来越难。曾经光芒万丈的“可乐组合”（K药+仑伐替尼）也败绩累累。2023年4月，该组合一线治疗黑色素瘤的III期LEAP-003研究未达总生存期（OS）的共同主要终点之一，其治疗结直肠癌的III期LEAP-017研究也未达到OS主要终点。之后的几个月里，坏消息仍不断。第二次分析中，该组合一线治疗肿瘤表达PD-L1的头颈部鳞状细胞癌的LEAP-010研究未显示OS改善。此外，一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的III期LEAP-006研究，另一项治疗NSCLC的III期LEAP-008研究，以及一线治疗子宫内膜癌的III期LEAP-001研究则均未达到OS和无进展生存期（PFS）双终点。截至目前，“可乐组合”已失败9项III期LEAP系列研究，仅在肾细胞癌和子宫内膜癌这两个适应症上拿到了FDA的通行证。“可乐组合”已失败的9项III期LEAP研究“可乐组合”还有一些底牌未揭晓，LEAP-012、LEAP-014和LEAP-015这3项正在进行的III期系列研究分别瞄准肝癌和消化道癌两大领域。不过，预计这些研究的主要完成时间大约都在两年后了。“可乐组合”正在进行的3项III期LEAP研究在联合之路上，K药与PARP抑制剂奥拉帕利的败北也令人惋惜。2023年12月，默沙东宣布终止其治疗鳞状NSCLC的KEYLYNK-008研究；2022年3月，其用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的KEYLYNK-010研究也已画上休止符。前列腺癌领域，K药屡战屡败。除了KEYLYNK-010研究，还有KEYNOTE-921、KEYNOTE-991和KEYNOTE-641共4项III期研究均以失败告终。在前列腺癌免疫治疗领域遭遇滑铁卢的不止K药。CheckMate-7DX研究中，O药未能攻克一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌阵地。值得一提的是，阿替利珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼二线治疗mCRPC的III期CONTACT-02研究已在2023年8月收获初步的积极结果，达到PFS主要终点，OS等待下一次分析。而阿替利珠单抗+卡博替尼的组合也非所向披靡，其针对NSCLC的CONTACT-01研究和肾细胞癌的CONTACT-03研究已双双失败。再来看阿替利珠单抗与贝伐珠单抗（T+A疗法）这一实力搭档在非鳞状NSCLC领域也遭遇了滑铁卢。2023 WCLC大会上，中国III期IMpower151研究揭开数据面纱，未达到研究者（INV）评估的PFS，或是由于入组患者中驱动基因阳性人群占比较高使其无法复制全球IMpower150研究的成功。NSCLC一直是各个玩家布局最广的肿瘤领域之一，也是临床试验失败的重灾区。2023年6月，奥希替尼的一项II期研究失利。7月，莫博赛替尼一线治疗EGFR exon20ins突变NSCLC的III期EXCLAIM-2确证性试验因疗效不足而终止，其后武田主动发起该药物退市。11月，度伐利尤单抗同步放化疗的III期PACIFIC-2研究也在此败北。这一年来，曾风光无限的四大免疫抑制剂都蒙受了不同程度的打击。而K药之所以有高达13项研究失败，也无不与默沙东大开大合的临床策略有关，围绕K药所开展的临床试验数量远超同类。福兮祸所依，K药也倚仗全面的开发计划在许多领域拔得头筹，比如携手nectin-4 ADC维恩妥尤单抗敲开了IO+ADC的时代大门。除PD-(L)1抑制剂外，重量级产品未能通过III期验证的例子还有很多，即便有制药巨头强强联合、保驾护航，也难幸免。因SHINE和SELENE研究结果不佳，艾伯维/强生于2023年4月共同宣布在美国撤回伊布替尼的两项适应症批准。赛诺菲/再生元旗下的度普利尤单抗一项慢性诱导性寒冷性荨麻疹研究不及疗效终点。9月，艾伯维与罗氏的合作产品维奈克拉的CANOVA研究在t(11;14)阳性多发性骨髓瘤人群中铩羽而归……明日之星的陨落不单有已上市产品的失利，2023年还见证了不少潜在重磅新药的陨落。在素有研发黑洞之称的阿尔兹海默病（AD）领域，礼来于2000年代初期就开始了Aβ单抗solanezumab的研发，投入数十亿美金，然而EXPEDITION-1/2/3和EXPEDITION-EXT等多项III期研究都相继失败了。A4研究是全球首个AD二级预防（临床前期）试验，也是礼来押注在solanezumab上的最后一搏，遗憾的是既未达主要终点，又错过关键次要终点。虽然solanezumab苦苦挣扎二十年难逃沉没的命运，但是礼来在AD领域倾注的心血没有白费，pGlu3-Aβ单抗donanemab于2023年取得了重大突破，III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究成功，在中美两地均已进入上市申报阶段。此外，下一代pGlu3-Aβ单抗remternetug已进入III期临床阶段。相比快要杀出重围的礼来，默沙东在AD领域的经历则没那么幸运。2023年10月，出于对肝毒性的担忧，默沙东自愿终止了小分子新药MK-1942辅助治疗轻度至中度阿尔茨海默病痴呆患者的一项II期研究。MK-1942靶点不明，或有可能是一种迷幻化合物。默沙东一直尝试从不同的作用机制出发来寻找AD治疗的答案，包括PDE4抑制剂MK-0952、M1 receptor正向变构调节剂MK-7622和BACE1抑制剂verubecestat（MK-8931）等，但均未见成效。再来看肥胖及代谢领域，过去一年各类GLP-1药物争奇斗艳，好不热闹。聚光灯下，诺和诺德和礼来两大玩家自是春风得意，安进、信达等新秀也不甘落后，而亦有一些药企黯然神伤。因安全性风险，辉瑞断舍离了lotiglipron与danuglipron，在口服小分子GLP-1R激动剂的比拼中错失先机。阿斯利康在剔除GLP-1R/GCGR双重激动剂cotadutide管线后，又因数据不具备超越当前标准的差异性，淘汰了小分子GLP-1R激动剂AZD0186。诺华试图以GDF15激动剂MBL949另辟蹊径。2023Q2财报显示，这个被其首席执行官Vas Narasimhan视为“高风险、高回报”的项目因疗效不足止步II期。愈挫愈勇是辉瑞和阿斯利康面对千亿美元减肥市场共同的态度，而且两者都极其看好口服小分子GLP-1R激动剂的未来。辉瑞的打法是继续开发danuglipron的改良缓释版本，其给药次数将从每日2次减少为每日1次。辉瑞研发部首席科学官Mikael Dolsten信心十足地表示：“我们相信，改进后的danuglipron制剂可在肥胖治疗范式中发挥重要作用。”阿斯利康选择通过外部创新提高竞争力，以20亿美元的总额引进诚益生物的临床早期资产ECC5004，这笔交易也成为了阿斯利康助力中国创新走向全球的又一典范。自免领域，赛诺菲近年来扩大布局的意图很明显，其中遇到的阻力也不小，尤其是在BTK抑制剂（BTKi）的自免之路上遭遇重创。赛诺菲拥有rilzabrutinib、tolebrutinib和atuzabrutinib这3款收购而来的BTKi资产。坎坷从2021年开始，rilzabrutinib治疗天疱疮的III期PEGASUS研究失败。2022年，鉴于数例药物相关的肝损伤事件，tolebrutinib用于多发性硬化症 (MS)和重症肌无力的III期研究遭FDA部分暂停。之后，赛诺菲停止tolebrutinib用于重症肌无力的III期临床。在2023Q1财报中，因疗效和药代动力学结果不理想，赛诺菲表示结束atuzabrutinib的开发。Q3财报中，赛诺菲分别透露了rilzabrutinib的一个好消息和一个坏消息：其治疗特应性皮炎的II期研究未达到主要终点，II期中重度慢性自发性荨麻疹研究成功，II期中重度哮喘研究正在进行中。Tolebrutinib治疗MS的4项III期研究预计都将于2024年完成。Tolebrutinib治疗MS的4项III期研究MS赛道上的BTKi候选者似乎都各有伤痛，饱受“肝损伤风险”困扰。罗氏非共价BTK抑制剂fenebrutinib虽在2023年5月迎来了II期FENopta研究告捷，但后于11月其在美国的MS临床开发项目被FDA部分暂停，原因是在III期FENhance研究中观察到了两例肝转氨酶（肝酶）升高并伴有胆红素升高的病例。几天后，在治疗复发性多发性硬化症（RMS）的两项III期EVOLUTION研究中，默克的evobrutinib输给了特立氟胺，未达到降低年化复发率的主要终点。值得注意的是，evobrutinib曾因两例肝损伤病例，于2023年4月被FDA部分暂停。无独有偶。2022年12月，渤健和诺诚健华联合开发的奥布替尼也被FDA按下暂停键，还是因为药物引起的肝损伤。2023年2月，渤健退还奥布替尼海外权益。诺诚健华曾在公告中表示：“奥布替尼治疗MS的II期临床研究仍在进行中，预计2023年Q2公布中期分析结果。”目前，这一结果的谜底仍未揭开。肿瘤领域，TIGIT和CD47两大明星赛道遇冷。先来看TIGIT赛道，2023年3月，默沙东公布PD-1+TIGIT复方制剂MK-7684A治疗NSCLC的II期KeyVibe-002研究的最新结果。开放标签部分显示，MK-7684A单独治疗的效果不如多西他赛。12月，默沙东更新结果，MK-7684A联合多西他赛相较于单用多西他赛有改善PFS和OS的趋势，但无统计学意义。近日，罗氏TIGIT单抗Tiragolumab联合疗法一线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的III期SKYSCRAPER-08研究达到了双重主要终点，但该研究的对照组是安慰剂+化疗，而非包含免疫抑制剂的目前护理标准，因此并未提振市场情绪。再把时间线倒退几日，君实的TIGIT单抗JS006海外合作无疾而终。诺华和BMS已在更早的时候或从TIGIT赛道抽身而去，或减少筹码。BMS在砍掉一条TIGIT管线BMS-986207的同时，还果断放弃了一款CD47/CD20双抗。实际上，CD47赛道也是险象环生。领头羊吉利德于2023年7月宣布，magrolimab联合治疗高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的III期ENHANCE研究因计划分析结果无效而终止；9月，magrolimab用于TP53突变急性髓系白血病（AML）的ENHANCE-2研究因疗效问题而终止，系列III期研究仅剩下一线治疗AML的ENHANCE-3。巨大的不确定性笼罩下，艾伯维退回了天境生物来佐利单抗的全球权益。总结在残酷的创新药竞赛中，谁都没有主角光环，胜败也实乃兵家常事。对于失败，我们不妨宽容些。毕竟新药研发之路处处存在反转，只要一息尚存，就有赢的可能。Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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