CRTC2

导读前几节我们介绍了RTKs（第一、二期）、MAPK通路（第三期），今天我们介绍另一个在RTKs下游、与MAPK平行的另一个重要通路—PI3K通路。01PI3K的组成与激活方式磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性的同时，也具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶活性。PI3K可分为3类，其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基p85（由PIK3R1基因编码）和一个催化亚基p110（由PIK3CA基因编码）组成。催化亚基共有α、β、δ、γ四种类型，其中，α、β、δ类对应p85α, p85β或p55调节亚基；而γ类对应p101和p84/87调节亚基。调节亚基具有SH2结构域，能够识别RTKs的胞内激酶结构域（TK），并引发催化亚基p110的激活。图 1. PI3K的激活方式PI3K的激活方式一共有4种。如上图所示，当胰岛素家族生长因子激活相应的RTKs时，p85可以通过IRS1等接头蛋白（Adapter Protein）间接被接活（a）；此外，其他家族生长因子及RTKs结合时，p85也可以直接识别TK结构域（b）；上一期中我们提到的RAS蛋白在RAS-GTP的形式下，也可以直接活化PI3K 的催化亚基p110（c）。Raf和PI3K均可被RAS调节是MAPK通路与PI3K通路存在交叉的主要原因；此外，γ型PI3K催化亚基还可以被某些G蛋白偶联受体激活（d）。02P13K催化功能图 2. PI3K催化的反应PI3K激活后能够催化PIP2的3位羟基磷酸化生成PIP3，从而进一步促进下游通路；恰恰相反，细胞中另一种酶PTEN则能催化这个反应的逆过程，并对PI3K下游的通路产生抑制作用。PIP3生成后，可以充当第二信使，同时招募PDK1和AKT蛋白到质膜上，使PDK1磷酸化AKT蛋白的308号位的苏氨酸（T308），导致AKT部分活化。被活化的AKT将进一步激活下游调控通路。03PI3k-AKT 通路图 3. PI3K-AKT及下游蛋白AKT 是一类 AGC 家族的丝氨酸/苏氨酸激酶，主要包含3 个结构域：PH 结构域（对 PIP3 有亲和力，对与胞膜的结合至关重要）、催化结构域、调节结构域。AKT作为一种原癌基因，在多种细胞过程中发挥关键作用，如葡萄糖代谢，细胞凋亡，细胞增殖，转录和细胞迁移；PI3K/AKT 信号通路失调见于多种人类疾病，包括癌症、糖尿病、心血管疾病和神经疾病。 AKT下游作用的底物分类繁多，结合上图我们对主要的底物进行概述：1、TSC2TSC复合体（结节性硬化症复合体）包含三个亚基：TSC1，TSC2以及TBC1D7，能够负调控mTORC1复合体的活性，起到肿瘤抑制的作用。产生这种作用的主要原理是：TSC2包含的GTP酶活化蛋白（GTPase activating protein，简称GAP）结构域，将GTP形式的RHEB（RAS家族的一种小G蛋白）水解为GDP形式的RHEB，导致RHEB失活，不能激活mTORC1的激酶活性，从而抑制细胞生长。而AKT诱导TSC2蛋白(tuberin) 的939位Ser和 1462位Thr磷酸化后，活性抑制，导致mTOR通路反而被激活；2、BADBAD（Bcl2相关的细胞死亡激动剂）能够正向调节线粒体的凋亡，AKT磷酸化该蛋白后，BAD活性抑制；3、MDM2AKT能够通过磷酸化p53的泛素连接酶—MDM2而使其激活，从而抑制p53产生的细胞周期阻滞与凋亡。4、p21 和 p27    CDK抑制因子p21和p27是两个重要的细胞周期调节因子，在正常细胞 DNA受损伤时 , 被P53诱导产生，抑制DNA复制，增强DNA修复，起到抑癌作用。而AKT磷酸化抑制这些CDK抑制因子后能够抑制其活性。5、GSK3βGSK3β（糖原合成酶激酶3β）是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与肝糖代谢，在Wnt 通路中扮演重要的角色。正常情况下GSK3β可以磷酸化β-catenin使其经蛋白酶体降解， AKT磷酸化GSK3β后，导致GSK3β失活，不能再磷酸化β-catenin，致使β-Catenin在胞浆内大量聚集，从而进入细胞核并激活与细胞分裂和生长调控相关的基因（如c-myc和Cyclin D1等）。6、IKK ( IκB kinase )IKK ( IκB kinase ) 被AKT磷酸化激活，IKK 进一步磷酸化抑制能够抑制NF-kβ途径的转录因子IκB（注意断句....），最终结果是：AKT正向调控了NF-kβ途径，从而对细胞生存、增殖、侵袭、血管生成和化疗耐药产生影响。 7、WEE1    CDK1抑制激酶—WEE1能够被磷酸化抑制，对有丝分裂产生影响。8、ASK1ASK1 （凋亡信号调节激酶1）是一种能够激活JNK信号通路（MAPK通路的一种，详情见第二期）的MAPKKK，与凋亡诱导，促凋亡和内皮网应激(ERS)有关，AKT磷酸化ASK1后，导致其活性抑制。9、FOXOFOXO是一种凋亡诱导转录因子，AKT磷酸化FOXO后导致其在细胞内重新定位并失去转录活性。综上所述，我们可以看出：AKT所产生的效应最终结果大多引起细胞增殖及避免凋亡。04PI3K-AKT-mTOR 通路及TORC复合物前面我们已经说过了，AKT能够通过抑制TSC2，间接导致RHEB激活mTOR增强。mTOR全称叫做哺乳动物雷帕霉素靶点（mammalian target of rapamycin， mTOR）。mTOR是一类丝/苏氨酸激酶，C端与磷脂酰肌醇激酶（PI3K）催化域同源，但是却不具备酯酶激酶的活性，而具有Ser/Thr蛋白激酶活性。mTOR 能够形成两种复合物：TORC1和TORC2。图 4. PI3K-AKT-mTOR通路除了能被AKT激活外，mTOR还能根据细胞环境的能量与营养情况被激活或抑制。如上图所示，当能量不足（AMP/ATP 比例增高）、缺氧时， TSC2、TSC1形成复合体增强，抑制mTOR复合物形成。当溶酶体氨基酸过量时，H+-vATP酶能够激活带有鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs)的蛋白复合物Ragulator，从而促进TORC1的形成。图 5. TORC1与TORC2前面已经提到，mTOR有两种复合物：mTORC1 和mTORC2。mTORC1 由 mTOR、mTOR 调节相关蛋白 Raptor、MLST8 和非核心组分 PRAS40、DEPTOR 组成。mTORC2 由 mTOR、mTOR 帕霉素不敏感伴侣 RICTOR、MLST8 和 mSIN1 组成。这两种复合物的主要区别就在于：结合蛋白是Raptor还是Rictor以及相关蛋白是PRAS40还是mSIN1。其中，前者的区别主要决定TORC1对雷帕霉素敏感，而TORC2对雷帕霉素不敏感；而后者的区别则在于：PRAS40是AKT的底物，而mSIN1是MAPK的底物。从功能上来说，TORC2功能较为简单，它能够磷酸化AKT从而对mTOR产生正反馈，促进mTOR进一步活化（与前面PDK1的部分活化呼应）。TORC1则不同，能够继续磷酸化下游多种底物，调控细胞生存、增殖、蛋白质合成、脂质生成、血管生成和自噬等生物过程。05TORC1 下游底物与效应图 6. TORC1下游底物及效应TORC1 与蛋白质合成真核起始因子4E（eIF4E） 是一种帽结合蛋白，可以特异性地识别mRNA的5'端的帽子结构，在真核翻译的起始过程中发挥重要作用。其阻遏蛋白4EBP1磷酸化缺失时，eIF4E 不能被释放出来用于招募核糖体用于激活翻译过程。mTOR通过磷酸化4EBP1，解除其对EIF4E的抑制作用，从而促进翻译和蛋白质的合成。TORC1还可以先磷酸化激活下游AGC家族核糖体S6激酶（S6K1），S6K1可以磷酸化激活核糖体S6蛋白（RPS6）、PDK1（AKT上游激动蛋白）、MDM2（p53抑制因子）、转录调节因子EEF2、接头蛋白IRS等，磷酸化抑制促凋亡蛋白BAD。最终的效应就是：避免细胞凋亡、促进蛋白质合成。TORC1 与脂质合成TORC1除了促进蛋白质合成外，还可以磷酸化激活STAT3 (信号转导与转录激活因子3)促进细胞增殖；激活SREBPs(固醇调节元件结合蛋白)和PPARα和γ(过氧化物酶体增殖物激活受体) 促进脂质合成。TORC1 与血管生成TORC1能够通过激活HIF1α促进血管生成，而HIF1α也可以间接地激活TSC2，从而对TORC产生负调控作用。TORC1与自噬TORC1通过磷酸化抑制下游底物ULK1等自噬相关蛋白，抑制自噬过程。综上所述，TORC1通过磷酸化激活/抑制一系列底物，直接/间接提高了蛋白质和脂质的合成、促进细胞增殖，引起细胞和组织的生长。06PI3K-AKT-mTOR 与肿瘤从上文我们可知，PI3K 通路可以通过多种途径避免细胞凋亡，促进其存活及增殖。PI3K/AKT信号通路在肿瘤发生中广泛的激活，尤其是PIK3CA，PIK3R1，PTEN，AKT等基因存在高频突变（其中PIK3CA基因在大约36%的乳腺癌中存在突变），与肿瘤发生、发展以及耐药密切相关。目前该通路的主要涉及的突变有：1、PIK3CA突变PIK3CA是肿瘤中编码 PI3K 蛋白 P110 亚基的基因，具有较高的突变比例。在前列腺癌、乳腺癌等多种癌症中，超过 10%以上的病例存在PIK3CA 突变。其中，激活型突变占80%以上。激活点突变可以让 PI3K 蛋白不依赖上游信号，而持续保持激活状态。PIK3CA 突变被认为是 EGFR-TKI 治疗产生耐药的潜在原因之一。2、PTEN突变前文我们提到， 抑癌基因PTEN能够产生与PI3K相反的效应，因此其突变也导致癌症发展。在子宫内膜癌、脑癌、皮肤癌和前列腺癌中， 10%以上的病例存在 PTEN 基因突变。3、AKT突变AKT基因家族包括：AKT1，AKT2，AKT3。AKT 在肿瘤中最常见的突变形式，是激活点突变和基因拷贝数异常增加。在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和膀胱癌中，有相当高比例的病例。图 7. 针对PI3K-AKT-mTOR通路设计的药物如上图所示，目前针对PI3K、AKT以及mTORC靶点的药物研发均有一些进展。参考文献：[1] Robert, Jacques. Textbook of Cell Signalling in Cancer [M]. Springer International Publishing, 2015.[2]  Wagener C , Stocking C , O. Müller. Cancer Signaling - From Molecular Biology to Targeted Therapy[M]. 2017.[3] Amanda H . Cancer cell signalling[M]. Wiley Blackwell, 2014.部分素材来源于网络，侵删。预告第五期：细胞因子通路；第六期：TGFβ通路；原创不易，欢迎发现“分享”和“点赞”

转载自：医学界内分泌频道 胰高血糖素（GCG）作为一种经典的激素，其发现至今已有100年的历史，GCG协同胰高糖素样肽-1（GLP-1）开发的双靶点、多靶点激动剂已成为针对糖尿病、肥胖等代谢疾病药物的重磅产品。究其原因，GCG受体激动后增加脂肪代谢、能量消耗，可以有利的在GLP-1受体激动抑制食欲的基础上，进一步增加减重效果，无疑是药物研发成功的一大助力。我们就此采访了同济大学医学院肥胖症研究所所长曲伸教授，请他为我们解读GCG“燃脂”作用与GCG/GLP-1双受体激动剂用于体重管理的独特获益。 DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 曲伸教授： GCG，内分泌医生是非常熟悉的，它已经被发现了100多年。在教科书上，这是一个升高血糖的激素，在一些低血糖抢救的情况下，还可以作为一个升血糖的抢救药物来用。 但说到GCG的作用，特别是对于代谢稳态的调节， 其实是很复杂的事情。 胰高血糖素由胰腺中的胰岛α细胞分泌，在体内主要与胰岛素共同作用，起到稳定血糖的作用。胰高血糖素是促进分解代谢的激素，具有促进糖原分解和糖异生的作用，将体内非糖类物质比如脂肪、蛋白质等转化为葡萄糖，使血糖升高，以保证人体重要脏器对葡萄糖的需求。有研究证实，在长期禁食状态下，胰高血糖素通过调控糖异生基因表达的转录因子CREB、CRTC2等调控肝脏的糖生成[1]。简单来讲，这就是为什么，在“减肥”时，无论是节食、运动，可能出现一过性的低血糖，感觉头晕、出汗，但很快就会过去，自我缓解，基本上很少发生低血糖昏迷等危险的情况，这就是人体自然分泌GCG来维持代谢稳态，也是人体自调节能力很强的有力证明。 DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 曲伸教授： 我们都知道肥胖和营养的摄入有关，尤其是和三大营养物有着密切的关系。无论是糖类、脂肪还是蛋白质，摄入过多都会引起体重的增加。但糖代谢是体内最重要的能量相关物质，脂肪和蛋白也会影响体内肌肉等各个组织的代谢，三大营养物质之间有着紧密的联系和很强的关系。三大营养物质各有其功能，在氧化供能上以糖类和脂肪为主，其中，糖类代谢最关键也是最早动员的，脂肪和蛋白质代谢取决于糖代谢的能力和程度。简而言之，三大营养物质为机体提供能量是具有一定顺序的：当糖类摄入足够时，先消耗糖类为机体提供能量，支持生命体征，只有当糖类不足时，机体才会消耗脂肪、蛋白；反而言之，糖类摄入的足够多，脂肪消耗就会减少，多余用不掉的糖类也会转化为脂肪储存在体内。肥胖症其实是一个病因非常复杂的多系统疾病，核心就是脂肪过剩。如何动员和消耗这些多余的脂肪，就是体重管理和减重治疗的核心。GCG作为“分解代谢”激素，其对于糖类的作用为人所公知，但其具有独特的“燃脂”作用，大家却并不熟悉。而正是有赖于GCG的“燃脂”作用，使GCG/GLP-1双受体激动剂相比单激动剂，可以达到更好的减重效果。 DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 曲伸教授： 肥胖症治疗的两个主要环节是减少热量摄取及增加热量消耗，GCG/GLP-1双受体激动剂中，GLP-1受体激动剂主要作用在于抑制食欲、延缓胃排空、减少能量摄入[2]，而GCG受体激动剂正好可以取长补短，增加能量消耗，这样开源节流，起到1+1>2的协同作用，对减重来说非常有益。 特别是GCG对于机体脂肪代谢具有重要调节作用：一方面抑制脂肪合成，一方面促进脂肪分解： 有研究表明，GCG可以抑制脂肪酸和甘油三酯合成，降低循环中胆固醇水平，促进白色脂肪棕色化，棕色脂肪分解产热供能，促进脂肪β-氧化供能。其中涉及多种通路和机制假说，包括但不限于：GCG介导PKA和AMPK信号，导致乙酰辅酶a羧化酶-1和2（ACC1和ACC2）的磷酸化并抑制其活性，抑制ACC1可降低丙二酰辅酶a水平，进而抑制脂肪酸合成，促进脂肪酸进入线粒体，促进脂肪β-氧化功能；GCG抑制二甘油酯酰基转移酶DGAT和HMG-CoA还原酶，抑制甘油三酯合成并降低循环中的胆固醇水平[1]。（见图1-2）所以可以看到激活GCGR既可以降低甘油三酯又可以降低胆固醇，这是它一个独特的调节作用。 图1 GCG的脂代谢调节作用-抑制脂肪合成[1] 图2 GCG的脂代谢调节作用-促进脂肪分解[1] DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 曲伸教授： 这个问题我觉得可以从两个角度来说，都是重要的突破。 首先，对于GCG本身而言，2023年是“GCG百年”的重要历史节点[3]，自从1923年GCG 被科学家发现，到如今靶向胰高血糖素受体的双重或三重激动剂在药物研发上获得了突破。在这百年之中，GCG作为药物的研发并不是一帆风顺的，甚至可以说是几经波折。近期，靶向胰高血糖素受体的双重或三重激动剂，柳暗花明又一村，才让这个经典的激素再次走入大家的视野中，引发了学界又一轮广泛的研究热情和关注。 另外，就是靶向胰高血糖素受体的双重或三重激动剂，突破了GLP-1大类药物本身。GLP-1大类药物的研发，就是在从日制剂到周制剂，从单靶点到多靶点，不断的进展，减重效果越来越好。就目前研发的进展来看，之前我看过一组调研数据，据不完全统计，目前全球有关GCGR靶点的药物共有100余种，但大多数都处于临床前期或无进展，而进入临床阶段的，合成多肽类药物仅有8种，其中有2种进入临床III期，只有玛仕度肽这1种GCG/GLP-1双受体激动剂已经完成临床试验并申请上市。 DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 曲伸教授： 玛仕度肽是全球研发推进最快的GCG/GLP-1单分子双受体激动剂，减重效果非常好，其有望明年在华上市，获批减重和降糖双重适应症。之所以说“源于天然”是因为玛仕度肽的分子结构，源于天然胃泌酸调节素（Oxyntomodulin，OXM）改造而成，可选择性结合并同时激活GCG受体和GLP-1受体（天然GCG和GLP-1靶点），协同作用发挥调节血糖稳态，保护胰岛β细胞功能，促进能量消耗和脂肪分解等重要作用。而经过结构修饰的玛仕度肽，其半衰期为10天，可以满足每周一次的给药方式。 DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 曲伸教授： 我们一直期待有好的减重药物上市，此前在ADA和EASD我都曾关注到玛仕度肽的临床研究结果，减重适应症的III期临床研究GLORY-1研究数据，治疗48周时， 玛仕度肽4mg、6mg治疗组受试者体重较基线平均减少12.05%、14.84%，安慰剂组减少0.47%[4]。另外还有一项欧美人群、16mg的研究数据，公布在今年EASD大会上，是一项随机、安慰剂对照、双盲、多次给药、20周I期研究。受试者在两个平行队列中接受治疗，以评估两个16周剂量递增方案在起始剂量和剂量递增步骤方面的差异，两个队列平均下来，应用16mg玛仕度肽20周减重最高达21%[5]，疗效非常惊人而且安全性良好。 玛仕度肽展现出卓越的减重疗效，是全球首个申报上市的GCG/GLP-1双受体激动剂，预期将于明年获批减重和降糖两个适应症，基于众多优异的临床研究数据，备受各界瞩目的玛仕度肽，承载更多期待，期待其未来为减重治疗领域带来强有力的新选择，为更多患者带来新的健康希望。 专家简介 曲伸   同济大学附属第十人民医院 博士生导师，主任医师 上海市领军人才，上海市医学领军人才，浦江人才 上海市甲状腺疾病研究中心主任 同济大学医学院 肥胖症研究所所长 同济大学甲状腺疾病研究所   所长 同济大学附属第十人民医院内分泌科主任（2009-2023） 上海十院肥胖症与代谢管理中心主任 （2024-   ） 曜影国际医疗（SinoUnited Health)内分泌代谢甲状腺中心主任 （2023-  ） 中华医学会内分泌学会常委，肝病与代谢学组组长 中华医学会糖尿病预防控制委员会  常委  上海市医师协会 内分泌与代谢医师协会 副会长 《中华内分泌代谢杂志》《国际内分泌代谢杂志》 编委 承担各类基金 30 余项（国自然 5项） ,发表SCI 文章 200 余篇，主编《肥胖症》等专著10余部。第一完成人获教育部自然科学二等奖，中华医学三等奖等5项 。牵头编写了《基于临床的肥胖多学科诊疗共识 2022》《肥胖的长期管理与药物治疗 指南 2024》 主要专业方向为肥胖与甲状腺疾病 参考文献： [1]Sarina Kajani,et al. Physiol Rev.2024 Jul 1;104(3):1021-1060. [2]Friedrichsen et al. Diabetes Obes Metab 2021;23:754–62. [3]Wouter WH, etc. Endocr Relat Cancer. 2023 Jul 28;30(9):e230046.  [4]JI L, et al. 1856-LB: Efficacy and Safety of Mazdutide in Chinese Participants with Overweight or Obesity (GLORY-1)[J]. Diabetes, 2024, 73(Supplement_1). [5]Lai ST, et al. GLP-1 and Glucagon Receptor Agonist Mazdutide Improves Markers of Metabolic Function in Adults with Overweight or Obesity. 本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： mTOR信号传导失调通常与人类疾病有关，包括癌症。 4月23日，苏州大学张洪涛、孙润锋共同通讯在期刊《Oncogene》上在线发表题为“P4HA2 activates mTOR via hydroxylation and targeting P4HA2-mTOR inhibits lung adenocarcinoma cell growth”的研究论文， 研究发现了一种激活和稳定mTOR激酶的羟基化调节机制，并为治疗靶向mTOR激酶驱动的癌症提供了见解。 https://www.nature.com/articles/s41388-024-03032-1 研究背景 01 雷帕霉素靶标（TOR）是一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，整合了多种刺激，包括生长因子、营养物质、氧气可用性和应激，通过形成两种不同的复合物（TORC1和TORC2）作为细胞生长和代谢的中央调节因子。哺乳动物TORC1（mTORC1）和mTORC2通过控制S6激酶（S6K）和AKT等几种重要激酶来发挥其功能。mTOR信号转导失调通常与人类疾病有关，包括糖尿病、神经退行性疾病和癌症。 研究进展 02 鉴于研究人员发现P4HA2激活mTOR，研究人员假设P4HA2敲低和mTOR激酶抑制剂AZD-8055通过抑制LUAD细胞生长表现出更强的抗肿瘤功效。为了验证这一点，研究人员首先使用AZD-8055处理P4HA2敲低的A549和H1299细胞，发现AZD-8055导致P4HA2敲低的A549和H1299细胞的细胞生长明显减少。接下来，将敲低P4HA2和对照细胞的A549细胞皮下植入BALB/c裸鼠体内。当肿瘤大小达到50-70 mm3时，研究人员每3天给小鼠注射一次AZD-8055。在药物治疗后21天对荷瘤小鼠实施安乐死，在接种AZD-8055的小鼠中，切除的肿瘤明显变小，表明敲低P4HA2和AZD-8055协同抑制LUAD细胞生长。 由于已有报道表明阿司匹林可靶向P4HA2减少胶原沉积，因此研究人员评估了阿司匹林与AZD-8055联合使用对LUAD细胞生长的影响。结果，研究人员发现阿司匹林和AZD-8055与单药治疗相比，显著抑制了A549和H1299细胞的生长。在荷瘤小鼠中，研究人员观察到与单药治疗组相比，阿司匹林和AZD-8055联合治疗组显著抑制了肿瘤生长。 综上所述，研究结果表明，靶向P4HA2-mTOR可能是LUAD的潜在治疗策略。 研究结论 03 综上所述， 研究发现了一种激活和稳定mTOR激酶的羟基化调节机制，并为治疗靶向mTOR激酶驱动的癌症提供了见解。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41388-024-03032-1 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情