更新于：2024-11-01

ALDH1A1

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

3-deoxyglucosone dehydrogenase、ALDC、aldehyde dehydrogenase 1 family member A1

+ [11]

简介

Cytosolic dehydrogenase that catalyzes the irreversible oxidation of a wide range of aldehydes to their corresponding carboxylic acid (PubMed:19296407, PubMed:12941160, PubMed:15623782, PubMed:17175089, PubMed:26373694, PubMed:25450233). Functions downstream of retinol dehydrogenases and catalyzes the oxidation of retinaldehyde into retinoic acid, the second step in the oxidation of retinol/vitamin A into retinoic acid (By similarity). This pathway is crucial to control the levels of retinol and retinoic acid, two important molecules which excess can be teratogenic and cytotoxic (By similarity). Also oxidizes aldehydes resulting from lipid peroxidation like (E)-4-hydroxynon-2-enal/HNE, malonaldehyde and hexanal that form protein adducts and are highly cytotoxic. By participating for instance to the clearance of (E)-4-hydroxynon-2-enal/HNE in the lens epithelium prevents the formation of HNE-protein adducts and lens opacification (PubMed:19296407, PubMed:12941160, PubMed:15623782). Functions also downstream of fructosamine-3-kinase in the fructosamine degradation pathway by catalyzing the oxidation of 3-deoxyglucosone, the carbohydrate product of fructosamine 3-phosphate decomposition, which is itself a potent glycating agent that may react with lysine and arginine side-chains of proteins (PubMed:17175089). Has also an aminobutyraldehyde dehydrogenase activity and is probably part of an alternative pathway for the biosynthesis of GABA/4-aminobutanoate in midbrain, thereby playing a role in GABAergic synaptic transmission (By similarity).

关联

项与 ALDH1A1 相关的药物

ABD-3001

靶点

ALDH1A1 x ALDH1A2

作用机制

ALDH1A1抑制剂 [+1]

在研机构

Advanced BioDesign SAS [+2]

原研机构

Advanced BioDesign SAS

在研适应症

成人急性髓性白血病 [+8]

非在研适应症-

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

NCT-501

靶点

ALDH1A1

作用机制

ALDH1A1抑制剂

在研机构

National Center for Advancing Translational Sciences

原研机构

National Center for Advancing Translational Sciences

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

CM-026

靶点

ALDH1A1

作用机制

ALDH1A1抑制剂

在研机构

The Indiana University School of Medicine

原研机构

The Indiana University School of Medicine

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 ALDH1A1 相关的临床试验

NCT05601726 / Recruiting临床1期

First-In-Human, Open Label, Dose Escalation Study to Evaluate Safety, PK and PD of ABD-3001 as Monotherapy in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia or High/Very-high Risk Myelodysplastic Syndromes Patients, Ineligible for Intensive or New Generation Targeted Therapy.

This First In Human (FIH) study is a prospective, open-label, multicenter, Phase 1 study, with a dose escalation design, followed by an optimized design. It will consist in a Single Ascending Dose (SAD) part and a Multiple Ascending Dose (MAD) part followed by a "Regimen optimization" part with an extension cohort.

开始日期2022-11-08

申办/合作机构

Advanced BioDesign SAS

100 项与 ALDH1A1 相关的临床结果

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100 项与 ALDH1A1 相关的转化医学

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0 项与 ALDH1A1 相关的专利（医药）

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2,839

项与 ALDH1A1 相关的文献（医药）

2025-08-01·Neural Regeneration Research

AAV2-PDE6B restores retinal structure and function in the retinal degeneration 10 mouse model of retinitis pigmentosa by promoting phototransduction and inhibiting apoptosis

Article

作者: Zhang, Xiaoli ; Han, Jinfeng ; Liu, Jingyang ; Lei, Bo ; Wang, Weiping ; Qiu, Ruiqi ; Jin, Xiuxiu ; Yang, Mingzhu

JOURNAL/nrgr/04.03/01300535-202508000-00030/figure1/v/2024-09-30T120553Z/r/image-tiff Retinitis pigmentosa is a group of inherited diseases that lead to retinal degeneration and photoreceptor cell death. However, there is no effective treatment for retinitis pigmentosa caused by PDE6B mutation. Adeno-associated virus (AAV)-mediated gene therapy is a promising strategy for treating retinitis pigmentosa. The aim of this study was to explore the molecular mechanisms by which AAV2-PDE6B rescues retinal function. To do this, we injected retinal degeneration 10 (rd10) mice subretinally with AAV2-PDE6B and assessed the therapeutic effects on retinal function and structure using dark- and light-adapted electroretinogram, optical coherence tomography, and immunofluorescence. Data-independent acquisition-mass spectrometry-based proteomic analysis was conducted to investigate protein expression levels and pathway enrichment, and the results from this analysis were verified by real-time polymerase chain reaction and western blotting. AAV2-PDE6B injection significantly upregulated PDE6β expression, preserved electroretinogram responses, and preserved outer nuclear layer thickness in rd10 mice. Differentially expressed proteins between wild-type and rd10 mice were closely related to visual perception, and treating rd10 mice with AAV2-PDE6B restored differentially expressed protein expression to levels similar to those seen in wild-type mice. Kyoto Encyclopedia of Genes and Genome analysis showed that the differentially expressed proteins whose expression was most significantly altered by AAV2-PDE6B injection were enriched in phototransduction pathways. Furthermore, the phototransduction-related proteins Pde6α, Rom1, Rho, Aldh1a1, and Rbp1 exhibited opposite expression patterns in rd10 mice with or without AAV2-PDE6B treatment. Finally, Bax/Bcl-2, p-ERK/ERK, and p-c-Fos/c-Fos expression levels decreased in rd10 mice following AAV2-PDE6B treatment. Our data suggest that AAV2-PDE6B-mediated gene therapy promotes phototransduction and inhibits apoptosis by inhibiting the ERK signaling pathway and upregulating Bcl-2/Bax expression in retinitis pigmentosa.

2025-01-01·Archives of Medical Research

Integrative Transcriptomic Analysis of Peripheral Blood Monocytes in Systemic Sclerosis and Shared Pathogenic Pathways in Autoimmune Diseases

Article

作者: Li, Weiping ; Yang, Shengli ; Furst, Daniel E ; Wu, Qiulin ; Wang, Yukai ; Fan, Yu ; Matucci-Cerinic, Marco ; Zhang, Guohong ; Chen, Shaoqi ; Furst, Daniel E.

BACKGROUNDSystemic sclerosis (SSc) is an autoimmune disease (AD), that receives less attention compared to rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), and primary Sjögren's syndrome (pSS). This study aims to analyze transcriptional profiles and immune cell composition in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from SSc patients compared to other ADs.METHODSRNA-seq data from 119 untreated patients (eight with SSc, 42 with RA, 41 with pSS, 28 with SLE) and 20 healthy controls were analyzed. Bioinformatics tools were employed to identify differentially expressed genes (DEGs), biological functions and immune cell profiles unique to SSc and shared with other ADs.RESULTS1,148 DEGs were found in SSc, with upregulated genes associated with megakaryocyte processes and downregulated genes associated with neutrophil function and immune response. DEGs, including ALDH1A1 and MEGF9, were associated with neutropenia. Upregulated transcription factors (TFs) were linked to embryonic hematopoiesis and downregulated TFs were involved in leukocyte differentiation and immune regulation. Comparative analysis with other ADs revealed common pathogenic pathways, emphasizing megakaryocyte proliferation. Neutrophils count was significantly decreased in ADs (p < 0.001) compared to healthy controls. Comparative analysis highlighted common pathways, particularly in megakaryocyte proliferation, and unique genes (MEGF9, MMP8, and KRT family members) in SSc, suggesting roles in neutrophil function, skin integrity, and fibrosis.CONCLUSIONSThis study identifies dysregulated gene expression (KRT and MMP8) associated with neutrophil function and increased megakaryocytes in SSc, highlighting common patterns across autoimmune diseases. These findings offer new insights into the potential pathogenesis of SSc, and help to explore new targets for the treatment.

2024-12-31·Journal of Obstetrics and Gynaecology

Establishing nomograms for predicting disease-free survival and overall survival in patients with breast cancer

Article

作者: Guo, Chongyong ; Yin, Lu ; Zhu, Huiyin ; Bai, Lifen ; Liu, Sheng ; Sun, Jian ; Zhou, Ling

BACKGROUNDPrognostic factors-based nomograms have been utilised to detect the likelihood of the specific cancer events. We have focused on the roles of aldehyde dehydrogenase 1 (ALDH1) and p-AKT in predicting the prognosis of BC patients. This study was designed to establish nomograms based on the integration of aldehyde dehydrogenase 1 (ALDH1) and p-AKT in predicting the disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) of breast cancer (BC) patients.METHODSDemographic and clinical data were obtained from BC patients admitted to our hospital between September 2015 and August 2016. Univariate and multivariate Cox regression analyses were utilised to analyse the risk factors of recurrence and mortality. The nomograms for predicting the DFS and OS were established using the screened risk factors. Stratified analysis was performed with the cut-off value of exp (pi) of 4.0-fold in DFS and OS, respectively.RESULTSMultivariate Cox regression analysis indicated that ALDH, p-AKT and pathological stage III were independent risk factors for the recurrence among BC patients. ALDH1, p-AKT, pathological stage III and ER^-/PR^-/HER2^- were independent risk factors for the mortality among BC patients. The established nomograms based on these factors were effective for predicting the DFS and OS with good agreement to the calibration curve and acceptable area under the receiver operating characteristic (ROC) curve. Finally, stratified analyses showed patients with a low pi showed significant decrease in the DFS and OS compared with those of high risk.CONCLUSIONWe established nomograms for predicting the DFS and OS of BC patients based on ALDH1, p-AKT and pathological stages. The ER^-/PR^-/HER2^- may be utilised to predict the OS rather than DFS in the BC patients.

项与 ALDH1A1 相关的新闻（医药）

2024-07-23

·今日头条

强效抑肿瘤！华中科技大学章小平团队：发现肾癌新治疗策略

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：乙醛脱氢酶超家族(Aldehyde dehydrogenases superfamily, ALDHs)以不同的亚细胞定位广泛存在于各种生物体内，在调节恶性肿瘤进展中发挥重要作用;然而，它们与肾透明细胞癌(ccRCC)的关系尚未阐明。 7月22日，华中科技大学章小平研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“N6-methyladenosine-modified ALDH9A1 modulates lipid accumulation and tumor progression in clear cell renal cell carcinoma through the NPM1/IQGAP2/AKT signaling pathway”，本文中，研究人员对19个ALDHs基因进行了全面的生物信息学分析，并确定ALDH9A1是ccRCC的关键基因。研究人员采用生物信息学分析、实时PCR、蛋白质免疫印迹和免疫组织化学检测ALDH9A1的表达模式和临床相关性。为了探究ALDH9A1抑制肿瘤作用的潜在机制，研究人员采用了RNA测序、甲基化RNA免疫沉淀、荧光素酶报告基因测定、质谱、免疫沉淀、突变研究和免疫荧光等方法。通过体外和体内两种方法评估ALDH9A1对ccRCC进展和代谢编程的影响。本研究揭示了ALDH9A1在ccRCC中作为肿瘤抑制基因。功能实验表明，ccRCC中ALDH9A1的缺乏促进了肿瘤的增殖、侵袭、迁移和脂质积累。机制分析表明，ALDH9A1水平的降低导致细胞质内核磷蛋白1 (NPM1)的隔离失败，从而抑制含有GTPase激活蛋白2 (IQGAP2)的IQ基序的转录，随后激活AKT-mTOR信号，最终促进肿瘤进展和脂质积累。总之，本研究强调了ALDH9A1的强大预后意义，并提供了对ccRCC中ALDH9A1- npm1 - iqgap2 - akt轴的全面了解。这些发现为ccRCC患者的新治疗策略奠定了坚实的研究基础。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-06896-z#Sec33 研究背景 01 肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，2020年导致179368例全球死亡。此外，其发病率呈逐年上升趋势。肾细胞癌(RCC)占肾癌的90%，其中透明细胞肾细胞癌(ccRCC)占80%左右。目前，ccRCC患者的治疗策略主要围绕手术干预和靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗等药物的联合治疗。然而，提高无病生存率的进展仍然相对有限，晚期肾细胞癌带来了显著的死亡风险。因此，对ccRCC的分子生物学和遗传学改变进行全面的研究，并阐明其发生和发展的潜在机制势在必行。代谢重编程被广泛认为是癌症的一个显著特征。ccRCC中存在显著的脂肪酸代谢紊乱，导致脂滴的形成，并产生独特的组织学表型。最近的研究表明，脂质沉积在ccRCC患者的肿瘤适应中起着重要的作用，而不是一个偶然的影响。在ccRCC患者中，代谢改变与较差的临床预后相关，因为脂质生成基因触发了肿瘤的发生。深入了解FA在ccRCC中的代谢机制将为创新的个体化治疗策略铺平道路。乙醛脱氢酶9A1 (Aldehyde dehydrogenase 9A1, ALDH9A1)是ALDHs基因超家族的成员之一，由19个功能性基因组成，通过氧化醛形成相应的羧酸来维持细胞内环境稳态。ALDHs存在于几乎所有的生物体内，具有多种亚细胞定位，并参与一系列细胞功能，如增殖、生存和细胞对氧化应激的反应。据报道，ALDHs表现出的强大的酶活性代表了癌症干细胞(CSC)的标志，其中ALDH1发挥了突出的作用。ALDHs在前列腺癌组织中高表达，与前列腺癌的致瘤性和迁移能力增强相关。在胆管癌中，ALDH3B2是细胞增殖、迁移和肿瘤转移的关键因子。虽然人们对ALDHs在肿瘤发生中的作用越来越感兴趣，但关于ccRCC肿瘤和癌旁组织之间表达模式的研究有限。此外，ALDHs在ccRCC中的确切功能仍有待阐明。 ALDH9A1在体内外均可促进肾透明细胞癌的进展和脂质蓄积 02 鉴于ALDH9A1表达显著影响ccRCC患者的预后，本研究进一步探究了ALDH9A1在ccRCC中的未见机制。研究人员采用慢病毒和siRNAs在常规ccRCC细胞系A4和CAKI-1中构建了ALDH9A1过表达和敲除模型，并通过qRT-PCR和蛋白质免疫印迹实验验证了ALDH9A1过表达和敲除的效率。CCK8实验表明，外源性增加ALDH9A1显著抑制细胞增殖，与克隆形成实验的结果一致，而ALDH9A1缺乏显著促进ccRCC细胞的增殖。在ccRCC细胞中强制表达ALDH9A1会降低其迁移和侵袭能力，而ALDH9A1缺乏的ccRCC细胞则表现出相反的效果。此外，在过表达ALDH9A1的细胞中观察到了显著增多的凋亡细胞，而在ALDH9A1敲除的细胞中观察到了较少的凋亡细胞。本研究旨在评估ALDH9A1在ccRCC体内的肿瘤抑制作用，因此构建了裸鼠皮下肿瘤异种移植物和尾静脉转移模型，分别使用过表达ALDH9A1的CAKI-1和A498细胞。与携带空载体的CAKI-1细胞相比，过表达ALDH9A1的CAKI-1细胞产生的肿瘤异种移植物的重量和体积明显较小。免疫组织化学染色显示，ALDH9A1过表达导致肿瘤异种移植物中细胞增殖标志物Ki-67水平降低。此外，活体小动物成像显示，ALDH9A1的过表达显著抑制了肿瘤转移，来自ALDH9A1过表达组的肝脏转移结节数量少于对照组。因此，本研究提出ALDH9A1是ccRCC的理想生物标志物。 ALDH9A1在体外和体内均可抑制ccRCC的进展研究小结 03 本研究阐明了ALDH9A1是如何通过AKT-mTOR途径发挥肿瘤抑制作用的。FTO甲基化了ALDH9A1的mRNA并降低了其RNA稳定性，导致ccRCC中ALDH9A1的减少。ALDH9A1的减少无法将NPM1保留在细胞质中，导致其在核内积累，进而抑制IQGAP2并激活AKT-mTOR信号通路。AKT-mTOR通路的激活促进了SREBP1的成熟并提高了涉及脂质生成的基因的mRNA表达。这些发现表明，ALDH9A1可以作为可靠的预后标志物，并为深入了解ccRCC中AKT-mTOR通路的调节和功能提供了新的见解，从而为ccRCC患者建立新的治疗策略奠定了坚实的研究基础。参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-024-06896-z#Sec33 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

临床研究

2024-07-03

·生物制品圈

看Octet如何把小分子互作“玩”出花样？（内含福利）

在生命科学研究领域，了解小分子与蛋白质之间的相互作用对于新药发现、疾病治疗及生物过程研究具有至关重要的意义。然而，这些应用往往因技术限制而充满挑战。基于生物层干涉（BLI）技术的Octet® 非标记分子互作系统具有高通量、高灵敏度、以及对DMSO等有机溶剂不敏感等优点，已成为小分子药物开发过程中的中坚力量。近年来，应用Octet®发表的小分子互作相关文章已经占到国内文献的1/3左右，且不仅有量，更加有质！现在，就让我们一同欣赏这些小分子研究的精彩成果，感受Octet®技术在揭示分子奥秘方面的卓越成就。 Science 脂肪肝新靶点[1] 中国医学科学院基础医学研究所肝细胞脂肪代谢对预防非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和其他慢性代谢性疾病具有重要意义。中国医学科学院基础医学研究所黄波团队研究发现，糖原合成使用其中间代谢物尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）来拮抗脂肪生成，从而引导小鼠和人肝细胞将葡萄糖碳储存为糖原。在这项机制研究中，发现UDPG通过SLC35F5转运进入高尔基体后，诱导蛋白酶S1P的泛素化降解，从而阻断活性形式SREBP1c的生成，最终抑制脂肪酸的合成。通过Octet®对小鼠和人的脂肪酸合成过程中关键酶（S1P）与UDPG结合这一重要步骤进行了验证，并提供了结合的直观证据（图1）。而S1P突变后与UDPG结合能力变弱，脂肪合成增加（图2）。研究还利用Octet®检测点突变结合界面的氨基酸残基位点后的S1P与UDPG的结合，进一步验证S1P-UDPG复合物结构解析的结果。图1：通过SA传感器固化小鼠（a）和人（b）的S1P蛋白分别与不同浓度UDPG结合解离曲线图2：S1P蛋白关键氨基酸突变(N438A or T593A)后，小鼠（c-d）和人（e）S1P蛋白与不同浓度UDPG结合解离曲线原文大量Pulldown以及CO-IP数据，但作者仍选择用Octet®非标记分子互作系统来证明S1P与UDPG直接相互作用，可见Direct Binding是趋势。 Science子刊 Octet® 检测<100Da小分子[2][3] 山东大学硫化氢(H2S)是一种重要的内源性分子，具有抗氧化特性。山东大学娄红祥/常文强组发现基因Cys4编码胱硫氨酸β合成酶(CBS)，是白色念珠菌中主要的H2S合成酶。敲除Cys4基因的白色念珠菌导致低致病性，提示CBS是一个很有前途的抗真菌靶点。Aminooxy-acetic acid (AOA)是一种小分子CBS抑制剂，在口咽念珠菌病(OPC)小鼠模型中具有良好的疗效，提示CBS具有作为对抗真菌感染治疗靶点的潜力。该成果发表于Science子刊。图2. Octet® RED96结果：将Cys4固化在SSA传感器上，与AOA进行结合解离，发现AOA亲和力为55µM。该小分子分子量小于<100Da! 本研究中检测的氨基氧乙酸AOA 仅有91Da，通过Octet® 依然可以灵敏的检测出准确的结果。 Nature子刊小分子药物筛选[4] 中国医科大学盛京医院醛脱氢酶1（ALDH1）是乳腺癌症干细胞的标志物（BCSC），其酶活性调节肿瘤干性。识别控制ALDH+细胞的上游靶点可能抑制三阴性乳腺癌症TNBC肿瘤。本文发现KK-LC-1细胞通过与FAT1结合并随后促进其泛素化决定了TNBC ALDH+的干性。采用计算和Octet® 互作筛选的方法，发现Z8398787730（Z8）作为一个小分子可以结合KK-LC-1，通过激活Hippo途径机制抑制TNBC肿瘤生长，并降低TNBC ALDH+细胞的干性和活力。这些发现确定了抑制ALDH+细胞中的KK-LC-1-FAT1-Hippo-ALDH1A1通路作为TNBC的潜在治疗手段TNBC肿瘤生长，并降低TNBC ALDH+细胞的干性和活力。这些发现确定了抑制ALDH+细胞中的KK-LC-1-FAT1-Hippo-ALDH1A1通路作为TNBC的潜在治疗手段。图2. (A) 用Octet® 单浓度筛选KK-LC-1抑制剂（145个）；(B) 用Octet® 进行Z8的多浓度亲和力测定，亲和力为4.3μM；(C) Z8的分子结构 Octet® 不仅可以用于小分子亲和力验证，由于其高通量和易学易用的特性，还可以用于小分子筛选。生物层干涉（BLI）技术可以实现对相互作用更加定量化地测定，非常适合亲和力比较低的化合物检测。在传统的方法中，化合物解离快、有洗涤等步骤，使得结合的小分子被洗掉后易产生假阴性结果；另外传统方法多数需要标记，可能会改变靶点分子的构象，也会产生假阳性结果。SPR技术容易受到溶剂效应影响，也不适合一些溶解性差的小分子。对比之下，生物层干涉（BLI）技术的非标记和实时检测可以克服传统方法的弊端，使得小分子相互作用检测结果更加真实可靠！ -参考文献- [1] Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG.Science,2024 [2] Inhibition of fungal pathogenicity by targeting the H2Ssynthesizing enzyme cystathionine β-synthase. Sci. Adv. 8, eadd5366 (2022) [3] Science Advances | 山东大学娄红祥/常文强发现胱氨酸β-合成酶可作为对抗真菌感染的潜在治疗靶点 [4] KK-LC-1 as a therapeutic target to eliminate ALDH+ stem cells in triple negative breast cancer. Nature Communications | (2023) 14:2602

临床结果临床终止临床2期临床1期

2024-02-16

·生物探索

Nat Commun | 安徽医科大学王华教授等团队合作发现父源性不育症发病新机制

引言肥胖是男（雄）性生殖损伤的重要危险因素。然而，多代父体肥胖对子代生育力的影响及其机制尚不清楚。2024年2月14日，安徽医科大学王华教授等团队在Nature Communications（IF 16.6）在线发表题为“Multigenerational paternal obesity enhances the susceptibility to male subfertility in offspring via Wt1 N6-methyladenosine modification”的研究论文（王华教授、徐德祥教授和贺小进教授为本文共同通讯作者，公共卫生学院熊永伟博士、朱华龙博士、张进博士和耿浩博士为本文共同第一作者），该研究发现多代父体肥胖通过Wt1 N6-甲基腺苷修饰升高男性子代低生育力易感性。该研究在成功建立父源性不育症动物模型基础上，发现多代父体肥胖升高子代精子发生障碍易感性；基于m6A-mRNA&lncRNA表观转录组芯片、RNA测序以及生物信息学分析，发现多代父体肥胖降低子代睾丸Wt1表达和升高其m6A修饰水平；通过睾丸局部注射AAV9-Wt1，揭示Wt1下调介导的视黄酸信号受阻在多代父体肥胖加重子代精子发生障碍易感性中发挥关键作用；通过体内m6A修饰抑制剂STM2457处理和体外Mettl3 siRs，阐明精子源m6A修饰水平升高对多代父体肥胖下调子代睾丸Wt1表达的影响；最后，基于人群病例-对照研究验证精子m6A水平与体质指数存在正向关联，与精液质量存在负向关联。总之，多代父体肥胖通过下调Wt1 mRNA表达，逐渐升高子代精子发生障碍易感性，且METTL3介导的精子m6A修饰参与父体肥胖引起子代睾丸Wt1 mRNA稳定性降低。该研究结果为筛选父体不良因素暴露损害子代精子发生的表观遗传标志物提供实验证据，也为今后制定父源性不育症的早期防治策略提供重要参考。据WHO报道，不孕不育已成为继心血管疾病和肿瘤之后威胁人类健康的第三大疾病。国内外多项大样本调查发现，一般人群中男性不育症患病率高达9.0%~25.0%。已知，精子质量是评价男性生育能力的重要标志。然而，在过去45年间（1973至2018），全球男性精子质量下降已超过62.0%。肥胖是精子质量下降的重要危险因素，但过去研究更多关注当代肥胖对精子质量的影响。健康与疾病的父系起源（POHaD）理论认为，父体暴露不良因素导致成年后代慢性疾病的发生和发展。已有研究发现，父体肥胖损害子代睾丸生精小管结构，减少附睾精子数量。但是，多代父体肥胖对子代精子发生障碍易感性的影响及其机制尚不清楚。N6 -甲基腺苷（N6 -methyladenosine，m6A）是真核生物RNA上最为常见的修饰，其主要发生在RRACH（R=G/A；H=U/A/C）基序中，调节RNA剪接、降解、稳定性和翻译等转录后过程。在哺乳动物中，m6A修饰由RNA甲基化酶和去甲基化酶动态调控，甲基化酶主要包括METTL3、METTL14和WTAP等，去甲基化酶主要包括ALKBH5和FTO等。另外，m6A修饰转录本通过阅读蛋白影响RNA命运。众多研究结果表明，m6A修饰动态平衡在调控睾丸发育和精子发生过程中起关键作用。我们之前研究证明，高脂饮食显著升高小鼠睾丸m6A修饰水平。然而，多代父体肥胖对子代睾丸m6A修饰水平的影响知之甚少。众所周知，在父系获得性表型传递过程中，精子扮演着不可或缺的作用。前期研究发现，精子表观遗传修饰如非编码RNA、组蛋白修饰、DNA甲基化和RNA甲基化等，参与父系获得性疾病的代际传递。也有研究表明，从胚胎期至成年期，小鼠睾丸m6A修饰水平持续升高。但是，父代精子m6A修饰改变是否持续影响到子代睾丸，进而介导多代父体肥胖升高子代精子发生障碍易感性仍需进一步探讨。为了解决以上问题，研究通过动物实验、细胞研究以及人群调查相结合思路阐明多代父体肥胖对子代精子发生障碍易感性的影响及其m6A修饰机制。首先，建立多代父体高脂饮食小鼠模型，用于研究子代对镉（一种常见生殖毒性诱导剂）诱导精子发生障碍易感性的影响。结果发现，多代父体高脂饮食逐渐降低子代小鼠生育能力，并加重镉降低子代小鼠精子数量和精子活力。随着父体高脂饮食代数增加，子代小鼠睾丸成熟期生精小管数量以及睾丸生殖细胞标志物表达水平也逐渐减少。以上结果提示，多代父体肥胖升高子代小鼠精子发生障碍易感性。多代父体肥胖升高子代精子发生障碍易感性（Credit: Nature Communications）为了进一步探讨多代父体肥胖升高子代精子发生障碍易感性的原因，对子代睾丸进行RNA测序。结果提示，多代父体高脂饮食诱发的子代睾丸差异表达基因与视黄醇代谢过程有关。随着父体高脂饮食代数增加，子代睾丸视黄酸（RA）以及视黄酸合成酶Aldh1a1/2/3水平逐渐降低。通过ChEA3数据库预测视黄酸合成酶上游转录因子发现，WT1评分最高。随后研究结果显示，多代父体高脂饮食逐渐加重镉下调子代睾丸Wt1表达。此外，WT1过表达显著逆转父代高脂饮食减少子代精子数量，恢复父代高脂饮食降低子代睾丸RA水平和ALDH1A1蛋白表达水平。因此，上述结果表明多代父体肥胖通过抑制Wt1介导的视黄酸合成，逐渐升高子代睾丸精子发生障碍易感性。为了确定Wt1 mRNA下调机制，该研究进行m6A-mRNA&lncRNA表观转录组芯片及相关实验。结果发现，多代父体高脂饮食逐渐加重镉升高子代睾丸甲基化酶METTL3表达和Wt1 m6A修饰水平，加重镉下调子代睾丸阅读蛋白IGF2BP1表达。Mettl3 siR明显逆转镉升高支持细胞Wt1 m6A修饰水平，缓解镉降低支持细胞Wt1 mRNA和蛋白水平。Igf2bp1 siR显著加重镉升高支持细胞Wt1 mRNA降解率。荧光素酶报告基因结果显示，镉通过甲基化Wt1 site1位点下调其mRNA表达。IGF2BP1-RIP实验证实，镉暴露降低支持细胞IGF2BP1与Wt1 mRNA的结合能力。上述结果表明，多代父体肥胖以m6A依赖方式逐渐加重镉降低子代小鼠睾丸Wt1 mRNA稳定性。模式图（Credit: Nature Communications）该研究还发现，随着父体高脂饮食代数增加，精子Mettl3表达水平和m6A修饰水平逐渐升高。为了进一步探究精子m6A修饰水平降低在父代高脂饮食抑制子代睾丸WT1表达和精子发生中的作用，给予F0代雄鼠METTL3活性抑制剂STM2457处理。结果显示，STM2457处理缓解父代高脂饮食降低子代小鼠精子数量，逆转父代高脂饮食下调子代睾丸WT1表达，恢复父代高脂饮食升高子代睾丸Wt1 site1 m6A修饰水平和METTL3蛋白表达水平。STM2457处理也显著减弱高脂饮食增加精子m6A修饰水平和Mettl3 mRNA表达水平。最后，在人群病例-对照研究中也发现超重/肥胖患者精子m6A水平升高且精子浓度降低。所以，多代父体肥胖通过增加METTL3介导的精子m6A水平，逐渐加重镉诱导子代睾丸Wt1下调和精子发生障碍。原文链接https://www.nature.com/articles/s41467-024-45675-4责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

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