An Open-label, Randomized, Three-arm Study Evaluating the Potential of BMS-984923 to Alter the Systemic Exposure of Three Orally Administered Probe Substrates in Healthy Adult Participants

The goal of this study is to learn if the investigational drug, BMS-984923 will impact the exposure and clearance of other medications when given together. Most drugs are broken down and cleared in the body via cytochrome P450 enzymes in the liver. The metabolism and clearance of certain drugs can be affected by other drugs when dosed together. To evaluate the impact of BMS-984923 on the clearance of other medications, we will investigate three known pathways which may be impacted by BMS-984923.
In this study participants will take one dose of the three known medications, midazolam, caffeine and dextromethorphan together. These drugs are known to be cleared by different cytochrome P450 enzymes. Blood will be collected to evaluate the exposure and clearance of these medications and their primary metabolites. Study participants will then be administered BMS-984923 for 18-days. On the 18th Day of BMS-984923 dosing, participants will again be co-administering midazolam, caffeine and dextromethorphan. Blood will be collected again, and the concentration of each drug will be measured. We will learn in this study if BMS-984923 changes the exposure and metabolism of the known drugs. These results will inform how BMS-984923 can be administered to patients who take multiple medications.

开始日期2024-11-01

申办/合作机构

Allyx Therapeutics, Inc.初创企业

[+1]

100 项与 A1R x A2aR 相关的临床结果

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100 项与 A1R x A2aR 相关的转化医学

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0 项与 A1R x A2aR 相关的专利（医药）

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318

项与 A1R x A2aR 相关的文献（医药）

2025-07-01·Neural regeneration research

Prolonged intermittent theta burst stimulation restores the balance between A2AR- and A1R-mediated adenosine signaling in the 6-hydroxidopamine model of Parkinson's disease.

Article

作者: Ninkovic, Milica ; Jovanovic, Milica Zeljkovic ; Stevanovic, Ivana ; Nedeljkovic, Nadezda ; Stanojevic, Jelena ; Dragic, Milorad ; Ilic, Tihomir V

JOURNAL/nrgr/04.03/01300535-202507000-00027/figure1/v/2024-09-09T124005Z/r/image-tiff An imbalance in adenosine-mediated signaling, particularly the increased A2AR-mediated signaling, plays a role in the pathogenesis of Parkinson's disease. Existing therapeutic approaches fail to alter disease progression, demonstrating the need for novel approaches in PD. Repetitive transcranial magnetic stimulation is a non-invasive approach that has been shown to improve motor and non-motor symptoms of Parkinson's disease. However, the underlying mechanisms of the beneficial effects of repetitive transcranial magnetic stimulation remain unknown. The purpose of this study is to investigate the extent to which the beneficial effects of prolonged intermittent theta burst stimulation in the 6-hydroxydopamine model of experimental parkinsonism are based on modulation of adenosine-mediated signaling. Animals with unilateral 6-hydroxydopamine lesions underwent intermittent theta burst stimulation for 3 weeks and were tested for motor skills using the Rotarod test. Immunoblot, quantitative reverse transcription polymerase chain reaction, immunohistochemistry, and biochemical analysis of components of adenosine-mediated signaling were performed on the synaptosomal fraction of the lesioned caudate putamen. Prolonged intermittent theta burst stimulation improved motor symptoms in 6-hydroxydopamine-lesioned animals. A 6-hydroxydopamine lesion resulted in progressive loss of dopaminergic neurons in the caudate putamen. Treatment with intermittent theta burst stimulation began 7 days after the lesion, coinciding with the onset of motor symptoms. After treatment with prolonged intermittent theta burst stimulation, complete motor recovery was observed. This improvement was accompanied by downregulation of the eN/CD73-A2AR pathway and a return to physiological levels of A1R-adenosine deaminase 1 after 3 weeks of intermittent theta burst stimulation. Our results demonstrated that 6-hydroxydopamine-induced degeneration reduced the expression of A1R and elevated the expression of A2AR. Intermittent theta burst stimulation reversed these effects by restoring the abundances of A1R and A2AR to control levels. The shift in ARs expression likely restored the balance between dopamine-adenosine signaling, ultimately leading to the recovery of motor control.

2024-08-01·Biomedicine & Pharmacotherapy

Adenosine and adenosine receptors in metabolic imbalance-related neurological issues

Review

作者: Song, Juhyun ; Jang, Mi-Hyeon

Metabolic syndromes (e.g., obesity) are characterized by insulin resistance, chronic inflammation, impaired glucose metabolism, and dyslipidemia. Recently, patients with metabolic syndromes have experienced not only metabolic problems but also neuropathological issues, including cognitive impairment. Several studies have reported blood-brain barrier (BBB) disruption and insulin resistance in the brain of patients with obesity and diabetes. Adenosine, a purine nucleoside, is known to regulate various cellular responses (e.g., the neuroinflammatory response) by binding with adenosine receptors in the central nervous system (CNS). Adenosine has four known receptors: A1R, A2AR, A2BR, and A3R. These receptors play distinct roles in various physiological and pathological processes in the brain, including endothelial cell homeostasis, insulin sensitivity, microglial activation, lipid metabolism, immune cell infiltration, and synaptic plasticity. Here, we review the recent findings on the role of adenosine receptor-mediated signaling in neuropathological issues related to metabolic imbalance. We highlight the importance of adenosine signaling in the development of therapeutic solutions for neuropathological issues in patients with metabolic syndromes.

2024-06-01·Brain Research

Adora2A downregulation promotes caffeine neuroprotective effect against LPS-induced neuroinflammation in the hippocampus

Article

作者: Bernardes Carvalho, Liebert ; Latini, Alexandra ; Birbrair, Alexander ; Rodrigues Ferreira, Marcel ; Martha Bernardi, Maria ; Lemes Dos Santos Sanna, Paula ; de Carvalho, Kassia ; Aires, Rogério ; Cristina Dos Santos Afonso, Camila ; Foganholi da Silva, Rodrigo A ; Souza, Jennyffer

Caffeine has been extensively studied in the context of CNS pathologies as many researchers have shown that consuming it reduces pro-inflammatory biomarkers, potentially delaying the progression of neurodegenerative pathologies. Several lines of evidence suggest that adenosine receptors, especially A₁ and A₂A receptors, are the main targets of its neuroprotective action. We found that caffeine pretreatment 15 min before LPS administration reduced the expression of Il1b in the hippocampus and striatum. The harmful modulation of caffeine-induced inflammatory response involved the downregulation of the expression of A₂A receptors, especially in the hippocampus. Caffeine treatment alone promoted the downregulation of the adenosinergic receptor Adora2A; however, this promotion effect was reversed by LPS. Although administering caffeine increased the expression of the enzymes DNA methyltransferases 1 and 3A and decreased the expression of the demethylase enzyme Tet1, this effect was reversed by LPS in the hippocampus of mice that were administered Caffeine + LPS, relative to the basal condition; no significant differences were observed in the methylation status of the promoter regions of adenosine receptors. Finally, the bioinformatics analysis of the expanded network demonstrated the following results: the Adora2B gene connects the extended networks of the adenosine receptors Adora1 and Adora2A; the Mapk3 and Esr1 genes connect the extended Adora1 network; the Mapk4 and Arrb2 genes connect the extended Adora2A network with the extended network of the proinflammatory cytokine Il1β. These results indicated that the anti-inflammatory effects of acute caffeine administration in the hippocampus may be mediated by a complex network of interdependencies between the Adora2B and Adora2A genes.

项与 A1R x A2aR 相关的新闻（医药）

2024-08-06

·医药观澜

治疗失眠症！6款新药正在中国研发，来自先声药业、翰森制药、扬子江药业等

▎药明康德内容团队报道炎热的夏季，失眠也变得更加常见或加重。失眠是一种不容易自然地进入睡眠状态的症状，可能是短期的，也可能长期持续。长期失眠会伴随白天精神不佳、嗜睡、易怒、甚至抑郁等症状，严重影响人们的健康、工作和生活质量。根据《中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）》数据，中国普通人群有临床意义的失眠患病率约为15%。本文根据公开资料整理全球十多款正在进行失眠症临床开发的在研药物，其中6款在中国已迈入临床开发阶段。图片来源：123RF 先声药业、Idorsia公司：达利雷生作用机制：双食欲素受体拮抗剂盐酸达利雷生片是Idorsia公司开发的抗失眠药，为一款双食欲素受体拮抗剂。先声药业此前通过一项5000万美元的合作获得了该产品在大中华地区开发和商业化的独家权利。目前，达利雷生已在美国、英国、欧盟等地获批上市。今年7月，盐酸达利雷生片新药上市申请已获得NMPA受理。食欲素受体拮抗剂是一类经过临床检验的、安全有效的新型抗失眠药。食欲素是存在于大脑特定部位的一种神经递质，通常向身体传递各种保持清醒的讯息，是导致失眠的罪魁祸首之一。根据先声药业公开资料，与传统镇静催眠药物通过镇静大脑来促进睡眠的疗法不同，达利雷生通过阻断食欲素神经肽与其受体的结合，降低过度活跃的中枢觉醒。由于其仅阻断食欲素受体的启动，因此可减少唤醒驱动，诱导睡眠发生，而不改变睡眠阶段的比例，且没有次日残留效应。在针对中国失眠患者的3期临床研究中，服用达利雷生的患者每周相当于可增加近一整晚的睡眠。卫材（Eisai）：莱博雷生作用机制：双重食欲素受体拮抗剂根据卫材公开资料，莱博雷生片（lemborexant）是一款双重食欲素受体拮抗剂，此前已经在中国香港地区获批上市，用于治疗成人失眠，特别是入睡困难和/或睡眠维持困难。2024年1月，该产品在中国内地的上市申请获NMPA受理。莱博雷生是一款小分子药物，其通过竞争性结合两种食欲素受体亚型OX1R和OX2R，抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律。作为一种竞争性拮抗剂，莱博雷生对OX2R具有更强的抑制作用，可抑制REM和非REM睡眠驱动，从而可以为患者提供更快的睡眠开始、更好的睡眠维持。扬子江药业：YZJ-1139片作用机制：双重食欲素受体拮抗剂根据扬子江药业公开资料，YZJ-1139片是一款双重食欲素受体拮抗剂，能够同时抑制食欲素受体1型和2型，加快睡眠速度，延长深睡时间。该产品于2017年在中国获批临床。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，扬子江药业已经完成一项YZJ-1139片治疗失眠症的3期临床试验，针对的适应症为以入睡困难/睡眠维持障碍为特征的失眠症。 YZJ-1139治疗原发性失眠症的2期临床试验结果曾发表于2021年亚洲睡眠医学会第三届睡眠大会。试验结果表明，YZJ-1139可剂量相关地改善睡眠效率，各剂量组均可以改善受试者睡眠效率至健康水平。与安慰剂组相比，YZJ-1139未出现明显的中枢神经系统副作用，第二日残留效应低。翰森制药：HS-10506 作用机制：化药1类新药根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，翰森制药正在开展一项1b/2期临床研究，评价HS-10506在中国成人失眠障碍患者中多次给药的安全性和耐受性。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示的受理号信息，HS-10506是一款1类化药新药，拟开发用于抑郁症及失眠。目前翰森制药尚未披露该产品的具体作用机制。中国医学科学院药物研究所：YZG-331 作用机制：新型腺苷类衍生物公开资料显示，YZG-331是一款1类化学新药，是中国医学科学院药物研究所以天麻为起点，通过药物化学和药理学紧密结合研究，深入发掘天麻中微量有效成分，并经过进一步结构修饰得到的新型腺苷类衍生物。研究表明，该产品具有潜在的镇静和催眠作用，其作用机制涉及A1R/A2aR的激活和Ca2+-CaMKII信号通路的下调。今年8月4日，YZG-331片在中国获批临床，拟用于失眠的治疗。布瑞迅药业：BrP-01096 作用机制：选择性食欲素受体（OX2R）拮抗剂 2023年8月，布瑞迅药业申报的1类新药BrP-01096在中国获批IND，拟用于失眠症的治疗。根据公开资料，BrP-01096是一款口服小分子选择性食欲素受体（OX2R）拮抗剂，通过选择性地抑制OX2R而改善睡眠，包括加快入睡速度和延长睡眠时间，具有潜在起效快、药效优异、耐受性好、长期服用耐药风险低、停药不反弹等特点。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，该产品正在开展针对失眠症的1期临床研究。除了前述在研产品，还有一些在研产品在国际领域已经获批治疗失眠症，或正在开展失眠症的治疗研究，但从公开信息尚未查询到在中国的注册进展。默沙东（MSD）：suvorexant 根据默沙东公开资料，suvorexant是一款双重食欲素受体拮抗剂，此前已经于2014年获美国FDA批准用于治疗入睡困难和/或睡眠质量不佳的成人失眠症患者。百时美施贵宝/Vanda Pharmaceuticals：他司美琼（tasimelteon） Tasimelteon是一款褪黑素受体激动剂。2014年，它曾得到FDA的批准，治疗“非24小时睡醒周期障碍”（Non-24-hour sleep–wake disorder）。2020年，Vanda宣布FDA批准Hetlioz胶囊和口服混悬液上市，用于治疗史密斯-马吉利综合征成人和儿童患者夜间睡眠障碍。盐野义制药/Purdue Pharma:sunobinop Sunobinop（V117957/IMB-115）是一种伤害感受器受体小分子激动剂。它用于治疗失眠的2期临床研究正在进行中。 Servatus biopharmaceuticals：SVT-4A1011 公开信息显示，SVT-4A1011是一款微生物调节剂。该产品正在开展2期临床研究，用于入睡和睡眠障碍。芬兰奥利安集团：tasipimidine（ODM-105） Tasipimidine是一款口服选择性α2A-肾上腺素受体激动剂，正在开展2期临床试验，旨在研究其治疗失眠的效果。 20多年来，中国已经有一些药物获批上市，用于失眠症状的治疗，例如褪黑素产品美洛托宁（melatonin）、GABAAR激动剂酒石酸唑吡坦（zolpidem），佐匹克隆（zopiclone），以及地达西尼（dimdazenil）等。期待更多新机制的药物取得突破，为失眠症患者带来更好的生活改善。参考资料： [1]各公司官网和公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

上市批准临床3期临床结果

2023-03-22

·药渡Daily

A2aR：实体瘤免疫治疗新靶点，吉利德、迪哲医药等国内外药企积极布局

关键词A2aR抑制剂、实体瘤、研究进展ATP-腺苷通路是肿瘤免疫微环境中调节先天性和适应性免疫的关键通路。应激或死亡细胞释放的胞外ATP (eATP) 可提供激活炎症信号，而eATP水解为胞外腺苷则会抑制免疫反应。ATP水解成胞外腺苷的过程主要通过CD39和CD73两种外切酶的级联反应发生，其中CD39负责从ATP/ADP到AMP的转变，CD73负责AMP到腺苷的转变，AMP转化为腺苷在细胞外不可逆。腺苷是调节外周免疫反应并维持机体稳态的重要分子。腺苷通过与免疫细胞上表达的G蛋白偶联腺苷受体（A1R、A2aR、A2bR、A3R）结合，介导和抑制多种免疫细胞（如T细胞、NK细胞、DC细胞等）的免疫响应能力。其中A2aR是一种对腺苷具有高亲和力的典型G蛋白偶联受体，在T淋巴细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞上表达。腺苷与A2aR受体结合激活典型的G蛋白并触发cAMP/PKA/CREB通路。腺苷-A2aR通路在保护正常器官和组织免受免疫细胞自身免疫反应的影响方面发挥着重要作用。然而，许多实体瘤通过促进腺苷积累来劫持腺苷-A2aR通路。A2aR通路的激活抑制免疫细胞的免疫反应，进而促进肿瘤细胞在肿瘤微环境中的免疫逃逸。目前，无论是动物实验还是临床试验都表明，阻断腺苷通路可以抑制多种实体瘤的进展。A2aR靶点近年来，A2aR的肿瘤免疫学调节功能受到广泛关注，被认为是极具潜力的肿瘤免疫治疗新兴靶标。目前，全球药企已开发多款A2aR抑制剂，详见下表。整体来看，在研A2aR抑制剂主要是小分子化药，大多处于早期临床，适应症主要是实体瘤，其中AB928和YZJ-5053属于双腺苷A2aR/A2bR抑制剂。我国药企，如迪哲医药、基石药业、恒瑞医药也积极布局A2aR抑制剂领域。全球部分在研A2aR抑制剂资料来源：公开资料AB928AB928是Arcus Biosciences研发的双重A2aR/A2bR抑制剂，目前正在进行多项临床试验，联用PD-1单抗/TIGIT单抗/CD73抑制剂/化疗等，用于治疗前列腺癌、结直肠癌、非小细胞肺、胰腺癌等多种适应症。AZD4635AZD4635是阿斯利康开发的一种高选择性A2aR抑制剂，主要通过与腺苷竞争性的结合A2aR使免疫细胞保持免疫活性，从而实现对肿瘤细胞的杀伤。一项来自于Clin Cancer Res的研究表明，AZD4635单药治疗或与度伐利尤单抗联用治疗实体瘤的耐受性良好。DZD2269DZD2269是迪哲医药基于独有的肿瘤免疫与放疗增效平台自主研发的，旨在抑制高浓度腺苷对免疫细胞抑制而设计的全球创新型高选择性A2aR抑制剂。临床前研究表明，DZD2269能够有效解除高浓度腺苷对多种免疫细胞的抑制作用，单药在多种肿瘤动物模型中均显示出一定的抗肿瘤活性。当与放疗、化疗或其他免疫抑制剂联合使用时，抗肿瘤效果显著增强，这提示DZD2269具有广泛的联合用药前景。在健康受试者中开展的I期临床试验提示，DZD2269能够以剂量依赖的方式有效阻断腺苷-A2aR通路的激活，并具备良好的安全性及耐受性，160mg剂量下未观测到任何药物相关的副作用。ILB-2109ILB-2109是一种新型A2aR选择性抑制剂，临床前研究结果显示，ILB-2109具有高效且安全可控的抗肿瘤作用。2022年4月，ILB-2109治疗晚期实体瘤的Ia期临床试验完成首例患者给药。YZJ-5053YZJ-5053是一款双腺苷（A2aR/A2bR）靶点抑制剂，已在临床前研究中显示出与PD-1/PD-L1抑制剂类药物联用具有协同增效作用，在多个小鼠肿瘤模型中观察到免疫联合治疗作用下的肿瘤消退现象。2022年，该药在美国获批临床，今年3月在国内获批临床，用于经标准治疗后或在治疗中发生肿瘤进展，或目前无标准治疗可用、已不适合接受根治性治疗的晚期/转移性实体瘤。AT-004AT-004是安普生物研发的一款A2aR靶向抗体。2022年AACR上公布的临床前数据显示：与A2aR小分子抑制剂如ZM241385和阿斯利康的临床阶段药物AZD4635相比, AT-004在抑制cAMP释放方面的活性超过100倍以上，并能反转腺苷信号诱导的T细胞活化和细胞因子释放的抑制。A2aR治疗PD除针对实体瘤，A2aR抑制剂还有望用于治疗帕金森病（PD）。这主要由于A2aR能够与间接回路上的多巴胺D2受体产生功能性的相互拮抗作用，A2aR抑制剂阻断腺苷受体可以降低间接回路对运动功能的抑制，这时不需要太多的多巴胺就能够增强运动功能，从而对帕金森病起到治疗作用，同时还可以减轻多巴胺的副作用。2021年1月，春禾医药研发的A2aR抑制剂VG081821AC片在国内获批临床，用于治疗PD。值得一提的是，早在2019年8月，FDA就批准了日本协和发酵麒麟株式会社研发的A2aR抑制剂Istradefylline，作为左旋多巴/卡比多巴的辅助疗法，用于治疗成人PD。总结缺氧诱导的肿瘤微环境中的腺苷积累在多种肿瘤中很常见。而腺苷A2aR信号通路的激活导致免疫抑制和肿瘤上皮间质转化和抗细胞凋亡，从而促进肿瘤发展过程。但由于肿瘤微环境中的腺苷浓度通常达到微摩尔水平，比正常生理环境中的浓度高出10-100倍，同时也远超PD病理状态下的腺苷浓度，这大大限制A2aR抑制剂在肿瘤微环境中的拮抗效力。因此，开发能够在高浓度腺苷环境中保持高活性的新型A2aR抑制剂对开发肿瘤免疫治疗具有重要意义。目前，A2AR抑制剂已在多项肿瘤临床试验中显示出可喜的效果。而且，除了单药用于治疗肿瘤，A2AR抑制剂还有望与CAR-T疗法或其他药物联合使用提高抗肿瘤效果。END👇关注药渡数据媒体矩阵

免疫疗法临床1期

2023-01-12

·生物谷

Cell Discovery:揭示腺苷受体A2BR结合内源性和选择性配体的分子机制

腺苷（adenosine，ADO）广泛分布于人体各种组织器官，通过作用于腺苷受体（ARs）来调节人体多种重要的生理和病理过程。腺苷（adenosine，ADO）广泛分布于人体各种组织器官，通过作用于腺苷受体（ARs）来调节人体多种重要的生理和病理过程。ARs家族包括四种亚型，分别是A1R、A2AR、A2BR和A3R，其中A2BR与腺苷分子的亲和力较弱（微摩尔级别），而其他三种受体的结合能力均在纳摩尔级别。A2BR在免疫细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和多种肿瘤细胞中均有表达，调节免疫、细胞生长、心脏功能等。腺苷/A2BR信号通路在急性疾病模型中具有组织保护作用，譬如保护心肌缺血和急性肺损伤等。小分子非核苷类配体BAY 60-6583是A2BR的高亲和力选择性激动剂，具有心脏保护作用。近日，中国科学院上海药物研究所研究员徐华强团队、研究员谢欣团队联合研究员蒋轶共同以Structures of adenosine receptor A2BR bound to endogenous and synthetic agonists为题在Cell Discovery上发表了最新研究成果。研究解析了腺苷受体家族A2BR受体分别结合内源性配体腺苷（ADO）和选择性激动剂小分子（BAY 60-6583）并偶联改造型Gs复合物的冷冻电镜结构，分辨率分别为3.2埃和2.9埃。该研究表明，A2BR与腺苷受体家族相比具有高度保守的腺苷配体结合口袋。分子动力学模拟分析表明，ADO与A2BR配体识别口袋的结合具有比A1R和A2AR更低的稳定性，可能介导了ADO对A2BR的相对低亲和力。与内源性ADO相比，BAY 60-6583具有更深的结合位置，并与口袋深处的氨基酸形成极性相互作用。通过对腺苷家族受体中配体结合口袋残基的差异分析，研究人员发现A2BR口袋中的6.51位缬氨酸（V6.51），而腺苷受体家族的其他成员在该位点均为亮氨酸（L6.51）。亮氨酸相比缬氨酸具有更长的侧链，可能对配体的结合产生位阻。研究人员分别对A1R/A2AR的6.51位点进行反向突变，并发现这些突变体均获得了结合BAY 60-6583分子的能力，提示了6.51位缬氨酸是A2BR结合选择性配体的关键位点。该研究成果帮助科研人员从结构的角度理解了A2BR结合腺苷和非核苷类配体的机理，为腺苷家族受体的选择性配体开发奠定了结构基础。相关研究工作得到国家自然科学基金委、科学技术部重大专项，以及上海市市级科技重大专项等的资助。　　图1 a-b.ADO和BAY 60-6583与A2BR和GS蛋白复合物结构；e.腺苷受体结合腺苷口袋的动力学模拟；f.腺苷受体家族正构口袋氨基酸；g.BAY 60-6583和L6.51之间的潜在空间位阻；h.野生型和突变体ARs在6.51位的亮氨酸/缬氨酸对BAY 60-6583的影响。