H3-3A

UCLA Health has announced the launch of a clinical trial to tackle aggressive brain tumours in adolescents and young adults using a personalised cancer vaccine. Researchers from the UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center, supported by the Department of Defence, will evaluate the safety of a personalised cancer vaccine in young patients living with diffuse hemispheric glioma (DHG), a serious form of paediatric brain cancer. According to the National Institutes of Health, primary brain tumours are estimated to be responsible for 80,000 new cases every year in the US. In the study, the cancer vaccine being developed at the UCLA Human Gene and Cell Therapy Facility will be evaluated to target H3 G34-mutant DHG, a highly aggressive brain tumour that is commonly found in adolescents and young adults and is primarily characterised by a particular mutation of the H3-3A gene, beginning with patients aged 18 years and over. The H3-3A gene encodes an important regulatory component on histone H3, that influences RNA processing, cancer behaviour and response to treatment. Aiming to improve survival rates and provide new insights into how the immune system responds to primary brain cancers and whether these targets lead to a lasting anti-tumour immune response, the vaccine is designed to arm a patient’s dendritic cells, an activator in the body’s immune system, to target products of the altered RNA regulation that defines this cancer type. Once activated, the patient’s dendritic cells are injected back into them. Designed to stimulate the immune system to attack the cancer, dendritic cell vaccination has previously shown promise in treating other forms of cancer, including glioblastoma, extending years of life for a subset of patients with the disease. Dr Linda Liau, chair of neurosurgery, UCLA Health, commented: “This clinical trial represents a novel and potentially transformative approach to treating high-grade gliomas in children and young adults. “We are optimistic that this research could lead to more advanced studies and eventually a new standard of care for this challenging subtype of brain cancer.” The study will later be expanded to include patients as young as five years old who have a confirmed diagnosis of H3 G34-mutant DHG.

这些结果证明了H3.3K27M肿瘤组蛋白参与肿瘤维持，证实了其促进的异常表观遗传变化的可逆性，并为基于ASO药物的弥漫性中线胶质瘤（DMG）治疗提供了临床前概念证明。 弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG）是一种致命的儿童脑肿瘤，患者通常会在诊断后一年内死亡。DIPG发生在脑干的一个叫做桥脑的区域，这里控制着身体的许多重要功能，包括呼吸、血压和心率等。这种脑肿瘤中通常携带了组蛋白H3.3的点突变，这代表了一个潜在的治疗靶点。具体来说，H3-3A基因的一个显性突变导致其第27位的赖氨酸被甲硫氨酸取代（K27M），这是一种致癌组蛋白突变，被认为是神经胶质瘤的驱动事件。 儿童高级别胶质瘤（pHGG）占儿童脑肿瘤的10%-15%，预后极差。大约一半的pHGG是弥漫性中线胶质瘤（DMG），在中枢神经系统的中线表现为弥漫性模式，包括丘脑、中脑和桥脑，其中发生在桥脑的最为严重，也称为弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG）。 DIPG患者通常会在诊断后2年内死亡，平均生存期仅9个月。脑干的特殊位置限制了DIPG的临床治疗，无法通过手术完全切除，而局部化疗也效果不佳，且具有严重副作用。因此，迫切需要开发针对DIPG的新的有效疗法。 在70%-80%的DIPG肿瘤中存在着组蛋白H3.3的特定杂合点突变，编码组蛋白H3.3的H3-3A等位基因中的一个发生显性突变，导致H3.3的第27位的赖氨酸（K）被甲硫氨酸（M）取代，产生了突变的组蛋白H3.3K27M，H3.3K27M是一种致癌的功能获得性突变。这种突变会激活许多下游基因，从而驱动肿瘤发生。此外，基因敲低或敲除实验表明，突变组蛋白可能是一个有潜力的治疗靶点。 近日，冷泉港实验室的 Adrian Krainer 教授团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Antisense oligonucleotide therapy for H3.3K27M diffuse midline glioma 的研究论文。 该研究使用反义寡核苷酸（ASO）药物治疗弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG），显著抑制了DIPG小鼠模型的肿瘤生长，并提高了存活率。这项研究为提高DIPG患者的生存率带来了希望，也为未来治疗这种致病脑肿瘤的临床研究铺平了道路。 该论文的通讯作者 Adrian Krainer 教授是反义寡核苷酸（ASO）药物研究领域知名专家，正是他的研究促成了首款ASO药物Spinraza，这是FDA批准的首款治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物。 Adrian Krainer 教授 Adrian Krainer 教授表示，以为神经学家和他的朋友联系了自己，这位朋友的孩子因弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG）而去世，他们询问为ASO药物能否用于治疗DIPG。虽然每种疾病都有着自己的障碍和挑战，但用ASO药物来治疗DIPG似乎是可行的。因此，自己开始研究ASO在其他疾病中的治疗，包括DIPG。 在开发Spinraza时，我们学会了如何将ASO递送到脊髓和大脑，它们能够在那里产生持久影响。所以，我们知道ASO具有治疗其他疾病的潜力，Adrian Krainer 教授说道。 在这项研究中，研究团队设计并系统筛选了2'-O-甲氧基乙基硫代磷酸酯修饰的反义寡核苷酸（ASO），这些ASO可直接调控核糖核酸酶H（RNase H） 介导的H3-3A mRNA的敲低。研究团队从中发现了一个ASO，可有效降低H3-3A mRNA和H3.3K27M蛋白，并恢复DIPG患者来源的神经球中的H3K27三甲基化。 然后，研究团队在两种DIPG小鼠模型中测试了该ASO的治疗效果，一种是转基因突变人H3-3A cDNA的具有正常免疫功能的DIPG小鼠模型，一种是使用DIPG患者来源的细胞构建的原位异种移植DIPG小鼠模型。 在这两个DIPG小鼠模型中，ASO治疗恢复了组蛋白H3的K27三甲基化，减少了肿瘤生长，促进神经干细胞分化为星形胶质细胞、神经元和少突胶质细胞，并增加了生存率。 这些结果证明了H3.3K27M肿瘤组蛋白参与肿瘤维持，证实了其促进的异常表观遗传变化的可逆性，并为基于ASO药物的弥漫性中线胶质瘤（DMG）治疗提供了临床前概念证明。