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——诺华“合成致死”新靶点创新产品进展——2024年1月26日，CDE官网公示，诺华在研创新产品HRO761获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR型实体瘤。截图来源：CDE官网HRO761为WRN抑制剂。Werner综合征RecQ解旋酶（WRN）是近年来发现的“合成致死”新靶点，对MSI-H肿瘤具有“合成致死”作用，是该赛道的潜力创新产品。但纵观诺华近年来在创新药品领域，进展多遭受坎坷。布局风险性极大的“合成致死”赛道，又是新靶点，着实风险和机遇并存。我们来回顾下该赛道目前的研究进展情况。——合成致死里程碑产品PARPi适应证撤销——PARP抑制剂（PARPi）是首款根据合成致死原理研发的抗癌药，自2014年奥拉帕利问世以来，全球已上市六款PARP抑制剂，分别是奥拉帕利、鲁卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利和帕米帕利。深刻改变了卵巢癌治疗格局，同时，也先后获得乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的适应症。逐步引起国际制药巨头纷纷押注合成致死赛道。但随着FDA近期对PARPi适应症的撤销，又为合成致死赛道蒙上了阴影。PARP抑制剂（PARPi）的问世，深刻改变了既往治疗手段有限的卵巢癌的治疗格局，但是，随着相应临床试验随访时间的延长，临床数据显示卵巢癌患者使用鲁卡帕尼、奥拉帕利和尼拉帕利的死亡风险有所增加，所以在2022年FDA接连撤回奥拉帕利和鲁卡帕尼末线治疗卵巢癌的适应症以及尼拉帕利末线治疗卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的适应症。让外界对于以PARPi为代表的合成致死赛道前景充满担忧。既往时刻，诸多国际制药巨头已经纷纷押注合成致死赛道，未来是否真的如预期中的一路坦途呢？——合成致死赛道频繁BD——2022年3月22日，Volastra Therapeutics宣布，与百时美施贵宝达成研发合作，利用Volastra基于探索染色体不稳定性（chromosomal instability, CIN）的药物发现平台，发现与染色体不稳定性相关的合成致死药物靶点。合成致死是一种已经得到验证的靶点发现策略， 它通过探索肿瘤细胞的弱点，在杀死肿瘤细胞的同时避免伤害健康细胞。根据合作协议，Volastra将负责针对未公开的靶点进行一系列研发活动，直至选定开发候选疗法。百时美施贵宝将负责后续开发、监管和商业化活动。Volastra将获得3000万美元的前期付款，并有资格获得高达11亿美元的里程碑付款。2022年6月1日，RepareTherapeutics宣布，与罗氏制药集团就拆monsertib（RP-3500）的开发和商业化达成全球许可和合作协议。Repare将收到1.25亿美元的预付款，并有资格获得高达12亿美元的潜在开发、监管、商业和销售里程碑，以及全球净产品销售的特许权使用费。Camonsertib是一种选择性ATR（共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶）口服小分子抑制剂，用于治疗具有特定合成致死基因组改变的肿瘤，包括 ATM（共济失调-毛细血管扩张突变）基因。让大众的视线再次聚焦到合成致死赛道上。在具体回顾基本概念前，我们先讲解下ATR抑制剂的作用机制。——ATR抑制剂作用机制——内源性（DNA双链断裂）和外源性（紫外线辐射和化学毒性等）的因素，引起细胞DNA的损伤，为了维持基因组的完整性，细胞进化出DNA损伤应答机制DDR（DNAdamageresponse）可以检测DNA损伤并修复，与细胞周期的检查点相互作用以控制细胞增殖。DDR的核心激酶是3种结构独特的丝氨酸/苏氨酸激酶成分的中枢调控因子：共济失调性毛细血管扩张突变蛋白（ATM）、Rad3相关蛋白ATR、DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)。ATM和DNA-PK主要在双链断裂修复中被激活；而ATR主要在单链断裂修复中被激活。DNA损伤累积并阻碍DNA复制的过程就会发生RS，在RS下，DNA链的损伤可导致复制减慢或停止，如果损坏未修复可能会崩溃，导致细胞死亡，ATR在协调RS中起着至关重要的作用。复制蛋白A（RPA）在损伤位点与单链DNA结合，所得复合物结合可引发ATR募集到DNA损伤位点。当ATR被复制蛋白A（RPA）激活后，会磷酸化CHK1，后者又磷酸化CDC25A，最终通过抑制周期蛋白依赖性激酶（CDK）的活性介导G2～M期和S期检测点的活化，来减少RS并触发适当的DNA修复途径。而ATR抑制剂可以干扰DNA修复，这样癌细胞的DNA就有可能产生一堆错误而且得不到修复，然后凋亡。正常细胞有很多蛋白质负责DNA修复（比如MMR相关的就有4个，MSH2、MSH6、MLH1、PMS2；此外，BRCA以及POLE等蛋白），单独阻断ATR，并不会对DNA修复有影响。综上可知，ATR抑制剂也属于合成致死理论的明日之星。——合成致死理论——合成致死（Synthetic lethality）理论由来已久，通俗来讲，指两个非致死基因同时失活将导致细胞死亡的现象。概念最早可以追溯到1992年，美国科学家卡尔文在果蝇的研究中发现，具有pd和 Pdr双基因突变的果蝇不能存活，而这其中任何一个基因单独突变都不会导致果蝇死亡。1946年，西奥多·多布赞斯基正式提出“合成致死“概念，用来描述这种不同基因之间的互补性致死作用。科学家们很容易将果蝇中发现的这种现像与肿瘤治疗理论相结合，如果发现肿瘤细胞中存在特定基因A失活，那么用药物抑制它的合成致死搭档基因B，使两者都失活，而健康的体细胞因为有正常的基因A，能够保证正常的生理功能的表达，不会受到药物的伤害，从而只特异性的杀死该类肿瘤细胞。基于合成致死原理的肿瘤治疗原理很简单，但难点相信大家也能想得到。没有技术的突破，你很难找到合适的成对存在的合成致死基因。犹如好的逗哏必须得有好的捧哏才能合演一场成功的相声。突破在于PARP与BRCA这对黄金搭档的世纪相遇，促进了PARP抑制剂的成功商业化上市，并在卵巢癌领域获得巨大成功，由此开启了基于“合成致死”理论进行药物开发的热潮。最成功的产品当然是PARP抑制剂。——PARP抑制剂——PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥着关键作用。BRCA是重要的抑癌基因与肿瘤易感基因，包括BRCA1及BRCA2。BRCA基因突变会导致基因组不稳定性显著增加，从而显著提高女性罹患乳腺癌、卵巢癌以及其他癌症（胰腺癌、子宫内膜癌、腹膜癌及宫颈癌等）的风险。在人体内，BRCA可与PARP共同作用于同源重组（HR）修复通路，这种双保险组合，可以有效保证体内DNA复制的正确性。但部分癌细胞，BRCA基因会突变，此时，人类如若开发出能够抑制PARP的药物，通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。特别是对于携带BRCA突变的肿瘤细胞，理论上对PARP抑制剂的敏感度会更高。 BRCA和PARP的合成致死示意图 目前，已经有四种PARP抑制剂在中国获批上市，分别是奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利，将这几款PARPi在卵巢癌领域获得FDA和NMPA批准的适应症总结如下：来源：NMPA、FDA、各公司官网（未更新最新追踪结果）——开发PARP抑制剂新策略——随着临床上PARPi不断涌现，耐药现象同样限制了PARPi的进一步运用。PARPi的耐药性的主要原因是BRCA1/2突变癌细胞HR修复活性的恢复。详细地说，BRCA1/2中的继发突变与原始突变导致的链终止子/移码的废除有关，导致全长 BRCA1/2 开放阅读框的恢复。因此，活性BRCA1/BRCA2蛋白表达被恢复，从而重新启动功能齐全的HR途径。除了BRCA1/2中其他突变介导的耐药性外，还提出了BRCA1启动子甲基化的减少/丧失，从而恢复了BRCA1的表达而导致对PARPi的耐药性。为了克服耐药性，一方面进一步对PARP抑制剂进行修饰开发以发现下一代PARP抑制剂，另一方面采取联合用药，如2023年3月，强生旗下杨森（Janssen）公司则宣布向FDA递交了将PARP抑制剂尼拉帕利和醋酸阿比特龙（abiraterone acetate）以双效片剂（DAT）形式的新药申请（NDA），联合强的松（prednisone）共同用于治疗BRCA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，或者双靶点抑制剂，如进入临床II期的Stenoparib，同时抑制PARP1/2和TNKS1/2，还有很多临床前在研的靶向PARP和其它靶点如HDAC、TOPO、BRD4、PI3K、HSP90、AChE和PD-L1等的抑制剂。与此同时也在开展其它靶向PARP新策略，如PARP的PROTAC和PARP抑制剂的前药。除了在PARPi升级改造下苦功夫以外，也期望能够在其他的靶点上，如WEE1和TP53，重塑PARPi的辉煌。——WEE1与TP53——PRMT5/MAT2A抑制剂、WEE1抑制剂，都是潜在的合成致死赛道的黑马，本文主要介绍尚在临床早期的WEE1抑制剂的相关知识。与 WEE1 形成合成致死基因搭档的，则是大名鼎鼎的抑癌基因 TP53。 TP53 与 WEE1合成致死效应 TP53 是人类非常重要的抑癌基因，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。TP53 基因翻译的 P53 蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。细胞的 DNA 受损时，P53 蛋白阻止细胞增殖而停止于 G1/S 期，把损伤修复好后才能进入 G2 期，如不能修复则促进细胞凋亡。在所有恶性肿瘤中，50% 以上会出现该基因的突变，从而导致大多数恶性肿瘤细胞于 G1/S 期检查点存在修复缺陷，复制出错的细胞就会轻松通过 G1 关卡，进入到 G2 期。 WEE1在 G2/M 检查点中作用的示意图  目前，直接针对抑癌基因 TP53 的药物研发，比直接针对原癌基因，如 EGFR、ALK 的靶向药物研发要艰难的多。现在针对抑癌基因的药物研发，更多的是在信号通路的上下游想办法，找相应的药物靶点，进行抑制。而 WEE1 就是合理的与 TP53 相搭配的合成致死靶点。WEE1 是 DNA 损伤修复（DDR）通路相关的一个重要激酶。WEE1 激酶能磷酸化细胞分裂周期基因 (cell division cycle，CDC2)，下调其活性，进而可以调控细胞 G 2 到 M 期的转变并调节细胞有丝分裂。它在染色体浓缩延迟和组蛋白合成中也起到关键作用，与 TP53基因突变存在一定的合成致死效应。 ——WEE1抑制剂在研项目汇总—— PARPi和WEE1抑制剂与化疗的增敏探索目前，临床有多款 WEE1 抑制剂在研，且各种 WEE1 抑制剂与 DNA 损伤 (化疗或放射治疗) 相结合的联合治疗方式已取得了很多进展，如进展最快的 Adavosertib（AZD1775），已在全球布局50余项临床试验，多为联合用药方案。基于此，WEE1 逐渐成为肿瘤治疗中的一个重要靶点。来源：医药魔方巧合的是，与 PARPi 在卵巢癌领域所获得的巨大成就相比，作为临床进展最快的 WEE1抑制剂—Adavosertib，在妇瘤领域中的浆液性子宫癌（USC）中也有着不俗的表现。                           USC非化疗药物数据对比  普通化疗对USC疗效较差，近年来，Her-2靶向治疗，抗血管生成药，酪氨酸激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂的结合，以及我们今天所介绍的WEE1细胞周期调节剂，在USC领域取得了不错的ORR和PFS数据 。然而 Adavosertib 单药或联合用药均出现频率较高的不良事件，主要为腹泻、呕吐等胃肠道相关及贫血等血液方面不良事件, 对于Adavosertib 进一步的拓展蒙上了阴影。                           国内一众企业，在“合成致死“肿瘤治疗领域，多聚焦于已经商业化运作成功的PARPi的研发，鲜有突破创新者。不过值得一提的是，专注于”合成致死“作用机制药物研发的英派药业，是国内该领域鲜有的突破创新者，利用自主研发的 DNA损伤修复通路平台，开始探索PARP、WEE1等合成致死靶点的药物研发。在研产品包括PARP抑制剂（IMP4297）、WEE1抑制剂（IMP7068）、Hedgehog通路抑制剂（IMP5471）等。此次施贵宝重金布局合成致死领域，会更加吸引大众视野。——PRMT5与MTAP的初识探索——有企业全力押注PARPi的研发，自然也有企业想弯道超车，基于PARPi的成功，能否寻找到堪比PARP/BRCA的下一对“合成致死“黄金搭档呢？答案是有的， PRMT5/MTAP正是这种潜在的组合。PRMT5在基因表达、剪接和DDR中的作用模型PRMT（蛋白质精氨酸甲基转移酶）能够使多种蛋白甲基化，并在基因表达、剪接和DNA损伤修复等生物学过程中发挥重要作用。目前，已发现了11种PRMT家族的成员，主要的研究热点集中在PEMT5上。 MTAP（methylthioadenosine phosphorylase，甲硫腺苷磷酸化酶）常与体内常见的抑癌基因CDKN2A发生共缺失现象，这种共缺失现象在肿瘤中的比例可达9%~15%。 PRMT5和MTAP是合成致死组合2016年的两篇背靠背《Science》文章首次报道了抑制PRMT5在MTAP缺失肿瘤中的合成致死效应。另外，有研究证明，MTAP缺失的癌细胞对蛋氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）也敏感。因此，PRMT5抑制剂和MAT2A抑制剂有望成为治疗MTAP缺失肿瘤的新一代靶向药物。  在研PRMT5/MAT2A抑制剂项目汇总目前，有多款PRMT5/MAT2A抑制剂正在临床试验中，其中不乏GSK、辉瑞等大药企的身影，也有Agios这类新兴生物制药公司。让我们期待在肿瘤靶向药物治疗领域，“合成致死“理论能够再下一城。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

01月29日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：瘤内菌群，癌症疫苗，工程菌，大肠癌，胃癌，林奇综合征，lncRNA，诺和诺德口服GLP-1，奥林巴斯，Taewoong Medical，ZIVO Bioscience，Naronapride，南方乳业。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 国内团队：瘤内菌群与癌症发展和治疗（综述） Signal Transduction and Targeted Therapy——[39.3] ① 武汉协和医院金阳、Wang Sufei团队对瘤内菌群的概念、发展、来源、异质性和致癌机制进行综述，探讨其在肿瘤预后中的潜在作用，并讨论了靶向瘤内菌群的抗肿瘤治疗方法及其研究前景和局限性；② 瘤内菌群具有3种可能来源：粘膜屏障、邻近组织及血源性侵袭，其结构和丰度在不同类型、亚型和阶段的癌症中显著差异；③ 瘤内菌群通过诱导基因组不稳定性和突变、影响表观遗传修饰、促炎、规避免疫破坏、调节代谢及激活侵袭和转移等途径，促进肿瘤的发生和发展；④ 通过抗生素、噬菌体、工程细菌及溶瘤病毒等方案靶向瘤内菌群，精确治疗和预防癌症；⑤ 未来，应加强探索基于微生物干预的联合治疗策略以提高临床治疗效果。 【原文信息】 Intratumoural microbiota: a new frontier in cancer development and therapy 2024-01-10 , doi: 10.1038/s41392-023-01693-0 肖波+刘尽尧：用于大肠癌治疗的口服原位纳米疫苗 ACS Nano——[17.1] ① 西南大学肖波团队联合上海交通大学刘尽尧团队成功开发了一种口服纳米药物（Ce6/R837@Lp127NPs）：基于丝蛋白并负载声敏剂Ce6和免疫佐剂R837的纳米颗粒为核心，表面涂有植物提取脂质和聚乙烯醇p127；② 该纳米药物通过胃肠道时保持稳定，并在超声辐照下具有改善的运动活性，可实现对结肠黏膜的有效浸润和特异性肿瘤穿透；③ 该纳米药物通过声动力治疗诱导CRC细胞的免疫原性死亡，并在R837存在下产生新抗原作为有效原位疫苗；④ 结合阻断免疫检查点，联合治疗可抑制原位肿瘤、根除远端肿瘤，并调节肠道菌群；⑤ 本研究成功开发首个口服原位疫苗，为针对CRC个性化疫苗开发提供了平台。 【原文信息】 An Oral Nanomedicine Elicits In Situ Vaccination Effect against Colorectal Cancer 2024-01-19 , doi: 10.1021/acsnano.3c11436 Nature子刊：新型癌症疫苗在KRAS突变肿瘤患者具有潜在治疗效果 Nature Medicine——[82.9] ① Nature Medicine近期发表一项针对胰腺癌和结直肠癌的I期临床试验结果，新型癌症疫苗ELI-002 2P安全，且诱导明显的T细胞反应，对KRAS突变的肿瘤具有潜在治疗效果；② ELI-002 2P是使用G12D和G12R突变KRAS（mKRAS）肽进行两亲性修饰，同时联合CpG佐剂，来增强淋巴结递送和免疫应答；③ 纳入20名胰腺癌和5名结直肠癌患者，84%检测出mKRAS特异性T细胞反应（59%同时存在CD4+和CD8+），21名患者（84%）出现了肿瘤生物标志物反应，6名（24%）出现生物标志物清除，中位无复发生存期为16.33个月；④ 疗效与T细胞反应的增幅相关，T反应增幅大和小的中位肿瘤生物标志物减少为-76.0%与-10.2%，中位无复发生存期分别为未达到和4.01个月；⑤ ELI-002 2P疫苗在免疫治疗难治的KRAS突变肿瘤患者中表现出潜在的治疗效果。 【原文信息】 Lymph-node-targeted, mKRAS-specific amphiphile vaccine in pancreatic and colorectal cancer: the phase 1 AMPLIFY-201 trial 2024-01-09 , doi: 10.1038/s41591-023-02760-3 Nature子刊：工程益生菌用于肠道肿瘤探测与治疗 Nature Communications——[16.6] ① 口服大肠杆菌Nissle 1917（EcN）可在结直肠癌（CRC）易感基因工程小鼠模型和CRC原位模型的结肠腺瘤中选择性定植；② 临床试验显示CRC患者服用EcN后肿瘤样本中EcN富集高于正常组织；③ 工程改造的EcN可产生水杨酸盐小分子，口服后导致腺瘤小鼠的尿液中水杨酸盐明显高于健康对照组；④ 口服工程改造的EcN可在肿瘤部位局部释放GM-CSF和阻断PD-L1/CTLA-4的纳米抗体，减少腺瘤负担约50%；⑤ 本研究成功开发EcN作为口服平台，通过产生筛查和治疗分子来检测疾病和治疗CRC。 【原文信息】 Engineering tumor-colonizing E. coli Nissle 1917 for detection and treatment of colorectal neoplasia 2024-01-20 , doi: 10.1038/s41467-024-44776-4 国内团队：口服活体细菌作为肿瘤细胞焦亡增强剂 Nano Today——[17.4] ① 细菌抗肿瘤疗法因细胞焦亡程度不足受到应用限制，沈阳药科大孙孟驰、孙进和浙大李洪军团队通过在金属还原菌株希瓦氏菌MR-1和吡喃糖氧化酶过表达大肠杆菌表面修饰透明质酸，再口服蔗糖铁，可实现细胞焦亡增强剂的效果；② 基于修饰的菌株在体外进行了细胞焦亡增强测试，结果显示细菌增强剂可激活CT1癌细胞的NLRP3/Caspase-1/GSDMD途径诱导细胞焦亡；③ 在结肠炎相关结肠癌、原位和腹膜转移结肠癌、异种移植远端转移结肠癌多种小鼠模型中验证了细菌增强剂的抑癌能力，同时发现细菌不会透过肠屏障引起败血症；④ 细菌诱导的焦亡效应促进肿瘤内部的免疫原性反应，激活胃肠组织中的T淋巴细胞成熟；⑤ MR-1通过介导三价铁向二价铁还原，大肠杆菌通过氧化葡萄糖产过氧化氢，二价铁与过氧化氢产生毒性羟基自由基激活细胞焦亡。 【原文信息】 An oral bacterial pyroptosis amplifier against malignant colon cancer 2023-12-08 , doi: 10.1016/j.nantod.2023.102091 Cell子刊：肠癌细胞对大肠杆菌毒素的耐受性，与同源重组和化疗抵抗相关 Cell Reports Medicine——[14.3] ① 不同的结肠癌（CRC）细胞系对基因毒素colibactin的耐受能力不同，基于CRISPR构建了不同DNA修复能力途径缺陷的CRC细胞，通过筛选发现DNA损伤修复-同源重组（HR）对毒素耐受贡献最大；② 在不同HR水平的CRC细胞系中观察到colibactin耐受的相关性，在HR缺陷或colibactin耐受性低的细胞系中重建HR可提高colibactin耐受能力；③ 长期感染colibactin会选择出耐受的CRC细胞系，并表现出恢复的HR活性；④ colibactin的敏感性与伊立替康活性代谢产物SN38的反应相关，细胞系或患者来源细胞中colibactin耐受细胞对SN38交叉耐药；⑤ 携带pks基因岛的CRC回顾性人群队列数据表现出对伊立替康的耐药性趋势。 【原文信息】 Tolerance to colibactin correlates with homologous recombination proficiency and resistance to irinotecan in colorectal cancer cells 2024-01-08 , doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101376 瘤内细菌与大肠癌临床病理和分子肿瘤特征的关联研究 British JouRNAl of Cancer——[8.8] ① 纳入1697个肿瘤DNA样本，研究瘤内pks+大肠杆菌（pE）、产肠毒素脆弱拟杆菌和具核梭杆菌（Fn）及其与结直肠癌（CRC）临床病理学和分子肿瘤特征的关系；② 瘤内pE而非pks+大肠杆菌-与APC:c.835-8 A>G体细胞突变CRC相关，且在早发CRC中具有特异性；③ Fn与DNA错配修复缺陷（MMRd）、BRAF:c.1799T>A p.V600E突变、CpG岛甲基化表型、近端肿瘤位置和高水平的肿瘤浸润淋巴细胞相关；④ MMRd亚组分层分析中，Fn与Lynch综合征、MLH1甲基化和双MMR体细胞突变MMRd亚组相关。 【原文信息】 Intratumoral presence of the genotoxic gut bacteria pks+ E. coli, Enterotoxigenic Bacteroides fragilis, and Fusobacterium nucleatum and their association with clinicopathological and molecular features of colorectal cancer 2024-01-10 , doi: 10.1038/s41416-023-02554-x 肠道菌群代谢产物丁酸有望成为胃癌免疫治疗的新靶点 Gut Microbes——[12.2] ① 胃癌的早期检测和手术治疗对于取得良好的预后至关重要，但四期和复发性胃癌预后不佳，因此急需新的胃癌治疗方法，该研究发现菌群代谢产物丁酸可以逆转胃癌患者的免疫抑制状态和胃癌细胞生长；② 晚期胃癌（AGC）患者外周血免疫细胞中程序性死亡配体1（PD-L1）和白细胞介素（IL）-10的水平高于健康组；③ AGC患者肠道菌群中的梭菌和双歧杆菌的丰度低于健康个体，这些菌群的代表性菌群代谢产物丁酸抑制了免疫细胞中PD-L1和IL-10的表达水平，并抑制肿瘤生长；④ 恢复肠道菌群及其代谢功能抑制了胃癌肿瘤生长，并逆转由于胃癌患者PBMCs和肿瘤细胞中PD-L1和IL-10水平增加而导致的免疫抑制表型；⑤ 这些发现为恢复肠道菌群及其代谢功能以逆转AGC患者免疫抑制状态提供了新思路，有望为胃癌的免疫治疗提供新的策略。 【原文信息】 Gut microbiome-derived butyrate inhibits the immunosuppressive factors PD-L1 and IL-10 in tumor-associated macrophages in gastric cancer 2024-01-10 , doi: 10.1080/19490976.2023.2300846 江南大学：LINC01852抑制结直肠癌的化疗耐药 Molecular Cancer——[37.3] ① 江南大学的黄朝晖团队发表文章，揭示了长链非编码RNA——LINC01852在抑制结直肠癌（CRC）恶化和化疗耐药中的重要作用，其通过调节SRSF5介导的PKM选择性剪接而抑制CRC细胞的化疗耐药，为CRC的治疗提供了新的潜在靶点和策略；② LINC01852在CRC中下调，抑制了细胞增殖和化疗耐药；③ LINC01852通过增加TRIM72介导的SRSF5泛素化和降解，抑制了SRSF5介导的PKM的选择性剪接，从而降低PKM2的产生；④ 过表达LINC01852通过抑制PKM2介导的糖酵解，诱导细胞从有氧糖酵解转向氧化磷酸化，发生代谢转变，来减轻CRC细胞的化疗耐药；⑤ 这些发现揭示了LINC01852/TRIM72/SRSF5/PKM2信号通路在CRC中的重要作用，为开发新的治疗策略提供了理论基础。 【原文信息】 LINC01852 inhibits the tumorigenesis and chemoresistance in colorectal cancer by suppressing SRSF5-mediated alternative splicing of PKM 2024-01-24 , doi: 10.1186/s12943-024-01939-7 林奇综合征结直肠癌基因组图谱揭示突变新抗原 Gastroenterology——[29.4] ① 对Lynch综合征携带者（LS）肠道息肉（PWOMPs）、前癌病变和早期癌症进行全外显子和转录组测序，分析其突变新抗原；② 83%癌症、63%晚期前癌病变和20%前癌病变中每Mb有超过10个突变；③ 平均每个癌症、晚期前癌、前癌病变样本中分别有616、294、107个MHC-I新抗原，PWOMPs中未检测到新抗原；④ 预测的前100个新抗原中，65%在体外具有免疫原性，且存在92%癌症、50%晚期前癌病变和29%前癌病变中；⑤ MMRd癌症和前癌病变中天然CD8+和记忆CD4+ T细胞水平增加；⑥ LS癌症发生初期，不稳定微卫星位点内产生共享移码新抗原且可诱导T细胞反应，为针对LS前癌病变和早期癌症的疫苗开发提供了可能性。 【原文信息】 Genomic Landscape of Lynch Syndrome Colorectal Neoplasia Identifies Shared Mutated Neoantigens for Immunoprevention 2024-01-18 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.01.016 诺和诺德口服司美格鲁肽在华获批上市 ① 1月26日，诺和诺德口服司美格鲁肽片获国家药监局批准上市，成为国内首个口服GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂；② 司美格鲁肽具有多重作用，包括优异的降糖、减重效果以及明确的心血管获益功效等；③ 2019年9月，司美格鲁肽片获FDA批准治疗2型糖尿病，成为了全球首个获批的口服GLP-1药物；④ 目前，中国已有9款GLP-1受体激动剂获批上市，其中8款通过皮下注射给药，而仅有司美格鲁肽片一款为口服制剂，摆脱了注射带来的不便和心理折磨。 【原文信息】 重磅！口服司美格鲁肽在华获批上市 2024-01-26 , 医药魔方 奥林巴斯完成对Taewoong Medical收购 ① 1月24日，奥林巴斯宣布已完成对韩国医疗器械制造商Taewoong Medical公司的收购；② Taewoong Medical公司的产品组合将纳入奥林巴斯治疗解决方案部门；③ 2023年2月，奥林巴斯宣布已同意以3.7亿美元（约合人民币26.5亿元）的价格收购Taewoong Medical；④ Taewoong Medical是一家专为胆道、食道、结肠和十二指肠治疗打造创新解决方案的医疗器械制造商，致力于通过生产高质量和创新的微创医疗设备，推进医疗技术升级并改善患者的生活质量。 【原文信息】 Olympus closes the acquisition of Korean gastrointestinal stent company, Taewoong Medical Co., Ltd 2024-01-24 , HealthCareBusiness News ZIVO Bioscience替抗产品预防治疗肉鸡球虫病验证研究获积极结果 ① 1月23日，生物技术公司ZIVO Bioscience宣布，其非抗生素免疫调节产品在预防和治疗肉鸡球虫病的42天验证研究中，展现出积极疗效；② 球虫病是一种原生动物疾病，为控制该疾病，全球家禽业每年花费超过15亿美元；③ 新产品旨在增强免疫反应，使家禽能够在不使用抗生素的情况下，对抗球虫病并减少该疾病的负面影响；④ 研究结果显示，ZIVO Bioscience的产品在真实环境中的表现与市场领先的抗球虫病产品相当；⑤ ZIVO Bioscience计划与全球动物健康公司合作，以商业化该产品。 【原文信息】 ZIVO Bioscience Reports Positive Efficacy Results from 42-Day Validation Study with Non-Antibiotic Immune-Modulating Product for the Prevention and Treatment of Coccidiosis in Broiler Chickens 2024-01-23 , BioSpace Renexxion胃肠病新药Naronapride IND申报获批 ① 1月24日，生物制药公司Renexxion宣布，候选药物Naronapride治疗PPI-nrsGEED（质子泵抑制剂无反应性胃食管反流病）新药临床试验申请（IND），获得FDA批准 ；② 候选药物Naronapride是一款潜在同类最优的泛消化道动力药物，已被证明兼具血清素5HT4受体激动性和多巴胺D2受体拮抗性；③ 此前，Naronapride已获得多项2期试验阳性结果；④ 在治疗慢性特发性便秘和胃食管反流病适应证上，Naronapride已进入3期临床评价阶段。 【原文信息】 Renexxion Ireland Ltd. Announces FDA Clearance of Investigational New Drug (IND) Application for Naronapride to Treat PPI-Non-Responsive Symptomatic GERD 2024-01-24 , GlobeNewswire 南方乳业宣布更改上市辅导备案板块 ① 1月22日，在新三板挂牌不足一月之时，南方乳业宣布，将上市辅导备案板块由上海证券交易所主板变更为北京证券交易所，辅导备案证监局仍为贵州证监局，辅导机构仍为中信证券；② 南方乳业与中信证券签署了《贵州南方乳业股份有限公司与中信证券股份有限公司关于向不特定合格投资者公开发行股票并在北京证券交易所上市之辅导协议》；③ 根据已披露的《公开转让说明书》，南方乳业符合在北交所上市的财务条件。④ 但目前南方乳业为基础层挂牌公司，须进入创新层后方可申报公开发行股票并在北交所上市，存在因未能进入创新层而无法申报的风险。 【原文信息】 新三板挂牌不足一月，南方乳业又有新动作！ 2024-01-24 , FoodTalks 感谢本期日报的审核者：圆圈儿，章台柳，Johnson，MD，Richard，lxx，Alex Zhang 点击阅读过去10天的日报： 0128 | 32分综述详解：饮食如何通过菌群代谢物影响免疫？ 0127 | 今日Cell双发聚焦肠道！揭示肠道免疫和肠肝轴新机制 0126 | 改善心衰，肠菌代谢物提供治疗新思路 0125 | 高糖高油食品如何"绑架"大脑？Cell子刊揭示肠脑机制 0124 | 郝海平等Cell子刊：精神压力如何伤肠道？揭晓肠菌介导的脑-肠轴机制 0123 | 肠道致病菌如何长期感染？高分Cell子刊揭示机制 0122 | 国内团队多点开花，十文一览消化道癌症研究新进展 0121 | 补充剂能改善儿童呼吸道感染吗？大型荟萃分析探究竟 0120 | Cell重磅：论菌群的"社会性"及其对健康的影响 0119 | 今日Cell：母乳如何守护宝宝肠道？新机制揭晓

*仅供医学专业人士阅读参考对于具有错配修复缺陷（MMR-D）的癌症患者而言，免疫检查点抑制剂治疗是一种非常有效的治疗方法。准确评估MMR状态对于治疗决策至关重要，因为假阴性会限制免疫检查点抑制剂的使用，从而降低患者的临床获益。近日，美国布列根和妇女医院的Amin H. Nassar及其同事们发表在《癌细胞》期刊上的论文[1]，揪出了当前指南中MMR标准检测方法的漏洞，并提供了能够帮助更多乳腺癌患者从免疫治疗中获益的方法。他们结合下一代测序技术（NGS）的检测结果发现，采用当前推荐的免疫组化染色（IHC）方法检测MMR-D时，有5.9%的子宫内膜癌患者和1%的结直肠癌患者被漏诊，而NGS可以识别出这些患者并帮助其接受更为有效的免疫治疗。据估计，如果采用NGS进行MMR检测，可额外识别出5000多名被IHC漏诊的美国结直肠癌或子宫内膜癌患者。这项研究结果支持重新评估指南中以IHC作为MMR标准检测方法的建议，并提出采用更加灵敏的NGS在诊断早期阶段进行MMR检测。论文首页截图DNA错配修复系统（MMR）在细胞中负责识别和修复DNA复制过程中产生的错误，维持遗传稳定性。当发生错配修复缺陷（MMR-D）时，常常引起DNA中的短串联重复序列长度改变，即微卫星不稳定性（MSI），并且与多种癌症的发展有关，特别是与结直肠癌和子宫内膜癌的关系最为密切。MMR的常用检测方法为两种，一种是通过免疫组化染色（IHC）检测肿瘤组织中MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的异常表达，另一种是通过聚合酶链反应（PCR）检测MSI。目前，美国病理学会（CAP）、美国临床肿瘤协会（ASCO）、欧洲肿瘤医学学会（ESMO）推荐，将IHC作为结直肠癌或子宫内膜癌患者进行MMR检测的首选方法[2,3]。ESMO推荐在不同癌症类型和免疫治疗疗程中进行MSI检测[3]下一代测序（NGS）又称高通量测序技术，能够快速、全面地检测和分析MMR-D所导致的MSI。此次研究共纳入1655名结直肠癌或子宫内膜癌患者，这些患者的MMR状态由IHC和NGS进行检测。对比两种方式，Amin H. Nassar等人发现，5.9%的子宫内膜癌患者和1%的结直肠癌患者，其IHC的检测结果为错配修复功能正常，而NGS检测结果为MMR-D。进一步分析结果显示，这些被IHC漏诊、而被NGS检测为MMR-D的患者，对免疫治疗的反应比其它全身治疗明显更好，具有更长的生存期。另外，与NGS和IHC结果一致为错配修复功能正常的患者相比，这些患者接受免疫检查点治疗的中位总生存期和治疗失败时间显著延长（中位OS：NR[95%CI 10个月-NR] vs 14.9个月[95%CI 7.3-25]，p=0.003）（中位TTF：44.4个月[95%CI 10-NR] vs 5.0个月[95%CI 3.2-7.3],p=0.001），而与NGS、IHC检测结果一致为MMR-D的患者免疫检查点抑制剂疗效相近。这意味着，NGS可以更灵敏地检测MMR状态，并使具有MMR-D的结直肠癌患者或子宫内膜癌者不会错过对其更为有效的免疫治疗。据统计，2022年美国新发结直肠癌和新发子宫内膜癌分别达到151030例和65950例。按此推断，仅以IHC作为检测方法，其中共有5401名具有MMR-D的患者被漏诊，而NGS检测可以识破IHC的假阴性结果。“我们不想错过这些患者，否则可能会剥夺他们获得长期治疗益处的机会，”Amin H. Nassar表示[4]。“此外，我们也希望能够为不同患者提供适合的治疗方式，避开毒性更大或效果较差的疗法。”随着NGS技术已经越来越多地被用于日常临床护理中，研究者们建议在诊断早期阶段采用NGS进行MMR检测，以及早识别漏诊的MMR-D患者，指导其采取适当的临床决策。接下来，他们将在更大队列中验证这一结论，并探索基于NGS的MMR检测方法是否同样有助于指导其它癌症类型患者的治疗。参考文献：[1]https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00420-8[2]Vikas, P., Messersmith, H., Compton, C.,Sholl, L., Broaddus, R.R., Davis, A., EstevezDiz, M., Garje, R., Konstantinopoulos, P.A.,Leiser, A., et al. (2023). Mismatch Repair and Microsatellite Instability Testing for Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Endorsement of College of American Pathologists Guideline. J. Clin. Oncol. 41, 1943–1948.[3]Luchini, C., Bibeau, F., Ligtenberg, M.J.L., Singh, N., Nottegar, A., Bosse, T., Miller, R., Riaz, N., Douillard, J.Y., Andre, F., and Scarpa, A. (2019). ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann. Oncol. 30, 1232–1243.[4]https://www.brighamandwomens.org/about-bwh/newsroom/press-releases-detail?id=4618本文作者丨张艾迪