SULT2B1

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 转移是至少90%的结肠癌（CC）相关死亡的原因。 2月19日，浙江大学医学院研究团队在期刊《CLINICAL AND TRANSLATIONAL MEDICINE》上在线发表题为“Sulfotransferase SULT2B1 facilitates colon cancer metastasis by promoting SCD1-mediated lipid metabolism”的研究论文，研究结果表明， SMC1A上调了SULT2B1的表达，SULT2B1与SCD1相互作用以调节脂质代谢，从而增加了结肠癌的转移能力。研究发现为SULT2B1调控脂质代谢及其促进结肠癌转移能力提供了新见解。研究为未来抑制肿瘤细胞脂质代谢以抑制远处转移的靶向药物的临床应用提供了坚实的实验基础，同时也为高表达SULT2B1的结肠癌患者使用洛伐他汀来减少远处转移提供了潜在的可能。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.1587 研究背景 01 结肠癌（CC）是全球普遍存在且致命的恶性肿瘤，患者年龄在50岁以下的人群中发病率逐渐增加。流行病学数据显示，20%的结肠癌患者被诊断为远处转移，并且超过50%的CC患者在原发肿瘤诊断后5年内发生远处转移，这被认为是至少90%的CC相关死亡的原因。然而，促使CC发生转移的分子机制尚未完全阐明。 因此，了解驱动CC转移的潜在调控程序以改善患者的预后至关重要。 脂质代谢在肿瘤细胞的增殖、转移和药物治疗中发挥着重要作用，使其成为抑制肿瘤活动的吸引人的靶点。抑制脂质代谢关键酶被认为是减少肿瘤转移的前景性方法。尽管有几项临床试验已经探索了在癌症中抑制脂质代谢关键酶的方法，但目前在结肠癌方面还没有积极的临床试验。 因此，迫切需要确定脂质代谢中可能有效抑制结肠癌远处转移的潜在靶点。 SULT2B1，磺基转移酶家族的成员，也被称为磺基转移酶家族2B成员1，与多种癌症类型的进展相关，包括前列腺癌、胃癌和食道癌。最近的研究表明，高表达的SULT2B1可能通过影响肿瘤微环境加速肝癌的进展。 然而，SULT2B1介导的脂质代谢对结肠癌的进展影响仍不清楚。 研究进展 02 研究人员发现结肠癌细胞系中SULT2B1的表达普遍高于正常肠道上皮细胞（HIEC细胞），特别是在SW480和HCT116细胞系中。研究人员使用siRNA和过表达质粒来敲低或过表达SULT2B1。结果发现，SULT2B1的敲低显著抑制了SW480和HCT116细胞的迁移和侵袭能力，而SULT2B1的过表达则明显促进了这些效应。 为了阐明SULT2B1在体内的作用，研究人员建立了SULT2B1-KO细胞。随后，将这些细胞静脉注射到小鼠体内，以研究它们对肺转移的倾向。结果显示，在SULT2B1-KO诱导后，CC细胞的肺转移显著减少。 综合这些发现表明，SULT2B1在诱导CC转移能力方面发挥了重要作用。 研究结果 03 综上所述，研究结果表明， SMC1A上调了SULT2B1的表达，SULT2B1与SCD1相互作用以调节脂质代谢，从而增加了结肠癌的转移能力。研究发现为SULT2B1调控脂质代谢及其促进结肠癌转移能力提供了新见解。研究为未来抑制肿瘤细胞脂质代谢以抑制远处转移的靶向药物的临床应用提供了坚实的实验基础，同时也为高表达SULT2B1的结肠癌患者使用洛伐他汀来减少远处转移提供了潜在的可能。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.1587 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开，诚邀您的参与！ 点击对应文字 查看详情

研究团队通过机器学习的方法从大样本肝癌蛋白质组学数据中发现了肝癌浸润T细胞中高表达的一种淋巴细胞迁移相关激酶：胞质分裂蛋白2（DOCK2）。 肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝肿瘤，是全球癌症相关死亡的主要原因之一，主要与乙型或丙型肝炎病毒感染、酗酒和代谢综合征有关。多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被用作临床一线或二线治疗晚期肝癌，但其延长患者生存期的疗效有限，这是由于肝脏表现为免疫抑制性微环境，对外来因素容易产生耐受性。另一方面，肝癌中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的富集和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的耗竭会促使 HCC 患者的适应性免疫反应减弱。 免疫检查点，包括CTLA-4和PD-1可防止效应淋巴细胞过度激活。PD-1抑制剂纳武单抗已获得美国FDA的加速批准，用于治疗先前接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者。然而，许多肝癌患者仍然不能从免疫治疗中受益。从机制上讲，抗原呈递失败、抑制性免疫微环境、免疫检查点分子和免疫抑制细胞的改变都是免疫治疗失败的潜在因素。进一步挖掘肝癌免疫治疗失效的关键性事件，对于改善免疫治疗效果具有极大的作用。 近日，浙江大学医学院徐骁教授团队在国际肝脏病学权威期刊 Hepatology 上发表了题为：SULT2B1-CS-DOCK2 Axis Regulates Effector T Cell Exhaustion in Hepatocellular Carcinoma Microenvironment 的研究论文。 研究团队通过机器学习的方法从大样本肝癌蛋白质组学数据中发现了肝癌浸润T细胞中高表达的一种淋巴细胞迁移相关激酶：胞质分裂蛋白2（DOCK2）。其对效应T细胞浸润和抗癌功能至关重要。而高表达磺基转移酶2B1（SULT2B1）的肿瘤细胞会释放胆固醇硫酸盐，抑制DOCK2酶活性，破坏效应T细胞的线粒体稳态，促使效应T细胞的功能耗竭，让肿瘤细胞获得对免疫治疗的抵抗力，加速肝癌进展。 图 1. A-B，肝癌组织芯片分析显示 DOCK2 阳性 CD8+T 细胞比例最高。C，DOCK2 抑制剂 CPYPP 处理的 Hepa1-6 原位移植瘤模型中 T 细胞浸润减少。D，CPYPP 抑制 CD8+T 细胞线粒体代谢。E，CPYPP 促进 CD8+T 细胞中线粒体空泡产生。F，胆固醇硫酸盐 CS 减少 CD8+T 细胞浸润，促进髓系抑制性细胞浸润。G，虚拟筛选显示小分子与 SULT2B1 的亲和力排序。H，分子对接显示 THCL 与 SULT2B1 存在较强结合。 为了减弱肝癌对免疫治疗的抵抗，逆转HCC微环境中效应T细胞的功能耗竭，恢复DOCK2介导效应T细胞的迁移与杀伤能力，项目组发掘了一些小分子药物，如伊立替康 （CPT-11）或妥拉璜脲（THCL）能够通过抑制SULT2B1介导的CS释放来恢复效应T细胞杀伤能力，增强免疫治疗效果。 图2. 肝癌细胞高表达 SULT2B1，催化胆固醇硫酸盐产生，抑制肿瘤浸润 T 细胞 DOCK2 酶活性，促进 T 细胞耗竭；外源小分子药物摄入，可以失活 SULT2B1，恢复肝癌浸润 T 细胞的杀伤能力。 论文通讯作者是浙江大学医学院徐骁教授和浙江大学医学院附属杭州市一医院肝胆胰外科鲁迪副主任医师。论文第一作者是附属杭州市一医院特聘副研究员、浙江省肿瘤融合研究与智能医学重点实验室 PI 王帅博士，浙江大学医学院博士研究生王睿、硕士研究生许楠为共同第一作者。

溃疡性结肠炎(UC)是炎症性肠病(IBD)最常见的形式之一，是一种慢性复发-缓解性炎症性疾病，影响结肠，导致残疾，需要终身治疗。在过去的几十年里，UC的发病率在全球范围内呈上升趋势。 溃疡性结肠炎(UC)是炎症性肠病(IBD)最常见的形式之一，是一种慢性复发-缓解性炎症性疾病，影响结肠，导致残疾，需要终身治疗。在过去的几十年里，UC的发病率在全球范围内呈上升趋势。UC患者表现为粘膜炎症，始于直肠，并延伸至结肠近端。 结肠上皮屏障缺陷与UC的发病机制密切相关。因此，治疗UC的目的是诱导和维持缓解，包括临床症状的缓解和内窥镜下的粘膜愈合。目前，UC的主要治疗选择是5-氨基水杨酸药物、类固醇、免疫抑制剂和生物药物。 图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32158-7 近日，来自复旦大学的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“Cholesterol sulfate alleviates ulcerative colitis by promoting cholesterol biosynthesis in colonic epithelial cells”的文章，该研究揭示了硫酸胆固醇有助于粘膜屏障的愈合，并对小鼠溃疡性结肠炎具有治疗作用。 胆固醇硫酸盐是由羟基类固醇磺基转移酶2B1(SULT2B1)产生的，在肠道中含量丰富。在此，研究者研究了硫酸胆固醇在溃疡性结肠炎中的功能作用和潜在的肠上皮修复机制。溃疡性结肠炎患者炎症组织中胆固醇和硫酸胆固醇水平以及Sult2b1和参与胆固醇生物合成的基因的表达明显高于健康对照组的肠粘膜。 肠道和循环中的胆固醇硫酸盐主要由肠上皮细胞SULT2B1催化。肠道上皮细胞中Sult2b1基因的特定缺失会加重葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎；然而，在小鼠的急性和慢性溃疡性结肠炎中，补充胆固醇硫酸盐可以改善这种影响。硫酸胆固醇通过与Niemann-Pick C2蛋白结合，激活结肠上皮细胞中的固醇调节元件结合蛋白2，从而促进胆固醇的生物合成，从而减轻溃疡性结肠炎。 SREBP2抑制剂桦木醇抑制CS对DSS诱导的小鼠结肠炎的缓解作用 图片来源: https://doi.org/10.1038/s41467-022-32158-7 综上所述，本研究阐明了肠上皮细胞SULT2B1对于在肠道和循环中产生CS是最关键的。膳食中添加CS可减轻DSS诱导的结肠炎，从而为实验性UC的治疗提供了新的策略。本研究报告了CS，一种内源性的活性胆固醇衍生物，有助于粘膜屏障的修复，并对小鼠的UC显示出显著的治疗效果。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Dongke Xu et al. Cholesterol sulfate alleviates ulcerative colitis by promoting cholesterol biosynthesis in colonic epithelial cells. Nat Commun. 2022 Jul 30;13(1):4428. doi: 10.1038/s41467-022-32158-7.