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▎药明康德内容团队编辑 过去，传统的小分子和抗体药物仅能靶向约20%的蛋白，其余约80%被视为“不可成药”。然而，随着靶向蛋白降解（TPD）机制的提出，尤其是在分子胶和蛋白降解嵌合体（PROTAC）技术方面取得的突破，这些“不可成药”靶点逐渐变得可及，显著扩展了可靶向的疾病机制和适应症范围。今天，药明康德内容团队将结合公开资料以及《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery近期发布的综述文章，带领读者深入了解蛋白降解领域的产业进展及其所面临的挑战。 扩大可及靶点范围 靶向蛋白降解技术，尤其是通过分子胶和PROTAC，大大扩展了可成药的靶点，使得此前难以触及的目标变得可行。传统上，一些蛋白如转录因子、GTP酶和鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），因其表面光滑、缺乏结合位点，使得传统小分子抑制剂难以发挥作用，从而被认为“不可成药”。然而，分子胶和PROTAC降解剂利用E3连接酶的特性，募集这些难以靶向的蛋白进行泛素化，从而实现降解和抑制。例如，Monte Rosa Therapeutics开发的口服分子胶降解剂MRT-2359，通过引导E3连接酶与转译终止因子GSPT1的相互作用，实现GSPT1的降解。MYC转录因子是许多人类癌症的主要驱动因子之一，研究表明MYC活性依赖于GSPT1，通过降解GSPT1，MRT-2359可能破坏蛋白质合成机制，在MYC驱动的肿瘤中展现抗癌活性。最新的1/2期临床试验结果显示，在接受治疗的实体瘤患者中，MRT-2359在所有剂量（0.5 mg至2.0 mg）下均可降低GSPT1表达水平约60%。在6例生物标志物阳性患者中，2例出现部分缓解，1例病情稳定。 在PROTAC领域，Kymera Therapeutics开发的KT-333是一款潜在的“first-in-class”STAT3靶向降解剂。根据今年6月公布的1期临床试验数据，该药在多种血液恶性肿瘤中表现出抗肿瘤活性，包括两名经典霍奇金淋巴瘤患者的完全缓解。新闻稿中指出，KT-333是首款进入临床的靶向未成药转录因子的降解剂。Kymera还与赛诺菲（Sanofi）合作开发潜在的“first-in-class”降解剂KT-474，靶向过去被认为“不可成药”的IRAK4蛋白，该蛋白在先天与适应性免疫反应的交汇点起关键作用。该公司在7月宣布将扩大化脓性汗腺炎和特应性皮炎的2期临床试验，以加速推进该创新疗法的关键临床研究。 ▲靶向创新靶点的蛋白降解剂（图片来源：参考资料[1]） 靶向蛋白降解领域所面临的挑战 然而，靶向蛋白降解剂的发现与设计仍面临诸多挑战，尤其在识别和验证适合降解的靶点方面。与传统药物发现不同，传统的靶点识别依赖于对蛋白质结构的深刻理解，而靶向降解剂的开发则需要针对那些可能缺乏传统结合位点的蛋白质。因此，靶点发现通常依赖于无偏筛选技术（unbiased screening），潜在靶蛋白往往通过偶然发现而非理性设计获得。例如，分子胶通常通过E3连接酶上的独特结合位点来诱导靶蛋白的泛素化，但这些位点的发现常带有偶然性，这限制了有效降解剂开发的可预测性。 此外，设计有效的双功能降解剂还面临配体结合能力（ligandability）的挑战。双功能降解剂需要同时结合靶蛋白和E3连接酶，这使得找到可以连接两种不同分子的配体变得困难，同时还需保持药物的稳定性和有效性。由于这些结构上的要求，早期许多双功能降解剂主要靶向已有抑制剂的靶点，从而延缓了针对新靶点的降解剂的开发进程。即使成功识别出能结合靶蛋白的分子，确保降解剂在病变细胞中诱导目标蛋白降解而不影响健康细胞仍是一项复杂的平衡工作。研究人员必须细致调整降解剂的亲和力和特异性，以维持治疗窗口并减少脱靶效应，从而降低患者的副作用风险。 另一项挑战在于对新型E3连接酶的识别。目前，大多数正在开发的蛋白降解剂使用E3连接酶cereblon，因其具备与多种蛋白底物结合的特性。然而，若需将蛋白降解剂应用于更多靶点，则需识别新的E3连接酶，这一过程需要大量的发现与验证工作。 蛋白降解剂开发的创新策略 SEED Therapeutics是应对降解剂药物理性开发和创新连接酶识别挑战的先驱之一。该公司强调在分子胶药物开发中，选择适当的E3连接酶至关重要。其研发流程始于评估靶蛋白与E3连接酶之间的互补性，利用AlphaFold等计算工具并考虑E3连接酶在细胞内的位置；接着，在细胞模型中研究E3连接酶与靶蛋白的相互作用，验证其对靶蛋白的泛素化能力；通过高通量筛选发现合适的降解剂并进行验证；最终，通过药物化学优化提升药物的效能、特异性和稳定性。SEED公司主打项目包括一款基于DCAF15连接酶降解剪接因子RBM39的潜在“best-in-class”口服降解剂，预期可用于治疗神经母细胞瘤、肝癌等疾病，并计划于2025年进入临床试验阶段。最近在预印本平台bioRxiv发布的一项研究报告还介绍了一种通过天然E3连接酶Nedd-1靶向KRAS致癌蛋白的降解剂。癌症研究所蛋白质降解中心主任Zoran Rankovic博士指出，这类利用创新连接酶降解剂的开发将成为蛋白降解领域的重要趋势。 在提升药物治疗指数、减少降解剂对健康细胞的影响方面，一些公司采取了将降解剂与抗体偶联的策略。这种被称为抗体偶联降解剂（DAC）的技术，通过抗体实现组织特异性的递送，提升药物耐受性。2020年，学术期刊首次报道了DAC药物的研究进展。药明康德赋能基因泰克设计出了一款BRD4降解剂GNE-987，该药物在急性髓系白血病（AML）的异种移植模型中展现出显著的剂量依赖性体内活性，而单独使用靶向CLL1的抗体或未偶联的降解剂均未表现出体内活性。这些结果首次验证了DAC在靶向递送和克服降解剂不良药代动力学特征方面的有效性。 参考阅读：从诺奖到药物设计新宠，“强强联手”的DAC能否突破“不可成药”困境？ 2022年，Orum Therapeutics公司开发的抗体-GSPT1降解剂成为首个进入临床试验阶段的DAC候选药物，用于治疗HER2阳性实体瘤。随后，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）于去年达成对Orum的收购协议，获得其潜在“first-in-class”的DAC疗法ORM-6151（现称BMS-986497）。这是一款创新的CD33靶向抗体偶联GSPT1降解剂，已获美国FDA批准进入1期临床试验，用于治疗急性髓系白血病和高危骨髓增生异常综合征。百时美施贵宝肿瘤发现部门负责人Neil Bence博士表示：“抗体结合方法是提升GSPT1降解效果及耐受性的理想选择。” 总之，靶向蛋白降解技术的进展标志着药物发现领域的关键性转变，分子胶和PROTAC的应用为治疗开辟了前所未有的可能性。通过扩展可成药的靶点范围，尤其是在治疗选择受限的疾病领域，该技术正重新定义对患者治疗的潜在影响。尽管该领域在设计和发现阶段仍面临诸多挑战，随着产业和学术界在科学与技术上的不断突破与创新，靶向蛋白降解技术有望在未来带来更多新药获批，造福广大患者。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Protein degraders push into novel target space. Retrieved October 15, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41573-024-00170-9 [2] Monte Rosa Therapeutics Announces Interim PK/PD and Clinical Data for MRT-2359 in Phase 1/2 Trial for MYC-Driven Solid Tumors. Retrieved October 17, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/10/17/2761331/0/en/Monte-Rosa-Therapeutics-Announces-Interim-PK-PD-and-Clinical-Data-for-MRT-2359-in-Phase-1-2-Trial-for-MYC-Driven-Solid-Tumors.html [3] Targeting oncogenic K-Ras mutants with a small-molecule degrader through Nedd4-1. Retrieved October 15, 2024 from https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.26.591418v2.full.pdf [4] Kymera Therapeutics Presents New Clinical Data from the Ongoing Phase 1 Trial of STAT3 Degrader KT-333 at EHA Annual Meeting. Retrieved June 14, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/06/14/2898896/0/en/Kymera-Therapeutics-Presents-New-Clinical-Data-from-the-Ongoing-Phase-1-Trial-of-STAT3-Degrader-KT-333-at-EHA-Annual-Meeting.html [5] Kymera Announces Expansion of KT-474 (SAR444656) HS and AD Phase 2 Studies Following Interim Review of Safety and Efficacy. Retrieved July 9, 2024, from https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-announces-expansion-kt-474-sar444656-hs-and-ad-phase-2 [6] SEED Therapeutics (SEED) Enters into Strategic Research Collaboration with Eisai Co., Ltd. to Discover and Develop Novel Molecular Glue Degraders for Neurodegeneration and Oncology Indications. Retrieved August 6, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/08/06/2924891/0/en/SEED-Therapeutics-SEED-Enters-into-Strategic-Research-Collaboration-with-Eisai-Co-Ltd-to-Discover-and-Develop-Novel-Molecular-Glue-Degraders-for-Neurodegeneration-and-Oncology-Indi.html 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

关注并星标CPHI制药在线 1、分子胶降解剂：小分子药物新机会    图1.分子胶降解剂总览及理性发现策略 图片来源：参考文献[1] 分子胶降解剂是靶向蛋白降解（TPD）领域的一种创新药物，它们通过诱导E3泛素连接酶与目标蛋白（POI）之间的相互作用来促进POI的泛素化和随后的蛋白酶体降解。与传统的PROTACs类似，分子胶降解剂可以催化地实现目标蛋白的降解，但它们的作用机制和设计原则有所不同。分子胶降解剂可能仅对E3连接酶或POI具有亲和力，通过首先与它有亲和力的蛋白质结合，然后通过结合后暴露在结合口袋外的部分与周围残基形成新的相互作用表面，招募另一个相互作用伙伴。相比PROTACs，分子胶降解剂通常具有更小的分子量，更符合“Ro5”改善了口服生物利用度和药代动力学特性，能够靶向传统小分子药物和PROTACs难以靶向的蛋白质（图2）。 图2.分子胶比PROTAC更符合“Ro5” 图片来源：参考文献[1] 然而，分子胶降解剂的设计和发现面临挑战，因为它们通常缺乏配体口袋，而且对PPI界面的了解有限。许多分子胶降解剂的发现是通过偶然或合理的发现，例如通过研究已知药物如IMiDs的机制。现有“理性设计”策略大多是通过药物化学手段在已有分子胶化合物基础上进行结构与成药性优化，所以，非常需要一种将蛋白质靶向配体转化为分子胶降解剂的合理化学设计思路，促进基于靶标的模块化分子胶设计策略（图3）。 图3.分子胶降解剂的发展 图片来源：参考文献[2] 2、基于化学手柄的分子胶设计策略 2023年4月，美国加州大学伯克利分校的Daniel教授研究团队在ACS Central Science期刊上发表了一篇文章，在文章中Daniel教授研究团队报道了一种模块化的化学手柄，实现了将多种类型的蛋白靶向配体转化为分子胶降解剂的突破。为了确定可能将蛋白质靶向配体转化为其靶标的分子胶降解剂的潜在结构片段，他们以CDK4/6抑制剂ribociclib为例，发现了一种能够诱导CDK4降解的共价手柄。进一步改造和优化后，开发了一种更优含有富马酸和哌嗪结构的最小共价结构单元，展示了一个通用的模块化的化学手柄。分别在多个靶蛋白配体上连接该化学手柄得到分子胶降解剂，实现对CDK4，BCR-ABL 和c-ABL，PDE5，BRD4，AR 和AR-V7，BTK，SMARCA2/4，HDAC1/3，LRRK2 等多种蛋白质的有效降解（图4）。该研究对将蛋白质靶向配体转变成单价分子胶降解剂的化学合理性设计具有重要的指导意义。 图4.含有富马酸和哌嗪结构的最小共价结构单元 图片来源：参考文献[3] 在2024年5月发表的论文《DCAF16-Based Covalent Handle for the Rational Design of Monovalent Degraders》中，Daniel教授的研究团队采用了一种创新的共价片段—乙烯基磺酰基哌嗪，成功地将多个小分子抑制剂转化为能够特异性降解目标蛋白的分子胶。与以往研究不同的是，他们选择的E3连接酶是DCAF16，而非RNF126。研究团队以BET家族抑制剂JQ1为模型，合成了一系列共价JQ1衍生物，并筛选出了一种乙烯基磺酰基哌嗪手柄，该手柄在细胞中能够高效且选择性地降解BRD4蛋白。此外，研究还证实了这种共价手柄的通用性，能够被应用于多种蛋白质靶向配体，以促进CDK4、雄激素受体、BTK、SMARCA2/4以及BCR-ABL/c-ABL等不同类别蛋白质的降解（图5）。该研究不仅探索了共价手柄的设计和优化，还深入研究了E3连接酶的选择性以及共价手柄在不同蛋白质靶标中的应用潜力，从而展示了其作为一种平台技术的广阔前景。 图5.含有乙烯基磺酰基哌嗪共价化学手柄 图片来源：参考文献[4] 7月29日，斯坦福大学药学院的Nathanael S. Gray教授、哈佛大学药学院的Eric S. Fischer教授，以及哈佛大学药学院的Benjamin L. Ebert教授在Nature Chemical Biology期刊上共同发表了题目为《Template-assisted covalent modification underlies activity of covalent molecular glues》的研究文章，在这项研究中，他们提出了“模板辅助共价修饰”这一新机制，为分子胶降解剂的开发开辟了新途径。此前，这些科学家基于溴结构域的广泛抑制剂JQ1，开发了一种可降解BRD4的JQ1衍生物GNE-0011，GNE-0011的结构设计巧妙地将JQ1苯环末端的氯原子替换为氨基丙炔，实现了共价招募DCAF16以降解BRD4。在最新研究中，研究人员首先证实GNE-0011能够特异性诱导含有BRD4第二溴结构域的蛋白底物降解，其在16h的最大降解深度约为50%。随后，他们对GNE-0011进行了深入的构效关系研究，通过改变亲电共价基团，揭示了其作用机制，并报道了一类新的分子胶降解剂设计的化学手柄（图6），为今后分子胶理性设计的策略提供思路。 图6.一类新的分子胶降解剂设计的化学手柄 图片来源：参考文献[5] 3、写在最后 近年来，TPD领域取得了惊人的进展，该方法的通用性是不可否认的。我们在多个方面见证了激动人心的时刻：一些被批准的药物被认为是MG降解剂，一些PROTACs正在临床试验中，新的TPD方法不断出现，以及大量合理发展这些药理模式的策略和规则正在出现。分子胶降解剂代表了蛋白质降解领域的突破性进展，标志着从偶然发现到有意识设计的飞跃。最初，新型分子胶降解剂的发掘主要依赖于表型筛选或意外发现特定E3连接酶（如cereblon）的靶向募集剂。面对这一挑战，科学家们迫切需要一种系统的方法，将蛋白质靶向配体转化为有效的分子胶降解剂，以推动基于目标的模块化分子胶设计策略的发展。设计出能针对多样化表位和结合模式的分子胶，将有望显著扩展其应用范围。尽管分子胶降解剂的设计存在挑战，且需克服耐药性问题，但通过结构优化和多元化的发现策略，其研发正稳步前进，并在治疗癌症和其他疾病的潜力上展现出巨大希望。未来的研究预计将进一步扩展分子胶降解剂的治疗应用，并提高其疗效。 参考文献        [1]Domostegui A, Nieto-Barrado L, Perez-Lopez C, Mayor-Ruiz C. Chasing molecular glue degraders: screening approaches. Chem Soc Rev. 2022 Jul 4;51(13):5498-5517. doi: 10.1039/d2cs00197g. [2]Tan X, Huang Z, Pei H, Jia Z, Zheng J. Molecular glue-mediated targeted protein degradation: A novel strategy in small-molecule drug development. iScience. 2024 Aug 21;27(9):110712. doi: 10.1016/j.isci.2024.110712. [3]Toriki ES, Papatzimas JW, Nishikawa K, Dovala D, Frank AO, Hesse MJ, Dankova D, Song JG, Bruce-Smythe M, Struble H, Garcia FJ, Brittain SM, Kile AC, McGregor LM, McKenna JM, Tallarico JA, Schirle M, Nomura DK. Rational Chemical Design of Molecular Glue Degraders. ACS Cent Sci. 2023 Apr 11;9(5):915-926. doi: 10.1021/acscentsci.2c01317. Erratum in: ACS Cent Sci. 2023 Jul 21;9(8):1702. doi: 10.1021/acscentsci.3c00844. [4]Lim M, Cong TD, Orr LM, Toriki ES, Kile AC, Papatzimas JW, Lee E, Lin Y, Nomura DK. DCAF16-Based Covalent Handle for the Rational Design of Monovalent Degraders. ACS Cent Sci. 2024 May 17;10(7):1318-1331. doi: 10.1021/acscentsci.4c00286. [5]Li YD, Ma MW, Hassan MM, Hunkeler M, Teng M, Puvar K, Rutter JC, Lumpkin RJ, Sandoval B, Jin CY, Schmoker AM, Ficarro SB, Cheong H, Metivier RJ, Wang MY, Xu S, Byun WS, Groendyke BJ, You I, Sigua LH, Tavares I, Zou C, Tsai JM, Park PMC, Yoon H, Majewski FC, Sperling HT, Marto JA, Qi J, Nowak RP, Donovan KA, Słabicki M, Gray NS, Fischer ES, Ebert BL. Template-assisted covalent modification underlies activity of covalent molecular glues. Nat Chem Biol. 2024 Jul 29. doi: 10.1038/s41589-024-01668-4. END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

▎药明康德内容团队编辑 编者按：泛素介导蛋白降解系统的发现，不仅揭示了细胞内部如何处理废弃蛋白，更为现代药物开发带来了全新思路。近年来，靶向蛋白降解技术逐渐走向前台。从PROTAC到最新的抗体偶联降解剂（DAC）、异双功能分子技术的发展，正在推动多个“不可成药”靶点的成功突破。依托独特的CRDMO模式，药明康德始终走在行业前列，通过快速的平台建设与能力拓展，在靶向蛋白降解药物研发中扮演着重要的角色。在这篇文章中，我们将看到靶向蛋白降解技术的发展历程、DAC等新兴药物的广泛应用前景，以及药明康德赋能对疾病治疗的深远影响。 本周，诺贝尔奖的自然科学奖项陆续揭晓。其中，诺贝尔生理学或医学奖授予了两位发现了微RNA（miRNA）的科学家，他们揭示了miRNA在基因调控中的作用，这一发现也已经应用于临床肿瘤分型、病毒致病机制、神经功能与疾病调节等领域。诺奖成果改变疾病治疗格局、造福患者的案例还有很多，20年前的诺贝尔化学奖就深刻影响了今天的生物医药产业。 2004年，科学界的最高殿堂迎来了3位揭开细胞奥秘的科学家。让他们获得诺贝尔化学奖的开拓性贡献，是由泛素介导的蛋白降解系统。当年的诺贝尔奖新闻稿展望称，理解泛素介导的蛋白质降解系统，将为治疗多种疾病的药物开发提供机遇。而在十余年后，这条预言中的场景已经走进现实。 首先做到这一点的，是利用泛素来降解致病蛋白的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera，以下简称PROTAC）技术。 在我们的细胞内，不再需要的蛋白质被贴上泛素标签后，会被运送到细胞的“废物处理系统”蛋白酶体中，降解成碎片。PROTAC的设计正是基于这项机制，在需要降解的致病蛋白和泛素之间搭建一座桥梁，由连接子两端的配体分别与目标蛋白和E3泛素连接酶结合。不同于需要找到合适靶点的传统小分子抑制剂，PROTAC可以通过泛素化直接摧毁致病蛋白，因此很多曾经“不可成药”的蛋白也有了靶向治疗的希望。 自PROTAC先驱之一，耶鲁大学Craig Crews教授创立了首家PROTAC疗法公司Arvinas以来，这项靶向蛋白降解技术在最近10年迎来了迅速发展。目前，Arvinas有3款PROTAC候选药物分子正处于2期或3期临床试验阶段，用于前列腺癌或乳腺癌治疗。与此同时，各大药企纷纷布局，多条针对肿瘤、自身免疫疾病的PROTAC管线已进入临床阶段。 百花齐放的异双功能分子 PROTAC的诞生拉开了异双功能分子设计的序幕。这类分子通过连接子同时与内源性效应物和目标蛋白结合，使两种蛋白质互相接近来发挥作用。科学家们很快意识到，基于该思路，还可以设计出应用领域更加广阔的药物。 首先是蛋白降解机制的拓展。细胞降解蛋白质的途径并不是单一的。除了利用蛋白酶体降解细胞内蛋白，另一种细胞器溶酶体也能通过内吞作用、吞噬途径和自噬途径实现蛋白降解。基于这些不同的溶酶体降解途径，由诺贝尔化学奖得主Carolyn R. Bertozzi教授提出、用于降解膜蛋白或细胞外蛋白的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC），以及基于自噬-溶酶体机制的自噬靶向嵌合体（AUTAC）等靶向蛋白降解技术在过去几年内相继涌现。 通过将两种具有不同功能的蛋白连接在一起，科学家们设计出了更多功能性的异双功能分子。例如，去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTAC）技术就是反其道而行之：通过连接目标蛋白与去泛素化酶，避免蛋白质的异常降解。异双功能分子的另一个新兴方向是蛋白编辑：磷酸酶招募嵌合体（PHORC）和磷酸化诱导嵌合体（PHIC）技术分别通过诱导蛋白的去磷酸化与磷酸化修饰，调节生物学功能。此外，以核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）为代表的RNA降解技术，连接了靶向RNA的配体与核糖核酸酶招募基团，能够靶向影响多种疾病进展的非编码RNA…… 在异双功能分子百花齐放的今天，药明康德跟随产业发展以及科学和客户的需求，建立了一系列的新能力。在2024药明康德投资者开放日上，药明康德联席首席执行官杨青博士介绍了药明康德在异双功能分子领域的能力建设。在2016年PROTAC技术刚刚起步之时，药明康德就开始布局相关能力和技术，搭建了集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一体化赋能平台。伴随着更多异双功能分子的出现，药明康德在短时间内相继发展出AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC与PHIC等技术平台。 在靶向蛋白降解领域，药明康德研究化学服务团队的超过1000名化学家，为超过150个客户合成了超过15.8万个复杂的化合物，提供了超过70个临床前候选化合物，包括已经进入3期临床的分子。同时，药明康德生物学团队创建了超过20项针对靶向蛋白降解的检测技术，交付了超过300个靶向蛋白降解项目，其中超过10个已经进入了晚期开发或临床阶段。 目前，药明康德针对靶向蛋白降解的赋能平台已经拓展至超过十类的异双功能分子。其中，最新的进展当属在不久前进入人们视线的抗体偶联降解剂（Degrader-antibody conjugates，DAC）。 从PROTAC到DAC PROTAC开辟了药物设计的新途径，但这类疗法也有不完美之处。由于PROTAC的嵌合性质，双功能降解剂的一些理化性质可能会限制相关分子的药物代谢动力学（DMPK）性质，导致细胞摄取与生物利用度较差，或是很容易在体内被快速清除。 如何避开靶向蛋白降解的弱点，提高这类药物的细胞渗透性和生物利用度？一个思路是使用药物递送系统将药物准确送往目标细胞内。而另一类热门药物类型——抗体偶联药物（ADC）恰好在这些方面具有优势：ADC提供的抗原特异性识别，可以克服PROTAC生物利用度和DMPK特性偏弱的问题，提升递送效率与细胞摄取。此外，ADC还能通过肿瘤特异性或过表达抗原/受体，实现组织特异性的递送。 既然靶向蛋白降解和ADC优势互补，那么当两者强强联手，能否带来更高效的疗法？DAC正是在这样的想法下诞生。 ADC由单克隆抗体、连接子和小分子药物载荷组成，而DAC则是将小分子载荷替换成了靶向蛋白降解剂。以肿瘤治疗为例，DAC的抗体首先识别细胞表面的肿瘤相关抗原，这时DAC就可以通过受体介导的内吞作用进入细胞的溶酶体。在溶酶体里，DAC的连接子降解，这样靶向蛋白降解剂载荷就可以释放到细胞质中，更加精准而高效地发挥治疗作用。 作为靶向蛋白降解的“后起之秀”，DAC药物在概念提出后迅速受到了生物医药行业的关注。2020年，学术期刊首次报道了DAC药物研究进展。药明康德赋能基因泰克，设计出了一款BRD4降解剂。 ▲GNE-987图解（图片来源：参考资料[2]） 在癌症发展过程中，BRD4在转录和表观遗传调节中起到了关键作用。这款名为GNE-987的DAC分子将BRD4靶向降解剂与靶向CLL1的单克隆抗体连接，在急性髓系白血病（AML）的异种移植模型中表现出强力的剂量依赖性体内活性，而靶向CLL1的抗体或者未偶联的蛋白降解剂均未表现出体内活性。这些结果为DAC有效完成靶向递送，并且克服降解剂的不良药代动力学特征提供的首个概念验证。 除了靶向降解BRD4，科学家们也在尝试将DAC用于降解ERα、TGFβR2、GSPT1等多个靶点。其中，GSPT1（G1 to S phase transition 1）是一种翻译终止因子，它的下调会造成多种肿瘤相关蛋白的异常表达，进而促进肿瘤细胞死亡。 2022年，Orum Therapeutics公司的抗体-GSPT1降解剂ORM-5029成为首个进入临床试验阶段的DAC候选药物，用于治疗HER2阳性实体瘤。利用Orum Therapeutics的双精度靶向蛋白降解（TPD²）平台，研究者可以将GSPT1蛋白降解剂与靶向HER2的单克隆抗体pertuzumab结合在一起，针对被认为“不可成药”的靶点进行治疗。在临床前研究中，相比于已有的ADC类药物，ORM-5029对HER2阳性细胞系的效力更优。 目前，DAC的研发仍处于较为初期的阶段。其中，Orum Therapeutics研发的两款GSPT1降解剂正处于1期临床试验阶段，其中包括ORM-5029，以及递送至CD33阳性肿瘤的ORM-6151分子。此外，艾伯维（AbbVie）研发的ABBV-787是另一款进入1期临床试验的DAC候选药物。ABBV-787同样靶向CD33阳性细胞，这项试验将在复发/难治性急性髓系白血病中检验药物的不良事件与最大耐受剂量。 在这项具有广阔应用前景的靶向蛋白降解新领域，药明康德同样走在了行业前列。2024年，药明康德建立了全新的DAC能力平台，为DAC药物的研发赋能。Orum Therapeutics公司的总裁及首席执行官SJ Lee博士在专访中谈到：“与药明康德的合作使得先导化合物优化周期缩短了几天，大大加快了药物发现工作。” CRDMO极致赋能 从PROTAC到DAC，药明康德通过快速的平台建设与能力拓展，在靶向蛋白降解药物研发中扮演着重要的角色。自2021年起，药明康德在靶向蛋白降解领域的全球市场渗透率达到66%。这一数字的取得，离不开CRDMO模式的独特优势。 药明康德的CRDMO模式，为客户提供从研究（R）、开发（D）、到商业化生产（M）的一体化全流程服务。其中，R（研究）环节使得药明康德能够立于产业最上游，从前沿进展中捕捉创新分子机遇。在针对BRD4与GSPT1靶点的DAC早期研究中，均有药明康德赋能的身影。而D+M（开发+生产）能力又意味着能从上至下打通产业全链条，实现“端到端”的助力，降低新药项目衔接的风险，同时提高推进速度，降低研发成本。 正如药明康德的愿景所言：让天下没有难做的药，难治的病。从PROTAC开始，靶向蛋白降解技术虽然起步不久，但在过去10年间已经迎来井喷式突破，很多曾经难以靶向的蛋白也有机会成为疾病治疗的新方向。我们期待，药明康德将继续赋能全球生物医药企业，助力靶向蛋白降解疗法的研发，为更多患者带来治愈曙光。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Hong KB, An H. Degrader-Antibody Conjugates: Emerging New Modality. J Med Chem. 2023 Jan 12;66(1):140-148. doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c01791 [2] Dragovich PS. Degrader-antibody conjugates. Chem Soc Rev. 2022 May 23;51(10):3886-3897. doi: 10.1039/d2cs00141a [3] Pillow, T. H. et al., Antibody Conjugation of a Chimeric Bet Degrader Enables in Vivo Activity. ChemMedChem. 2020, 15, 17– 25,  DOI: 10.1002/cmdc.201900497 [4] Venkatesan J. et al., Powering up targeted protein degradation through active and passive tumour-targeting strategies: Current and future scopes. Pharmacol Ther. 2024 Sep 23:108725. doi: 10.1016/j.pharmthera.2024.108725 [5] The Nobel Prize in Chemistry 2004. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2004/summary/ [6] Targeted Protein Degradation (TPD). https://www.orumrx.com/science/#tpd [7] 跨越周期，CRDMO极致赋能 | 2024年药明康德投资者开放日. https://mp.weixin.qq.com/s/z0hpJ9-agyE67Rgg4cncCA 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新