更新于：2024-11-01

TRBC1

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

BV05S1J2.2、T cell receptor beta constant 1、TCRBC1

+ [1]

简介

Constant region of T cell receptor (TR) beta chain (PubMed:24600447). Alpha-beta T cell receptors are antigen specific receptors which are essential to the immune response and are present on the cell surface of T lymphocytes. Recognize peptide-major histocompatibility (MH) (pMH) complexes that are displayed by antigen presenting cells (APC), a prerequisite for efficient T cell adaptive immunity against pathogens (PubMed:25493333). Binding of alpha-beta TR to pMH complex initiates TR-CD3 clustering on the cell surface and intracellular activation of LCK that phosphorylates the ITAM motifs of CD3G, CD3D, CD3E and CD247 enabling the recruitment of ZAP70. In turn, ZAP70 phosphorylates LAT, which recruits numerous signaling molecules to form the LAT signalosome. The LAT signalosome propagates signal branching to three major signaling pathways, the calcium, the mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinase and the nuclear factor NF-kappa-B (NF-kB) pathways, leading to the mobilization of transcription factors that are critical for gene expression and essential for T cell growth and differentiation (PubMed:9382891, PubMed:23524462). The T cell repertoire is generated in the thymus, by V-(D)-J rearrangement. This repertoire is then shaped by intrathymic selection events to generate a peripheral T cell pool of self-MH restricted, non-autoaggressive T cells. Post-thymic interaction of alpha-beta TR with the pMH complexes shapes TR structural and functional avidity (PubMed:15040585).

关联

项与 TRBC1 相关的药物

AUTO-4(University College London)

靶点

TRBC1

作用机制

TRBC1抑制剂 [+2]

在研机构

Autolus Ltd.

原研机构

University College London

在研适应症

免疫母细胞性淋巴结病 [+2]

非在研适应症

间变性大细胞淋巴瘤 [+1]

最高研发阶段临床1/2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

TRBC1-MMAE-ADC

靶点

TRBC1

作用机制

TRBC1抑制剂

在研机构

The Johns Hopkins University School of Medicine

原研机构

The Johns Hopkins University School of Medicine

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

TRBC1-SG3249-ADC

靶点

TRBC1

作用机制

TRBC1抑制剂

在研机构

The Johns Hopkins University School of Medicine

原研机构

The Johns Hopkins University School of Medicine

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 TRBC1 相关的临床试验

NCT03590574 / Active, not recruiting临床1/2期

A Single Arm, Open Label, Multi-centre, Phase I/II Study Evaluating the Safety and Clinical Activity of AUTO4, a CAR T-cell Treatment Targeting TRBC1, in Patients with Relapsed or Refractory TRBC1 Positive Selected T Cell Non-Hodgkin Lymphoma

The purpose of this study is to test the safety and efficacy of AUTO4 a CAR T cell treatment targeting TRBC1 in patients with relapsed or refractory TRBC1 positive selected T-Non-Hodgkin Lymphoma.

开始日期2018-08-30

申办/合作机构

Autolus Ltd.

100 项与 TRBC1 相关的临床结果

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100 项与 TRBC1 相关的转化医学

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0 项与 TRBC1 相关的专利（医药）

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项与 TRBC1 相关的文献（医药）

2024-10-01·Heliyon

Establish a novel immune-related gene prognostic risk index (IRGPRI) associated with CD8+ cytotoxic T lymphocytes in non-small-cell lung cancer (NSCLC)

Article

作者: Yang, Yikun ; Lou, Shuang ; Wang, Jing ; Cui, Shenjing ; Chen, Zhongbiao ; Huang, Rong ; Xie, Jingjing

BackgroundThe aim of this study is to create an index called IRGPRI (immune-related gene prognostic risk index) that can be utilized for predicting the prognosis and assessing the efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICIs) therapy in patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC).MethodsDistinguishing gene expression patterns (DEGs) were detected in CD8⁺ cytotoxic T lymphocytes (CTLs) compared to other cellular types such as CD4 T cells, B cells, plasma cells, and CD8 Tex using the advanced technology of Single-cell RNA Sequencing (scRNA-seq). The construction of IRGPRI was accomplished by employing LASSO Cox regression analysis. We conducted a comparative analysis on clinical characteristics and molecular features, such as pathway enrichment and gene mutation, among the distinct subgroups of IRGPRI. Furthermore, we explored the correlation between immunological characteristics and IRGPRI subgroups to comprehensively assess the effectiveness of ICIs in NSCLC patients.ResultsA total of 109 genes were identified by intersecting immune-related genes with DEGs obtained from single-cell RNA sequencing data (GSE131907), specifically comparing CTLs to other cell types. From these, we selected 7 prognosis-related genes, namely TRBC1, HLA-DMA, CTSH, RAC1, CTSL, ANXA2, and CEBPB. These genes were used to construct the IRGPRI. The prognosis of patients diagnosed with NSCLC was found to be significantly better in the low-risk group compared to the high-risk group, as demonstrated by Kaplan-Meier (K-M) survival analysis. This observation was further confirmed through the utilization of data from the GEO cohort. The low-risk group demonstrated an increase in pathways linked with immune response, whereas the high-risk group exhibited a higher prevalence of pathways related to cancer. Furthermore, it was noted in the TCGA cohort that there existed a significant rise in the mutation frequency of every gene within the high-risk group as opposed to the low-risk group. Missense variation emerged as the most prevalent form of mutation. According to the analysis of immune cell infiltration and function, the comprehensive findings suggest that the group with a low risk is characterized by an increased presence of plasma cells, CTLs, T cells follicular helper, Tregs, and Dendritic cell resting. Additionally, they exhibit a higher score in terms of immune function for B cells, CD8⁺ T cells, checkpoint activity, T cell inhibition and stimulation. Moreover, this low-risk group demonstrates greater efficacy when treated with ICIs therapy compared to the high-risk group.ConclusionsOur research effectively developed and verified a unique IRGPRI, showcasing its association with immune-related characteristics. As a result, the potential of IRGPRI as a valuable biomarker for predicting prognosis and evaluating the effectiveness of ICIs treatment in cancer is evident.

2024-07-28·Leukemia & Lymphoma

Prevalence and clinicopathological features of incidentally detected TRBC1-dim populations in peripheral blood flow cytometry

Article

作者: Wadsworth, Paul ; Oak, Jean ; Menke, Joshua ; Miller, Timothy ; Zhang, Jingjing ; Fernandez-Pol, Sebastian

2024-07-01·Allergy

The effects of inhaled corticosteroids on healthy airways

Article

作者: MacIsaac, Julia L. ; Hinks, Timothy S. C. ; Khalfaoui, Latifa ; Choy, David F. ; Hargadon, Beverley ; Bradding, Peter ; Symon, Fiona A. ; Richardson, Matthew ; Siddiqui, Salman ; Austin, Cary D. ; Marchi, Emanuele ; Mar, Jordan S. ; Clifford, Rachel ; Kobor, Michael S. ; Rajasekar, Poojitha ; Arron, Joseph R.

AbstractBackgroundThe effects of inhaled corticosteroids (ICS) on healthy airways are poorly defined.ObjectivesTo delineate the effects of ICS on gene expression in healthy airways, without confounding caused by changes in disease‐related genes and disease‐related alterations in ICS responsiveness.MethodsRandomized open‐label bronchoscopy study of high‐dose ICS therapy in 30 healthy adult volunteers randomized 2:1 to (i) fluticasone propionate 500 mcg bd daily or (ii) no treatment, for 4 weeks. Laboratory staff were blinded to allocation. Biopsies and brushings were analysed by immunohistochemistry, bulk RNA sequencing, DNA methylation array and metagenomics.ResultsICS induced small between‐group differences in blood and lamina propria eosinophil numbers, but not in other immunopathological features, blood neutrophils, FeNO, FEV1, microbiome or DNA methylation. ICS treatment upregulated 72 genes in brushings and 53 genes in biopsies, and downregulated 82 genes in brushings and 416 genes in biopsies. The most downregulated genes in both tissues were canonical markers of type‐2 inflammation (FCER1A, CPA3, IL33, CLEC10A, SERPINB10 and CCR5), T cell‐mediated adaptive immunity (TARP, TRBC1, TRBC2, PTPN22, TRAC, CD2, CD8A, HLA‐DQB2, CD96, PTPN7), B‐cell immunity (CD20, immunoglobulin heavy and light chains) and innate immunity, including CD48, Hobit, RANTES, Langerin and GFI1. An IL‐17‐dependent gene signature was not upregulated by ICS.ConclusionsIn healthy airways, 4‐week ICS exposure reduces gene expression related to both innate and adaptive immunity, and reduces markers of type‐2 inflammation. This implies that homeostasis in health involves tonic type‐2 signalling in the airway mucosa, which is exquisitely sensitive to ICS.

项与 TRBC1 相关的新闻（医药）

2024-07-15

·动脉网

【首发】磐霖资本Pre-A+轮独家投资流式细胞整体解决方案提供商「凯普瑞生物」

动脉网第一时间获悉，近日，河南凯普瑞生物技术有限公司（以下简称为“凯普瑞生物”）宣布完成数千万元Pre-A+轮融资。本轮融资由磐霖资本独家投资，资金主要用于国内三类医疗器械注册证申报、创新抗体研发和流式细胞仪的优化与生产以及子公司建设。「凯普瑞生物」成立于2019年4月，但其早期技术积累已在美国凯普瑞（Caprico Biotechnologies, Inc.）完成。美国凯普瑞2013年成立于亚特兰大，具备流式单克隆抗体细胞株研发、流式抗体纯化和制备、荧光染料偶联、流式抗体试剂生产质控等核心能力。2022年4月，「凯普瑞生物」调整股权架构，全资并购美国凯普瑞，以郑州作为总部，亚特兰大全资子公司则作为流式抗体的创新研发中心，也就是在美国投资、研发、突破、验证。在国内产业化、本地化，形成国标落地。作为IVD最具潜力的赛道之一，流式细胞术凭借其在细胞分析中的高通量、多参数、快速度等优势，被广泛应用于血液、肿瘤、感染、自免等大病种疾病的临床检测，成为临床精准诊断的刚需。与全球市场相比，我国的流式市场总体规模尚小，但应用场景的拓展和政策的支持带动其快速增长，潜力巨大。然而，当前进口流式企业占据绝对垄断地位，试剂端海外大厂的优势更甚于仪器端，作为流式试剂核心原料的抗体面临着“卡脖子”困境，进口试剂产品持续涨价的困境倒逼国内流式市场寻找性能接近和价格合理的国产替代产品。「凯普瑞生物」是目前国内在流式上游原料领域唯一具有持续研发和创新能力的企业。历经11年的科研探索和发展，公司已打造起一支兼具美国研发和中国生产以及全球化营销渠道的国际化核心团队。公司创始人王辉具备成功的创业经验，并矢志为社会的医疗健康事业做出贡献；联合创始人李润沼教授、张献奎教授均是30多年免疫学研究经验的专家，对基于免疫学基础的流式技术认知极深；顾问团队中，王飒教授为ICCS国际流式协会主席，有能力挖掘全球最前沿的流式临床需求。团队集结了中美流式领域学术圈和产业界的顶级资源，在创始团队强大商业能力的整合下，能够支撑起公司的持续发展。立足于这支优势互补的创始及顾问团队，「凯普瑞生物」已完全具备细胞株研发的核心技术并掌握试剂生产的全部工艺，现已完成320余杂交瘤细胞株的自主开发，且每年持续新开发10余株；在此基础上，公司累计开发试剂2200余种，且每年新开发试剂至少150种。从试剂品类上看，「凯普瑞生物」在全面覆盖流式现有临床常规应用需求之外，还针对临床诊断痛点进行了一系列独家创新。公司现有的临床试剂适用于血液疾病检测、免疫功能评估、肿瘤治疗评估等临床应用场景，覆盖95%以上的临床检测项目。此外，公司还自主研发试剂近40种，是全球首家研发销售TRBC1抗体的企业，也是第一家实现TRBC1流式抗体商业化的公司，颠覆了T细胞肿瘤诊断格局；FLAER试剂填补了阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）早期诊断空白。基于试剂原料自研的优势，公司得以从抗体源头端把控产品质量，避免了外购原料带来的批次间不稳定性，且产品毛利空间可观，逐步国产化后生产成本将进一步降低，有能力与大型MNC同台竞技，能够通过持续稳定地提供价格合理的优质试剂产品，实现流式试剂的全面国产替代。当前，「凯普瑞生物」的流式试剂性能已经大量验证，在中美医院及实验室等场景里被大量应用，且部分独有试剂所参与的研究还在顶级期刊上发表。公司试剂产品已在全球范围内获得注册认证，已获美国FDA认证800余个，国内一类证130余个，另有部分试剂二类及三类证正在申报中。除试剂产品外，「凯普瑞生物」还通过搭配自有品牌仪器打通了流式全产业链。凯普瑞流式细胞仪CBI Flower已获二类证，能够覆盖大三甲到二级医院的基本需求，通过试剂+仪器的商业模式，公司得以开启大规模商业化之路。「凯普瑞生物」创始人王辉表示：“流式在免疫分型、免疫监控、免疫评估、免疫治疗、药理分析、细胞储存等方面，发挥着无可替代的临床和科研应用。由于国产流式在国内起步比较晚，已经在快速追赶，虽说国产替代的道路，任重道远，但未来可期，曙光在前。在资本寒冬，磐霖资本对凯普瑞生物完成Pre-A+轮投资，凯普瑞所有股东表示感谢，只有把公司经营好，是对信任的最好回答。同时，也更凸显磐霖资本是一个真正讲责任、敢担当的投资基金，本次投资也是一剂强心针和风向标。再次感谢磐霖资本对凯普瑞的信任。” 「凯普瑞生物」联合创始人李润沼教授表示：“凯普瑞以长期持久的产品创新能力，致力于消除医疗器械的痛点，持续发展前瞻性研发管线和高水平生产平台，脚踏实地研发改善病患诊疗水平的高端免疫诊断试剂，以期凭靠扎实的学术基础引领流式行业发展。非常感谢磐霖资本的投资，能够在内外投资环境的复杂变化中选择凯普瑞，既是对凯普瑞砥砺前行的认可，也为未来凯普瑞创造高水平中国制造、开拓国际市场提供有力支持。‘不忘初心，方得始终’是磐霖与凯普瑞的共同理念，我们期待一起稳健前行。” 磐霖资本医疗及生物科技投资团队认为：“针对切实的临床刚需，「凯普瑞生物」经过十数年积淀，形成了流式原料持续研发的创新能力，搭建起一套从抗体细胞株构建到形成诊断试剂的全流程自主研发战略。凭靠独家创新且齐全的检测项目、稳定的产品性能和巨大的价格优势，公司有望实现流式检测的全面国产替代。” 磐霖资本创始主管合伙人李宇辉表示：“伴随细胞疗法在临床应用中的逐步渗透和公众对免疫机制认识的日益深化，流式细胞术在临床的价值已经过验证，即将进入大规模应用拐点，是磐霖积极关注和寻找的拐点技术。「凯普瑞生物」的核心团队在商业能力、战略规划、生产工艺、抗体研发等方面相辅相成、强强联合，并在此基础上打造国际化发展战略。我们看好公司通过试剂拿证和仪器升级来不断丰富流式临床产品线，成为国内流式细胞行业领导者，和全球流式细胞技术创新引领者。” 近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

诊断试剂

2024-04-25

·新药前沿

IF=134.694 ! “史上最强”创新药迎来“新风口”国内医药领域将实现弯道超车！

通过用AI对最近100天Nature上生命科学领域相关的论文进行分析，我们可以看到生命科学学领域在 2024 年展现出以下几个主要研究趋势：基因组学和多组学:高通量测序技术的进步: 测序技术的发展使得对大量样本进行全基因组测序成为可能，如 All of Us Research Program 已经完成了 245,388 个临床级基因组测序，为研究人员提供了宝贵的资源。多组学研究: 研究人员开始将基因组学、转录组学、蛋白质组学等多种组学数据整合起来，以更全面地理解生物学过程和疾病机制。例如，研究人员使用单细胞多组学技术来研究衰老的人脑，并揭示了多种皮质细胞类型和状态。群体遗传学: 大规模古代基因组数据分析揭示了人类历史上的人口迁移和自然选择过程，例如研究人员发现多发性硬化症的遗传风险在草原游牧民族中出现，并通过 Yamnaya 相关的人口迁移大约在 5000 年前传入欧洲。免疫学和疾病研究:癌症免疫治疗: 研究人员正在开发新的免疫治疗方法，例如针对 TRBC1 的抗体药物偶联物可以杀死 TRBC1+ 癌细胞，并治愈小鼠模型中的 T 细胞癌症。细胞治疗: 研究人员正在探索利用细胞疗法来治疗癌症和其他疾病，例如 ID3 基因可以赋予巨噬细胞强大的抗肿瘤活性，这为癌症的细胞治疗提供了新的思路。自身免疫性疾病: 研究人员正在研究自身免疫性疾病的机制，例如，研究发现 B 细胞在 neuromyelitis optica 中的免疫耐受中发挥关键作用。传染病: 研究人员正在开发新的抗生素来对抗耐药菌，例如针对脂多糖转运蛋白的新型抗生素 zosurabalpin 可以有效治疗高度耐药的 CRAB 菌株。神经退行性疾病: 研究人员正在使用人类细胞模型来研究神经退行性疾病的机制，例如 iCoMoNSCs 和 iNets 系统揭示了 TDP-43 蛋白病理和 NPTX2 积累之间的直接联系，为治疗神经退行性疾病提供了新的策略。人工智能和计算生物学:机器学习: 机器学习方法被用于分析生物数据并预测蛋白质结构和功能，例如 ModelAngelo 可以自动构建冷冻电镜图中的原子模型，并识别未知序列的蛋白质。计算生物学: 计算生物学方法被用于模拟和分析生物学过程，例如，研究人员使用计算机模型来研究蛋白质结构和功能，以及模拟生物学过程，如 DNA 复制。大语言模型: 大语言模型正在被用于化学研究，例如 Coscientist 可以自主设计、计划和执行复杂的实验，并展示了加速研究的潜力。01、AIDD人工智能药物发现与设计目标：本课程让学员了解药物发现的前沿背景，学习人工智能领域的各类常见算法，熟悉工具包的安装与使用，掌握一定的算法编程能力，能够运用计算机方法研究药物相关问题。通过大量的案例讲解和实践操作，具备一定的AIDD模型构建和数据分析能力 02、CADD计算机辅助药物设计目标：掌握包括PDB数据库、靶点蛋白、蛋白质-配体、蛋白-配体小分子、蛋白-配体结构、notepad的介绍和使用、分子对接、蛋白-配体对接、虚拟筛选、蛋白-蛋白对接、蛋白-多糖分子对接、蛋白-水合对接、Linux安装、gromacs分子动力学全程实操、溶剂化分子动力学模拟 03、单细胞测序及空间多组学目标：本课程聚焦单细胞测序技术，以 10x 为例，通过讲解单细胞测序技术原理及应⽤，单细胞测序技术的产⽣，数据的质控，分析。通过实例分析深⼊学习基本⽣物信息分析的基本⼯具，常规⽣物信息领域的数据格式解读与分析，单细胞测序数据的分析与出图。经过本课程学习，学员将有能⼒独⽴任何类型的单细胞数据。并将结果应⽤于相应的学术⽂章的发表以及指导实际临床研究。04、机器学习代谢组学目标：熟悉代谢组学和机器学习相关硬件和软件；熟悉代谢组学从样本处理到数据分析的全流程；能复现至少1篇CNS或子刊级别的代谢组学文章图片。05、机器学习微生物组学目标：通过本次培训多个案例的系统讲解让参会学员学会机器学习在微生物组数据分析流程，能够快速运用到自己的科研项目和课题上06、基于R语言MLR3体系的机器学习预测模型与模型可解释学习目标：相对于学习单独算法的R包，应用框架可以让使用者具有触类旁通的能力，快速掌握多种算法的用法，方便基准测试与模型选择。基于体系的学习，有助于进行下游问题的扩展，比如mlr3体系在模型可解释性方案可以与后续与DLAEX体系无缝衔接。07、CRISPR-Cas9基因编辑技术目标：课程从全局出发，由浅入深，课程通过基础入门+应用案例实操演练的方式，从最初的原理讲解到最后的应用实战，学完本课程你将掌握基因编辑技术的相关原理及其应用，此外可以学到基因编辑系统的优化策略，可以学到如何操作常用的生物学软件。能够快速运用到自己的科研项目和课题上。 08、深度学习基因组学目标：深入学习与了解深度学习基本框架与逻辑，同时掌握基本的生物信息学软件（Linux、R、python等）的使用，让学员能更好的应对基因组数据，挖掘出超越已有知识的新知识。而构建好的深度学习模型去探求新的研究思路和寻找新的潜在生物学机制，更好的服务于自身的科学研究和探索的过程中。熟悉代谢组学和机器学习相关硬件和软件；熟悉代谢组学从样本处理到数据分析的全流程；能复现至少1篇CNS或子刊级别的代谢组学文章图片。09、蛋白晶体结构解析目标：让学员了解蛋白质晶体结构解析的原理、方法与技术，学习分子克隆、蛋白表达纯化、蛋白结晶方法、软件安装，蛋白结构数据处理，得到高分辨率的蛋白晶体结构。使学员通过本次课程的学习，很轻松地解析出蛋白晶体结构，并进行晶体结构的精修。# Shopping Guide以下为内容介绍WORK OVERVIEW01AIDD人工智能药物发现与设计内容可向下滑动第一天1 人工智能药物发现(AIDD)简介2 机器学习和深度学习在药物发现领域的应用2.1 分子属性预测与优化2.2 虚拟筛选2.3 药物副作用预测与安全性评估2.4 新药分子设计3 工具介绍与安装3.1 Anaconda3/Pycharm 安装3.2 Numpy 基础3.3 Pandas 基础3.4 Matplotlib 基础3.5 Scikit-learn 基础3.6 Pytorch 基础3.7 RDKit 基础第二天1 机器学习简介1.1 机器学习四要素1.2 数据模块1.3 核心和高级 API2 回归算法与应用2.1 线性回归2.2 Lasso 回归2.3 Ridge 回归2.4 ElasticNset 弹性网络3 分类算法与应用3.1 逻辑回归3.2 朴素贝叶斯3.3 KNN3.4 SVC3.5 决策树3.6 随机森林3.7 集成学习4 聚类算法4.1 KMeans4.2 密度聚类 DBSCAN5 降维5.1 奇异值分解 SVD5.2 主成分分析 PCA5.3 非负矩阵分解 NMF6 模型的评估方法和评价指标6.1 超参数优化6.2 交叉验证6.3 评价指标7 特征工程8 机器学习药物发现案例（一）——化合物生物活性分类模型9 机器学习药物发现案例（二）——化合物生物活性回归模型10 机器学习药物发现案例（三）—— 药物副作用预测模型图1. 副作用在药物-药物相似性网络中传播。第三天1 深度学习与药物发现（一）1.1 深度神经网络1.2 正向和反向传播1.3 优化方法1.3.1 梯度下降增加动力1.3.2 自适应学习1.3.3 Adam1.4 损失函数1.4.1 平均绝对误差1.4.2 均方误差损失函数1.4.3 交叉熵损失函数1.5 卷积神经网络1.5.1 卷积层1.5.2 填充和步幅1.5.3 池化层1.5.4 LeNet 网络1.5.5 AlexNet 网络2 深度学习药物发现案例（一）—— 药物-药物相互作用预测模型图 2. 利用药物关联网络特征和深度神经网络识别药物之间潜在相互作用事件。第四天1 深度学习与药物发现（二）1.1 循环神经网络1.2 消息传递神经网络1.3 图卷积神经网络1.4 图注意力神经网络1.5 图采样和聚合2 深度学习药物发现案例（二）—— 药物靶标相互作用预测模型3 深度学习药物发现案例（三）—— 药物重定位模型第五天1 深度学习与药物发现（三）1.1 注意力机制1.2 自注意力模型1.3 多头自注意力模型1.4 交叉注意力模型1.5 Transformer 模型2 深度学习药物发现案例（四）—— 药物-药物相互作用预测模型3 深度学习药物发现案例（五）—— 药物靶标结合亲和力预测模型图 4.将药物和蛋白质信息关联起来的带有注意力区块的AttentionDTA模型02CADD计算机辅助药物设计内容可向下滑动第一天导论与基础1. 蛋白质三维结构的预测对于药物发现的重要性1.1 同源建模1.2 从头建模2. 蛋白质（酶/靶点）活性位点在药物发现的重要性3. 药物发现中的关键结构特征（特别是小分子）4. 药物辅助发现常用的计算方法4.1 分子对接4.2 虚拟筛选4.3 分子动力学模拟4.4 其他PDB数据库的介绍1.1 检索蛋白1.2 页面功能及解读1.3 数据的下载1.4 PDB文件格式的解读2. PyMol2.1 软件介绍2.2 基本操作介绍2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示2.4 绘制相互作用图及制作简单动画第二天同源建模1. 同源建模原理介绍1.1 同源建模的功能及使用场景1.2 同源建模的方法2. Swiss-Model 同源建模；2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）2.2 蛋白序列比对2.3 蛋白模板选择2.4 蛋白模型搭建2.5 模型评价（蛋白拉曼图）2.6 蛋白模型优化实例讲解与练习：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模型小分子构建1. ChemDraw软件介绍1.1 小分子结构构建1.2 小分子理化性质（如分子量、clogP等）计算1.3 分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子小分子化合物库2 小分子数据库2.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用2.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用第三天分子对接基础1.1 分子对接原理1.2 分子对接分类1.3 分子对接打分函数2. 常规分子对接实践2.1 对接的执行2.1.1 药物分子配体的准备2.1.2 蛋白受体的准备2.1.3 受体格点计算2.1.3 执行半柔性对接对接结果评价1.2.1 晶体结构构象进行对比1.2.2 能量角度评价对接结果1.2.3 聚类分析评价对接结果1.2.4 最优结合构象的选择2 对接其他方式的实现第四天1 柔性对接1.1 小分子配体优化准备1.2 蛋白受体的准备1.3 柔性残基的定义1.4 蛋白受体格点计算1.5 柔性对接计算及结果评价1.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择2 柔性对接其他方式的实现下午基于受体的药物发现1 虚拟筛选的准备1.1 小分子文件的不同格式1.2 openbabel最实用功能的介绍1.3 小分子不同格式的转化2. 基于对接的虚拟筛选2.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示2.2 靶点蛋白选择、化合物库获取2.3 虚拟筛选2.4 结果分析（打分值、能量及相互作用分析）第五天上午一些特殊的分子对接1.小分子-小分子对接1.1小分子-小分子相互作用简介1.2小分子结构预处理1.3小分子-小分子对接（糖-小分子为例）1.4对接结果展示与分析2. 蛋白-核酸对接3. 蛋白-蛋白对接下午基于配体的药物发现1. 3D-QSAR模型构建（Sybyl软件）1.1 小分子构建1.2 创建小分子数据库1.3 小分子加电荷及能量优化1.4 分子活性构象确定及叠合1.5 创建3D-QSAR模型1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建1.7 测试集验证模型1.8 模型参数分析1.9 模型等势图分析1.10 3D-QSAR模型指导药物设计第六天上午1. linux系统介绍2.常用命令介绍3. linux上程序的安装（gromacs）下午MD实践一：溶剂化下蛋白质分子动力学模拟全面熟悉分子动力学模拟的一般流程第七天上午MD实践二：溶剂化下蛋白质-配体的分子动力学模拟掌握处理非标准残基的力场拟合下午分子动力学模拟中的常用分析命令蛋白-配体结合自由能的结算部分模型案例图片 03单细胞测序及空间多组学内容可向下滑动第⼀天⽣信基础培训 basics of bioinforma,c• 什么是单细胞测序技术（以 10X 为例）？单细胞测序技术的应⽤。• Command line 基础知识，什么是 command line?• Command line 的基本语法• Shell scripts• 如何在 HPC (high performance cluster)上提交作业第⼆天 R 基础知识与单细胞数据分析⼯具的准备• R and RStudio 的安装• 常⽤ R 包的安装• 单细胞相关的 R 和 RStudio 环境准备，及相应包的安装• Seurat, ggplot2 等常⽤包的语法介绍第三天单细胞基础理论知识与质控分析 • 单细胞实验设计• 单细胞数据产⽣• Cellranger 的使⽤以及结果⽂件的解析• 单细胞数据的读写，质量图谱解析• 单细胞数据质控参数的选择与质控分析• 质控后单细胞数据质量图谱展示及结果分析第四天单细胞数据下游分析 I• 单细胞数据标准化过程以及降维分析• 单细胞数据的 ScMransforma5on 分析• 标准化后的单细胞数据的聚类分析• Doublet 检测• 细胞注释第五天单细胞数据下游分析 II• 样品间的基因表达差异分析• 富集分析• Marker genes 识别• 不同批次数据的整合分析• 实际案例解析• 其他下游数据分析 (依时间⽽定)04机器学习微生物组学内容可向下滑动第一天1.微生物学基础知识回顾2.机器学习基本概念介绍 a.什么是机器学习 b.监督学习、无监督学习 c.常用机器学习模型介绍3.混淆矩阵4.ROC曲线第二天R语言简介与实操1. R语言概述2. R studio软件与R包安装3. R语言语法及数据类型4. 条件语句和循环Linux实操1. Linux操作系统2. Linux操作系统的安装与设置3. 网络配置与服务进程管理4. Linux的远程登录管理5. 常用的Linux命令6. 在Linux下获取基因数据7. Shell script与Vim编辑器下·第三天微生物组常用分析方法（实操）1. 微生物丰度分析2. 转录组丰度分析3. 进化树分析4. 降维分析第四天机器学习在微生物组学中的应用案例分享1. 疾病预测应用：利用机器学习基于微生物组学数据预测疾病状态2. 肠道菌群研究：机器学习研究饮食对肠道微生物的影响第五天机器学习模型训练和分析（实操）1. 加载数据及数据归一化2. 构建训练模型（GLM, RF, SVM）3. 模型参数优化4. 模型错误率曲线绘制5. 混淆矩阵计算6. 重要特征筛选7. 模型验证，ROC曲线绘制利用模型进行预测利用机器学习基于微生物组学数据预测宿主表型1. 加载数据2. 数据归一化3. OUT特征处理4. 机器学习模型构建（RF, KNN, SVM, Lasso等多种机器学习方法）5. 绘制ROC 曲线，比较不同机器学习模型模型性能评估利用机器学习基于临床特征和肠道菌群预测疾病风险1. 加载数据2. 机器学习模型构建（RF, gbm, SVM等等）3. 交叉验证4.模型性能评估部分模型案例图片05机器学习代谢组学内容可向下滑动第一天A1 代谢物及代谢组学的发展与应用（1）代谢与生理过程；（2）代谢与疾病；（3）非靶向与靶向代谢组学；（4）空间代谢组学与质谱成像（MSI）；（5）代谢组学与药物和生物标志物；（6）代谢流与机制研究。A2 代谢通路及代谢数据库（1）几种经典代谢通路简介；（2）三大常见代谢物库：HMDB、METLIN 和 KEGG; （3）代谢组学原始数据库：Metabolomics Workbench 和 Metabolights.A3 参考资料推荐A4 代谢组学实验流程简介 A5 色谱、质谱硬件与原理解析（1）色谱分析原理与构造；（2）色谱仪和色谱柱的选择；（3）色谱的流动相：梯度洗脱法；（4）离子源、质量分析器与质量检测器解析；（5）质谱分析原理及动画演示；（6）色谱质谱联用技术（LC-MS）；第二天B1 代谢物样本处理与抽提（1）各种组织、血液和体液等样本的提取流程与注意事项；（2）代谢物抽提流程与注意事项；（3）样本及代谢物的运输与保存问题；B2 LC-MS 数据质控与搜库（1） LC-MS 实验过程中 QC 和 Blank 样本的设置方法；（2） LC-MS 上机过程的数据质控监测和分析；（3）代谢组学上游分析原理——基于 Compound Discoverer 与 Xcms 软件；（4） Xcms 软件数据转换、提峰、峰对齐与搜库；B3 R 软件基础（1） R 和 Rstudio 的安装；（2） Rstudio 的界面配置；（3） R 中的基础运算和统计计算；（4） R 中的包：包，函数与参数的使用；（5） R 语言语法，数据类型与数据结构；（6） R 基础画图；B4 ggplot2 （1） ggplot2 简介（2） ggplot2 的画图哲学；（3） ggplot2 的配色系统；（4） ggplot2 数据挖掘与作图实战；第三天机器学习C1 有监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用（1）人工智能、机器学习、深度学习的关系；（2）回归算法：从线性回归、Logistic 回归与 Cox 回归讲起；（3） PLS-DA 算法：PCA 降维后没有差异的数据还有救吗？（4） VIP score 的意义及选择；（5）分类算法：决策树，随机森林和贝叶斯网络模型；C2 一组代谢组学数据的分类算法实现的 R 演练(1) 数据解读；(2) 演练与操作；C3 无监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用（1）大数据处理中的降维；（2） PCA 分析作图；（3）三种常见的聚类分析：K-means、层次分析与 SOM（4）热图和 hcluster 图的 R 语言实现；C4 一组代谢组学数据的降维与聚类分析的 R 演练(1) 数据解析；(2) 演练与操作；第四天D1 在线代谢组分析网页 Metaboanalyst 操作（1）用 R 将数据清洗成网页需要的格式；（2）独立组、配对组和多组的数据格式问题；（3） Metaboanalyst 中的上游分析（原始数据峰提取、峰对齐与搜库）（4） Metaboanalyst 的 pipeline 以及参数设置和注意事项；（5） Metaboanalyst 的结果查看和导出；（6） Metaboanalyst 的数据编辑；（7）全流程演练与操作。D2 代谢组学数据清洗与 R 语言进阶（1）代谢组学中的 t、fold-change 和响应值；（2）数据清洗流程；（3） R 语言 tidyverse；（4）数据预处理：数据过滤与数据标准化（样本的 Normalization 和代谢物的 Scaling）；（5）代谢组学数据清洗演练；第五天E1 文献数据分析部分复现（1 篇）（1）文献深度解读；（2）实操：从原始数据下载到图片复现；（3）学员实操。E2 机器学习与代谢组学顶刊解读（3 篇）；（1） Signal Transduction and Targeted Therapy 一篇有关饥饿对不同脑区代谢组学影响变化的小鼠脑组织代谢图谱类的文献；(数据库型)（2） Cell 一篇代谢组学孕妇全程血液代谢组学分析得出对孕周和孕产期预测的代谢标志物的文献；(生物标志物型) （3） Nature 一篇对胰腺癌患者肠道菌群的代谢组学分析找到可以提高化疗效果的代谢物的文献。(机制研究型）部分模型案例图片06机器学习建模与模型可解释学习内容可向下滑动第一部分（R语言基础与tidyverse体系）1.学习R语言的必要性及准备工作（环境构建及包安装）2.整洁数据的一般要求及数据整理（tidydata）3.R语言基础（1）-一维变量4.R语言基础（2）-二维变量及高维变量5.函数的一般用法介绍及出现报错的解决方案6.tidyverse体系初探第二部分（传统临床基础统计图表制作）1.组间基线表格快速制作及统计学考量2.单因素分析批量实现及统计学考虑3.连续变量截断值选择的方法总结（包括生存资料）4.有向无环图的应用及快速实现5.多因素分析批量实现及调整协变量的敏感性分析6.关键因素鉴定的一些方法（P值法，机器学习方法，效应值改变法等）7.生存资料的整理及常规生存分析方法（KM,COX,生存曲线及累计风险曲线绘制）第三部分（mlr3 基础总览）1.mlr3可以帮助我们什么？2.R 语言中的机器学习3.mlr3 包和DALEX包简介4.DALEX包的概况及模型非依赖性可解释方案5.安装和加载mlr3与DALEX, DALEXtra包6.mlr3 的基础知识 -sugar 函数7.mlr3 的基础知识-图(graph)8.遇到报错的解决原则第四部分（mlr3整体流程初探及任务与学习器详解）1.任务(Task)-分类任务及回归任务：内部测试任务，利用外部数据组件任务，任务的属性和方法2.学习器(learners)-学习器的分类属性及方法3.评估(evaluation)初步介绍4.常用学习器简介-logistic 回归；线性回归；决策树；随机森林；支持向量机；XGBoost；K 近邻算法；K-means聚类；神经网络；生存分析 COX 回归；深度学习生存分析(deepsurv)；深度学习生存分析(deephit)；朴素贝叶斯第五部分（评估、重采样及基准测试）1.重采样的数种策略:留一法;交叉验证法;Bootstrap 自助抽样与子采样交叉验证法2.重采样对象的属性和用法3.基准测试4.评估详解-常用属性及方法5.嵌套重采样第六部分（超参数调参）1.超参数调参在机器学习中的重要性2.模型调优：学习器及搜索空间；终止器；利用 ti() 函数实例化调优对象；黑盒优化问题及其算法3.调优的糖函数 - tune(), auto_tuner()4.搜索空间的扩展5.data.table包的简单应用第七部分（特征选择）1.特征选择概述2.过滤法：计算过滤器的得分，特征重要性，过滤后的特征选择3.嵌入法embedd，嵌入法后的特征选择4.封装法：简单前向选择，FSelectInstance 类介绍，不同的特征选择算法，特征选择纳入多种性能指标的优化，AutoSelector 自动选择特征(让特征选择也可以结合重采样)第八部分（顺序pipeline）1.图流体系介绍2.顺序图流方法的介绍3.图学习器的组建和使用4.对图学习器进行超参数调参第九部分（非顺序pipeline）1.非顺序图流方法介绍2.bagging法组建新的学习器3.stacking法组建新学习器4.在非顺序图流体系进行超参数调参及路径选择第十部分（数据预处理）1.数据清洗2.构建虚拟变量3.缺失值处理4.利用pl("robustify")维持架构的稳定可用5.特征变换第十一部分（模型可解释性）1.非模型依赖的可解释性DALEX体系介绍2.shapley值原理介绍及应用与可视化3.LIME原理介绍及应用与可视化4.基于评价指标的变量重要性方法学介绍5.其他方法学初步介绍第十二部分（基于mlr3的二分类模型构建与验证的整体流程）1.二分类预测模型整体流程介绍2.二分类预测的构建3.二分类预测模型的外部验证4.二分类预测模型的DCA曲线、校准曲线及概率校准第十三部分（基于mlr3的生存模型的构建与验证的整体流程）1.生存类预测模型整体流程介绍2.生存类预测的构建3.生存类预测模型的外部验证4.生存类预测模型的DCA曲线、校准曲线第十四部分（基于mlr3的无监督聚类体系的建立与评价）1.无监督聚类预测模型整体流程介绍2.无监督聚类模型的构建3.无监督聚类模型的内部验证-临床与基础相关性4.无监督聚类模型的外部验证-最优模型法07深度学习基因组学内容可向下滑动第一天理论部分深度学习算法介绍1.有监督学习的神经网络算法1.1全连接深度神经网络DNN在基因组学中的应用举例1.2卷积神经网络CNN在基因组学中的应用举例1.3循环神经网络RNN在基因组学中的应用举例1.4图卷积神经网络GCN在基因组学中的应用举例2.无监督的神经网络算法2.1自动编码器AE在基因组学中的应用举例2.2生成对抗网络GAN在基因组学中的应用举例实操内容1.Linux操作系统1.1常用的Linux命令1.2 Vim编辑器1.3基因组数据文件管理, 修改文件权限1.4查看探索基因组区域2.Python语言基础2.1.Python包安装和环境搭建2.2.常见的数据结构和数据类型第二天基因组学基础1. 基因组数据库2. 表观基因组3. 转录基因组4.蛋白质组5. 功能基因组实操内容基因组常用深度学习框架1. 安装并介绍深度学习工具包tensorflow, keras，pytorch 2. 在工具包中识别深度学习模型要素2.1.数据表示2.2.张量运算2.3.神经网络中的“层”2.4.由层构成的模型2.5.损失函数与优化器2.6.数据集分割2.7.过拟合与欠拟合3.基因组数据处理3.1安装并使用keras_dna处理各种基因序列数据如BED、 GFF、GTF、BIGWIG、BEDGRAPH、WIG等3.2使用keras_dna设计深度学习模型3.3使用keras_dna分割训练集、测试集3.4使用keras_dna选取特定染色体的基因序列等第三天微生物组常用分析方法（实操）1. 微生物丰度分析2. 转录组丰度分析3. 进化树分析4. 降维分析第四天理论部分深度学习在识别拷贝数变异DeepCNV1. SNP微阵列中预测拷贝数变异CNV，DeepCNV2. RNA-Seq中预测premiRNA，dnnMiRPre实操内容1. 复现DeepCNV利用SNP微阵列联合图像分析识别拷贝数变异复现循环神经网络RNN工具 dnnMiRPre，从RNA-Seq中预测premiRNA第五天理论部分深度学习在识别及疾病表型及生物标志物上的应用1. 从基因表达数据中识别乳腺癌分型的深度学习工具DeepType实操内容1.复现DeepType，从METABRIC乳腺癌数据中区分乳腺癌亚型第六天理论部分深度学习在预测药物反应机制上的应用1. 联合肿瘤基因标记及药物分子结构预测药物反应机制的深度学习工具SWnet实操内容1. 预处理药物分子结构信息2. 计算药物相似性3. 在不同数据集上构建self-attention SWnet4. 评估self-attention SWnet5. 构建多任务的SWnet6. 构建单层SWnet7. 构建带权值层的SWnet部分模型案例图片 08CRISPR-Cas9基因编辑技术内容可向下滑动第一天基因编辑简介1.基因编辑基本概念介绍2.使用单基因遗传病数据库 (实操)3. 5524种单基因遗传病的发病率及对应基因4.使用网站查找突变位点周围碱基选择基因编辑工具(实操)5.基因编辑历史6.TALEN7.Zinc finger8.Base editor9.Prime editor第二天1.如何选择正确Cas9蛋白类型2.单碱基编辑(base editor) gRNA设计和软件(实操)3.sgRNA修饰4.手动设计PegRNA的八个要点(实操)5.七种PegRNA辅助设计软件6. 查找不同PAM的Cas9的碱基序列7. 设计Cas9 mRNA及其体外转录所需的DNA8. 如何设计深度测序(NSG)所需的引物9. 如何准备深度测序(NGS)所需样品10. Sleeping beauty11. PiggyBac12. 肽核酸Peptide nucleic acids13. 外显子跳读Exon skipping14. 介绍CRISPR knock out库 (GeCKO v2.0)15. 简单介绍Base editing在微生物中的应用第三天1.AAV递送(组织靶向)2.脂质体递送3.核糖核蛋白递送4.高分子递送5.Viral like particles递送6.外泌体递送7.无机纳米粒递送8. 电转9. 超声10. 显微注射11. PAM高通量筛选的6篇文章12. Cas9-DNA-gRNA晶体结构13.单基因遗传病细胞订制14.单基因遗传病动物模型定制第四天1.动物模型2.质粒3.分子克隆基础4.AAV设计(实操)5.Base editing文章分析6.Prime editing 相关的140篇文章概览7.如何提高Prime editing效率8.Prime editing 相关的87篇研究文章概览9.如何提高Prime editing效率10.NGS引物设计11.NGS测序结果分析第五天1.基因编辑已经批准的药物2. 临床试验3.主要公司、科学家和专利4.副作用和退市的产品5.FDA政策6.CRISPR在诊断中的应用7.CRISPR library8.CRISPR与单细胞测序9. CRISPR与表观遗传学10. CIRPSR在植物学中的应用11. CRISPR在微生物学中的应用12. NGS类型及原理13. 3个基因序列的数据库(涵植物基因)14. 2023年BE和PE领域热点15. 设计课题与评价(实操) 内容可向下滑动第一天A1 代谢物及代谢组学的发展与应用（1）代谢与生理过程；（2）代谢与疾病；（3）非靶向与靶向代谢组学；（4）空间代谢组学与质谱成像（MSI）；（5）代谢组学与药物和生物标志物；（6）代谢流与机制研究。A2 代谢通路及代谢数据库（1）几种经典代谢通路简介；（2）三大常见代谢物库：HMDB、METLIN 和 KEGG; （3）代谢组学原始数据库：Metabolomics Workbench 和 Metabolights.A3 参考资料推荐A4 代谢组学实验流程简介 A5 色谱、质谱硬件与原理解析（1）色谱分析原理与构造；（2）色谱仪和色谱柱的选择；（3）色谱的流动相：梯度洗脱法；（4）离子源、质量分析器与质量检测器解析；（5）质谱分析原理及动画演示；（6）色谱质谱联用技术（LC-MS）；第二天B1 代谢物样本处理与抽提（1）各种组织、血液和体液等样本的提取流程与注意事项；（2）代谢物抽提流程与注意事项；（3）样本及代谢物的运输与保存问题；B2 LC-MS 数据质控与搜库（1） LC-MS 实验过程中 QC 和 Blank 样本的设置方法；（2） LC-MS 上机过程的数据质控监测和分析；（3）代谢组学上游分析原理——基于 Compound Discoverer 与 Xcms 软件；（4） Xcms 软件数据转换、提峰、峰对齐与搜库；B3 R 软件基础（1） R 和 Rstudio 的安装；（2） Rstudio 的界面配置；（3） R 中的基础运算和统计计算；（4） R 中的包：包，函数与参数的使用；（5） R 语言语法，数据类型与数据结构；（6） R 基础画图；B4 ggplot2 （1） ggplot2 简介（2） ggplot2 的画图哲学；（3） ggplot2 的配色系统；（4） ggplot2 数据挖掘与作图实战；第三天机器学习C1 有监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用（1）人工智能、机器学习、深度学习的关系；（2）回归算法：从线性回归、Logistic 回归与 Cox 回归讲起；（3） PLS-DA 算法：PCA 降维后没有差异的数据还有救吗？（4） VIP score 的意义及选择；（5）分类算法：决策树，随机森林和贝叶斯网络模型；C2 一组代谢组学数据的分类算法实现的 R 演练(1) 数据解读；(2) 演练与操作；C3 无监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用（1）大数据处理中的降维；（2） PCA 分析作图；（3）三种常见的聚类分析：K-means、层次分析与 SOM（4）热图和 hcluster 图的 R 语言实现；C4 一组代谢组学数据的降维与聚类分析的 R 演练(1) 数据解析；(2) 演练与操作；第四天D1 在线代谢组分析网页 Metaboanalyst 操作（1）用 R 将数据清洗成网页需要的格式；（2）独立组、配对组和多组的数据格式问题；（3） Metaboanalyst 中的上游分析（原始数据峰提取、峰对齐与搜库）（4） Metaboanalyst 的 pipeline 以及参数设置和注意事项；（5） Metaboanalyst 的结果查看和导出；（6） Metaboanalyst 的数据编辑；（7）全流程演练与操作。D2 代谢组学数据清洗与 R 语言进阶（1）代谢组学中的 t、fold-change 和响应值；（2）数据清洗流程；（3） R 语言 tidyverse；（4）数据预处理：数据过滤与数据标准化（样本的 Normalization 和代谢物的 Scaling）；（5）代谢组学数据清洗演练；第五天E1 文献数据分析部分复现（1 篇）（1）文献深度解读；（2）实操：从原始数据下载到图片复现；（3）学员实操。E2 机器学习与代谢组学顶刊解读（3 篇）；（1） Signal Transduction and Targeted Therapy 一篇有关饥饿对不同脑区代谢组学影响变化的小鼠脑组织代谢图谱类的文献；(数据库型)（2） Cell 一篇代谢组学孕妇全程血液代谢组学分析得出对孕周和孕产期预测的代谢标志物的文献；(生物标志物型) （3） Nature 一篇对胰腺癌患者肠道菌群的代谢组学分析找到可以提高化疗效果的代谢物的文献。(机制研究型）部分模型案例图片09蛋白晶体结构解析内容可向下滑动第一天蛋白质结晶前准备课程介绍和蛋白质结构功能基本介绍提纯蛋白质,确定浓度、pH值、缓冲液等条件,控制蛋白质稳定性等。1、目的蛋白质信息检索与调查- 利用生物信息学工具搜集目标蛋白质的基因序列、结构域、同源蛋白质的信息- 分析目标蛋白质的理化性质,如分子量、等电点、聚合程度、稳定性等2、质粒制备- 设计引物,克隆目标基因到表达载体- 转化表达宿主,提取重组质粒- 质粒测序等验证目标基因插入3、蛋白质纯化- 选择合适的诱导表达等条件,表达可溶性或不溶性重组蛋白- 裂解菌体,释放重组蛋白质- 蛋白质纯化:亲和层析、离子交换层析、凝胶过滤等层析技术的原理和实践等4、蛋白质不表达和包涵体问题- 分析不表达的原因,优化诱导条件- 改进溶解缓冲液条件,提高蛋白从包涵体中释放5、蛋白质活性鉴定- 进行Western Blot或酶活性实验验证蛋白质活性6、蛋白质结晶前分析- 测定蛋白质的纯度、聚合状态、稳定性等- 优化缓冲液条件,调整蛋白质到适宜的pH和离子浓度等第二天蛋白质结晶与衍射数据收集利用协同结晶筛选获得蛋白质结晶,在同步辐射光源下收集衍射数据。1、蛋白质结晶- 蛋白质结晶的基本原理- 蛋白质结晶的影响因素- 蛋白质结晶的基本方法- 结晶条件筛选策略- 结晶条件筛选策略- 没有晶体或者改善晶体质量的策略- 晶体后处理- 晶体冻存的基本原理和策略2、SSRF（同步辐射光源）的介绍- SSRF简介- SSRF的光源优势- SSRF的实验站介绍3、蛋白质晶体衍射数据收集- X射线结晶学基本原理- 晶体探针和晶体定位- 晶体测试和优化- 衍射数据收集参数设定和收集策略- 衍射数据处理和分析第三天蛋白质晶体结构解析软件安装安装相关计算机程序,如Phenix, XDS, Pymol等用于后续的数据处理与模型建立。1、下载和安装简要介绍2、蛋白质晶体结构解析软件安装- CCP4安装- Phenix安装- Coot安装- PyMol安装- 其他结构解析支持软件安装依次介绍CCP4、Phenix、Coot、PyMol等主要的结构解析软件的下载和安装方法。也可以介绍一些结构解析中需要的其他软件工具的安装。Index、integrate与scale & merge等软件使用和介绍利用软件index及integrate衍射点,scale& merge等处理衍射数据以校正强度。 1、晶体结构学基础知识- 晶体学中的衍射理论基础- 布拉格定律和倒易空间- 晶体的对称性2、蛋白质晶体结构解析流程- 蛋白质的表达与纯化- 蛋白质的结晶- X射线晶体学数据收集- 晶体结构解析流程概述3、Index和integrate- Indexing的目的和原理- Integration的目的和过程4、Scale & merge- Scale & merge的目的——校正数据- Scale& merge常用方法5、使用Scala/XSCALE/Aimless等进行Scale & merge- Scala/XSCALE/Aimless等软件介绍- Scala/XSCALE/Aimless进行数据scale& merge的步骤6、使用HKL2000进行index、integrate和scale & merge- HKL2000软件介绍- 使用HKL2000进行indexing- 使用HKL2000进行integration- 使用HKL2000进行scaling & merge第四天相位解析、电子密度重构、分子结构模型构建修正和优化与结构提交利用直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR 等等相位解析方法确定蛋白质框架,手动模型构建余下结构,进行修正和优化后达到标准后提交蛋白质坐标库。1、直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR 等方法解析相位（1）直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR等的基本原理(2) 直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR等的目的(3) 常用的软件介绍(4) 直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR等的具体操作步骤2．电子密度修饰：（1）电子密度修饰的基本原理：（2）电子密度修饰的目的（3）电子密度修饰的常用软件介绍（4）电子密度修饰的具体操作步骤3．电子密度重构（1）电子密度重构的目的和基本原理（2）电子密度重构的操作4、蛋白质晶体结构模型构建(1) 蛋白质序列比对确定构建起始模型(2) 主链构建方法(3) 侧链构建方法(4) 构建完成后的模型检查5、蛋白质晶体结构修正与优化(1) 能量最小化原理 (2) 模拟退火原理(3) 分子动力学模拟原理(4) 优化过程中的评估标准（5）结构修正常用软件介绍（6）结构修证的具体操作步骤6、蛋白质晶体结构验证（1）结构验证的目的和基本原理(2) Ramachandran图分析(3) 各类键长和键角分布(4) 密接点分析(5) B因子分布(6) 电子密度匹配度评价（7）各种指标与统计数据7、蛋白质晶体结构提交到PDB(1) PDB数据提交要求(2) 各项验证确认无误后压缩需提交文件(3) 在PDB网站提交表单,上传文件,等待审核结果，回复信息第五天蛋白质晶体结构展示与分析、结构与功能的关系5.1 利用Pymol等软件分析并展示蛋白质的二级结构、三级结构,活性口袋等结构信息。1、pdb格式文件简介- pdb文件概述:包含蛋白质晶体学数据的标准格式- 原子坐标:记录每个原子的xyz坐标- 温度因子:记录每个原子的热运动参数- 二级结构:记录α螺旋和β片层的位置- 结构注解:记录配体、酶活性中心等重要结构信息2、PyMOL制作蛋白质晶体结构图 - PyMOL简介:流行的分子可视化软件- 加载pdb文件- 显示蛋白质链、α螺旋和β片层- 调整视角、变色和放大关键结构- 导出高质量图像3、使用PyMOL制作蛋白质配体结合位点信息- 识别蛋白质与配体的相互作用- 突出显示配体结合位点残基- 在结合位点生成表面模型- 制作配体结合位点的特写图4、使用PyMOL调查蛋白质的温度因子B-factors- 显示温度因子putty图- 分析柔性域和稳定域- 与酶活性中心和功能位点的关系5、使用PyMOL重叠对比不同的蛋白质晶体结构- 载入不同状态的pdb文件- 重叠对齐蛋白质结构- 比较构象变化,如酶动力学过程中的不同中间状态6、使用PyMOL显示蛋白质晶体结构中配体的电子密度图- 加载包含配体密度的pdb文件- 显示2Fo-Fc 和 Fo-Fc电子密度图- 检查配体与电子密度的匹配程度- 评估配体定位和取向的准确性7、使用PyMOL结合Chimera实现同步显示非对称单元的蛋白质分子- 在PyMOL中显示蛋白质非对称单元- 在Chimera中同步显示非对称单元- 细节对比不同分子中的相同结构- 分析蛋白质多聚体形成的分子间相互作用5.2 生物大分子结构介绍5.3 结构与功能关系：（1）如何分析结构与功能关系：（2）分析结构的目的：（3）结构与功能关系的研究手段：（4）结构能带来什么？（5）测定结构之后的思路介绍讲师介绍01.「CADD计算机辅助药物设计」主讲老师来自国内高校、中科院等单位，老师主要擅长深度学习、机器学习、药物虚拟筛选、计算机辅助药物设计、人工智能药物发现、分子对接、分子动力学等方面的研究02.「AIDD人工智能药物发现与设计」授课老师余老师，有十余年的计算机算法研究和程序设计经验。研究方向涉及生物信息学，深度学习，药物靶标识别，药物不良反应等。参与了国自然基金2项，主持了省厅级科研项目3项。一作身份发表SCI论文数篇，包括BMC Bioinformatics, Journal of Biomedical Informatics, International Journal of Molecular Sciences等知名期刊。03.「蛋白晶体结构解析」范教授毕业于中国科学院生物物理研究所，师从著名结构生物学家王院士，具有美国耶鲁大学留学六年多的背景，为独立PI。研究方向是结构生物学和免疫学；除了深钻结构生物学和免疫学，还在积极参与和推动结构生物学的教育工作，应邀在多所高校或者科研研究所开展结构生物学课程讲授，在多种国际期刊上发表论文30余篇，均为SCI，作为第一作者或通讯作者4篇一区，包括国际顶尖杂志PNAS两篇，一区top2篇等。并承担国家自然科学基金面上项目等；作为国际著名学术杂志Nature Communication和Journal of Virology, Structure等的审稿人。04.「CRISPR-Cas9基因编辑技术」主讲老师来自加州大学生物医学工程专业博士，曾在麻省理工和哈佛大学从事基因编辑研究，在耶鲁大学从事基因递送工作。文章发表在Nature Biomedical Engineering, Nature Communications等杂志上。曾在天使投资机构工作，主要投资基因编辑、单细胞测序、AI制药等方向的创业公司。05.「机器学习代谢组学」主讲老师来自985高校神经科学博士，主要利用代谢组学、转录组学和分子生物学等技术研究神经内科慢性病的发病机制和生物标志物。擅长高效液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术进行非靶向和靶向代谢组学从样本制备到数据分析的全流程研究，以及多组学大数据的生物信息学整合分析。5年内在J Clin Invest, EBioMedicine, Cell Death Dis, Cell Death Discov, Nanotoxicology等杂志发表SCI论文10篇。06.「机器学习微生物组学」主讲老师来自生物科技公司核心高管，曾在麻省理工学院、加州大学旧金山分校等机构工作，过去5年科研工作发表于Cell, PNAS等杂志07.「深度学习基因组学」主讲老师刘老师，生物信息学博士，有十余年的测序数据分析经验。研究领域涉及人工智能、自然语言处理、功能基因组学、转录组学、miRNA及靶基因网络分析，单细胞测序数据分析，基因调控网络时序分析，蛋白质互作网络分析，多组学联合分析等。主持省自然科学基金等项目4项，发表SCI论文23篇，论著一部。08.「单细胞测序及空间多组学」主讲⽼师陈⽼师，加州⼤学戴维斯分校⽣物信息学领域博⼠，加州⼤学旧⾦⼭分校⽣物信息学博后。⽬前在知名⽣物公司从事⽣物信息分析。具有多年的微⽣物全基因组，微⽣物遗传抗病分析，肿瘤遗传变异分析（soma5c muta5ons and germline muta5ons），单细胞以及空间转录组学数据分析等，并开发了检测肿瘤样品 CNVs。以第⼀或共同作者发表⽂章在 Genome Biology, Cell 等知名期刊。09.「基于R语言MLR3体系的机器学习预测模型与模型可解释培训班」01、双一流学校肿瘤学博士毕业，目前就职于国内五大肿瘤中心之一。科研方向为真实世界研究，生物信息学分析及人工智能研究。目前以第一或共同第一作者身份发表SCI论文10余篇，累计IF50+。目前与国内多个院校及医院有科研合作。联合翻译小组同学，在国内第一次将mlr3book全文翻译为中文并在公众号发表。02、医学博士，临床医生。发表中英文文章 10 余篇。R 与 python 爱好者。参与完成了mlr3book翻译内容约5万字。授课时间及地点CADD计算机辅助药物设计2024.05.11-2024.05.12全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.13-2024.05.16晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024,05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.20-2023.05.23晚上授课（晚19：00—晚22：00）腾讯会议直播形式机器学习代谢组学2024.05.11-2024.05.12全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.13-2024.05.14晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）腾讯会议直播形式深度学习基因组学2024.05.11-2024.05.12全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.25-2024.05.26全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00腾讯会议直播形式机器学习微生物2024.05.14-2024.05.17晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.20-2024.05.21晚上授课（晚19：00—晚22：00）腾讯会议直播形式CRISPR-Cas9基因编辑技术2024.05.11-2024.05.12全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.13-2024.05.14晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）腾讯会议直播形式蛋白晶体结构解析2024.05.13-2024.05.16晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.21-2024.05.22晚上授课（晚19：00—晚22：00）腾讯会议直播形式AIDD人工智能药物发现与设计2024.05.14-2024.05.17晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.20-2024.05.23晚上授课（晚19：00—晚22：00）腾讯会议直播形式单细胞测序及空间多组学2024.05.11-2024.05.12全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）2024.05.13-2024.05.14晚上授课（晚19：00—晚22：00）2024.05.18-2024.05.19全天授课（上午9：00-11：30下午13：30-17：00）腾讯会议直播形式机器学习预测模型与模型可解释培训班2024年6月开课，总课时不少于45小时，每周利用周末休息时间进行4-6小时的授课，预计8-10周完成所有授课内容。报名费用及福利CADD计算机辅助药物设计；AIDD人工智能药物发现；蛋白晶体结构解析；深度学习基因组学；每班公费价：5880每班自费价：5480机器学习代谢组学；机器学习微生物组学；单细胞测序及空间多组学CRISPR-Cas9基因编辑；（机器学习生物医学免费赠送）每班公费价：5380每班自费价：5080机器学习预测模型与模型可解释培训班（不参与报二赠一优惠）每班公费价：5080每班自费价：4880优惠一：两班同报9880元另外赠送一个学习名额（可任意选择一个课程赠送）优惠二：三班同报13880元另外赠送一个学习名额（可任意选择一个课程赠送）优惠三：四班同报17880元另外赠送两个学习名额（可任意选择两个课程赠送）优惠四：全部报名学习25880元（一年内可免费参加我司举办的任何课程，不限课程及次数）福利：报名缴费后即可获得往期全套视频回放及PPT资料提供预习结业证书：参加培训并通过考试的学员，可以获得工业和信息化部工业文化发展中心颁发的“工业强国建设素质素养提升尚工行动”岗位能力适应评测证书。该证书可在中心官网查询，可作为能力评价，考核和任职的重要依据。评测证书查询网址：www.miit-icdc.org学员反馈官方联系人/扫码咨询详情联系人：苏老师电话：18638251323

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2024-04-14

·同写意

血液瘤ADC，是不是伪命题？

四天后，1500位＋行业人士将齐聚成都温江，奔赴这场由同写意倾情策划的ADC与核药创新大会虽然ADC这一药物形式的成功始于血液瘤，但是带动整个赛道的却是用于治疗实体瘤的DS-8201。相比于ADC药物在实体瘤领域研发速度的突飞猛进，血液瘤ADC的药物的研发进展一直是不温不火，盘点那些已经上市的血液瘤ADC药物不仅在临床上连连受挫，在疗效和销售额方面也是ADC领域的“差生”。到底是CAR-T和双抗疗法在血液瘤领域表现太为优异，还是ADC这一药物形式本身不适合用于治疗血液瘤，现在下结论似乎还是为时过早。血液肿瘤领域已获批上市的ADC药物列表1卷土重来的Mylotarg2000年， FDA就加速批准了Mylotarg上市，用于治疗急性髓系白血病，这也让它成为了全球第一个商业化的ADC产品。但是上市后不久，由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，Mylotarg在血液中不稳定，导致致死性毒性产生。2010年，辉瑞宣布Mylotarg撤出美国市场。在随后的研究中，研究者进行剂量优化的同时，明确了该药只有在CD33蛋白高表达的AML才有效。最终在2017年，Mylotarg通过将原来9mg/m2调整至3mg/m2，FDA再度批准Mylotarg上市，用于治疗新确诊的CD33+成人急性髓性白血病（AML），以及对初始治疗无应答的2岁以上儿童的难治性CD33+AML。Mylotarg的死而复生，说明了ADC药物给药策略的重要性。AML的临床需求远未得到满足，该类疾病的临床治疗选择十分有限，Mylotarg符合疾病特点的获益风险比也是其再次获批的重要原因。然而，Mylotarg重新上市后辉瑞并未批露其销售额，想必销售并不理想。2黯然退场的Lumoxiti阿斯利康的Lumoxiti于2018年9月获得FDA批准上市，用于治疗复发性或难治性毛细胞白血病（HCL）成人患者，Lumoxiti是过去20多年来，首个美国获批治疗HCL的药物；2021年2月，又获EMA批准，但同年7月EMA发布公告撤销了其在欧盟的上市许可。阿斯利康表示，2023年7月前 Lumoxiti永久撤出美国市场。理由是自2018年获得FDA批准以来，Lumoxiti的临床使用率一直非常低，官方称该决定与产品的安全性或有效性无关，仅是商业问题。但研究显示，有高达10%的患者因为不良反应而永久停药，最常见的不良反应是溶血性尿毒症，在疗效方面，Lumoxiti也未有明显的疗效优势，同时患者也有其它治疗方案选择，最终导致该药物极低的临床使用率，不得不被迫退出市场。3反转不断的BlenrepBlenrep于2020年被FDA加速批准用于多发性骨髓瘤（MM）的末线治疗。2021年，Blenrep的全球销售额1.054亿美元，2022年上半年销售额亦超1亿美元。但在2022年11月7日，GSK宣布， Blenrep的验证性III期临床宣告失败，未达到PFS的主要终点。另外，Blenrep有可能导致视力丧失，因此被FDA加上了黑框警告。11月22日，GSK启动撤回Blenrep的上市许可，公开不利结果到正式撤市，只花了不到20天时间。然而，这不代表GSK停止了这款药物的开发，其在欧盟的销售仍旧继续，在研的临床试验和上市申请也未暂停。2023年 11月，GSK宣布Blenrep二线治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的III期DREAMM-7研究达到了主要终点。2024年3月， GSK又公布了Blenrep二线治疗r/r MM的III期临床试验DREAMM-8的中期分析结果，试验达到了其预先指定的PFS主要终点。GSK接下来可能会提交一份让 Blenrep 重返美国市场的申请。Blenrep即使最终上市也可能受到多方面掣肘，面对BCMA靶向的CAR-T或双抗疗法，很难说其先发优势的赢面还有多大，并且Blenrep带来的眼部毒性也是一个需要重视的问题。4夹缝求生的ZynlontaZynlonta，一款靶向CD19-ADC药物，2021年4月24日获FDA加速批准上市，用以治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL），也为全球首款上市CD19-ADC。作为一款CD19靶向药，Zynlonta面临的市场竞争是十分激烈，目前已有多款靶向CD19的药物上市，包括 CAR-T、双抗、单抗等不同技术类型，并且适应症大多都覆盖了DLBCL。就疗效而言，Zynlonta难以与CAR-T匹敌，临床可及性也比不过CD19单抗。上市后，Zynlonta的销售并不及预期。上市第一年其销售额为3400万美元，2022年全年销售额7490万美元，2023年销售额下降为6910万美元。除了艰难的商业化道路，Zynlonta暴露的安全性的问题也导致了外界对ADC Therapeutics公司技术平台的质疑。由此可见，上市不等于成功，Zynlonta要想在血液瘤占领一席之地，还需要探索更多联合疗法。5优等生系列之Adcetris和Polivy相比于其他血液瘤ADC表现平平或者接连受挫，Adcetris和Polivy算是其中的佼佼者。Adcetris在2021年被欧盟批准作为CD30表达的系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）一线治疗药物，也是1977年以来，霍奇金淋巴瘤(HL）领域批准的首个创新药。此后，随着适应症的不断拓展，其销售额缓步提升。2019年，Adcetris在美国和加拿大市场销售额达到6.28亿美元，其他市场销售额达527亿日元，2022年销售额达到14.69亿美元，2023年销售额进一步增加至16.5亿美元。血液瘤ADC领域另一款潜力产品是靶向CD79b的药物Polivy，2019 年 6 月获 FDA 批准上市，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。2023年4月，Polivy被FDA批准用于联合R-CHP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）一线治疗DLBCL患者。Polivy安全性和疗效俱佳，自2019年上市以来，销售额保持稳步上升态势，2023年销售额达到8.37亿瑞士法郎（约9.49亿美元），同比上涨108%。6血液瘤ADC的未来回顾ADC药物的发展历程，在实体瘤领域，ADC药物可谓是风光无限，在血液瘤领域却是败绩频频，到目前为止，还没有一款惊艳的产品问世。但是，全球范围内，血液瘤市场的想象空间巨大，各大药企自然不会放弃ADC在血液瘤领域的布局。随着ADC技术的日新月异，血液瘤ADC药物一直以来被诟病的有效性和安全性问题或许能够得到解决。Adcetris和Polivy都是采用Val-Cit-PABC连接子和MMAE作为有效载荷，相比于Mylotarg和 Besponsa的腙键可切割连接子在血液中更稳定，且毒素部分选择的MMAE一直是ADC药物研发的“团宠”，以MMAE作为毒素分子的ADC药物获批最多。这或许也是Adcetris和Polivy在一众血液瘤ADC药物中脱颖而出的原因之一。新的偶联技术及新作用机制毒素的出现，血液瘤ADC赛道出现新的转机也未可知。目前血液瘤ADC药物多数都还是临床后线疗法，而Adcetris作为CD30表达的sALCL一线治疗药物，也是全球第一个用于一线治疗的ADC，Polivy 也已被FDA 批准与R-CHP联合用于治疗DLBCL一线治疗的疗法，CD79b高度特异性地表达于大多数类型的B细胞淋巴瘤，DLBCL此前一线治疗以R-CHOP化疗及局部放疗为主，但疗效欠佳，直到Polivy获批上市，才实现新的突破。由此可见，血液瘤ADC在靶点及适应症的选择上也需慎之又慎。在疗效方面，ADC被CAR-T完虐，即使是双抗对比ADC仍然占据有优势。但是，近期发表在Nature的一篇论文却颠覆了这种认知。临床前研究表明，靶向T细胞受体β-链恒定区1（TRBC1）可以杀死癌变T细胞，同时保留足够的健康T细胞来维持免疫功能，这使得TRBC1成为治疗T细胞癌的有潜力的靶点。研究显示，在T细胞癌患者中，CAR-T细胞是被患者的正常T细胞杀死，疗效降低。（图片来源：RBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers）研究团队证实了正常T细胞不会影响抗TRBC1-ADC药物（抗TRBC1-SG3249）对TRBC1阳性癌细胞株的杀伤作用。并且，该ADC药物对TRBC1阴性癌细胞株没有观察到细胞毒性。在体内外实验中，抗TRBC1-SG3249也表现出良好的抗癌活性。结果证实TRBC1-ADC可能为靶向TRBC1提供最佳形式。The performance of anti-TRBC1–SG3249 ADC in vitro（图片来源：RBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers）复发难治是血液瘤不可避免的问题， ADC与化疗、免疫治疗的机制并不相同，在血液瘤领域ADC仍能占据一席之地；并且CAR-T、双抗治疗价格都不便宜，尤其是CAR-T细胞治疗较长的制备周期、特殊的毒性反应等诸多因素仍然限制了其在临床的应用。相较来看，ADC技术准入门槛低、可及性好的特点都是其在血液瘤领域突围的优势。对于病人来说，没有最好的，只有最合适的，每个患者都是独立的个体。或许，在不久的将来，ADC在血液瘤领域也能出现下一个明星产品。参考文献：1.FDA's Califf weighs in on GSK's fast accelerated approval pull.fiercepharma.com.Jan 11, 2023.2.https://ir.adctherapeutics.com/press-releases/press-release-details/2024/ADC-Therapeutics-Reports-Fourth-Quarter-and-Full-Year-2023-Financial-Results-and-Provides-Business-Updates/default.aspx3.Tushar D. Nichakawade, et al. TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers. Nature更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

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