TIMP1

LA JOLLA, Calif., March 20, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- MediciNova, Inc., a biopharmaceutical company traded on the NASDAQ Global Market (NASDAQ:MNOV) and the Standard Market of the Tokyo Stock Exchange (Code Number: 4875), today announced that two abstracts entitled “STUDY PROTOCOL TO EVALUATE MN-001’S (TIPELUKAST) EFFICACY, SAFETY AND TOLERABILITY IN SUBJECTS WITH NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE (NAFLD), HYPERTRIGLYCERIDEMIA (HTG) AND TYPE-2 DIABETES MELLITUS (T2DM)” and “MN-002, THE METABOLITE OF MN-001(TIPELUKAST) PROMOTES MACROPHAGE CHOLESTEROL EFFLUX” have been accepted and selected for poster presentation at the 92nd European Atherosclerosis Society (EAS) 2024 Congress to be held May 26-29, 2024. MediciNova’s Chief Medical Officer, Kazuko Matsuda, MD PhD MPH will present the ongoing clinical trial design and objectives, and Dr. Qi Huicheng will present the results of the research to evaluate the mechanism of action of MN-001 (tipelukast) and MN-002 (a major metabolite of MN-001). Presentation details will be disseminated as they become available. Kazuko Matsuda, M.D. Ph.D., M.P.H., Chief Medical Officer, MediciNova, Inc., commented, “We are very pleased that the two presentations were accepted at the EAS 2024 Congress. One presentation is regarding the objectives and design of the ongoing Phase 2 clinical trial enrolling patients with Type 2 diabetes, dyslipidemia, and NAFLD. The other presentation is regarding the mechanism of action of MN-001/MN-002 in lipid metabolism, particularly the effects on cholesterol efflux capacity. This is the outcome from our research collaboration with Professor Takashi Mitsui MD PhD, and Professor Masatsune Ogura MD PhD at Juntendo University to evaluate the mechanism of action of MN-001 in lipid metabolism and metabolic syndrome”. About NAFLD, Type 2 Diabetes Mellitus, and Hypertriglyceridemia NAFLD is considered the hepatic manifestation of metabolic syndrome; studies have reported that 50% of patients with metabolic syndrome also have NAFLD. There is sufficient clinical and epidemiological evidence supporting the assertion that NAFLD is strongly associated with an increased prevalence and incidence of cardiovascular disease, T2DM, chronic kidney disease, and malignancy. The presence of dyslipidemia (hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, or both) is reported in 20 - 80% of NAFLD cases. About MN-001 MN-001 (tipelukast) is a novel, orally bioavailable, small molecule compound thought to exert its effects through several mechanisms to produce its anti-inflammatory and anti-fibrotic activity in preclinical models, including leukotriene (LT) receptor antagonism, inhibition of phosphodiesterases (PDE) (mainly 3 and 4), and inhibition of 5-lipoxygenase (5-LO). The 5-LO/LT pathway has been postulated as a pathogenic factor in fibrosis development, and MN-001's inhibitory effect on 5-LO and the 5-LO/LT pathway is a novel approach to treat fibrosis. MN-001 has been shown to down-regulate expression of genes that promote fibrosis including LOXL2, Collagen Type 1 and TIMP-1. MN-001 has also been shown to down-regulate expression of genes that promote inflammation including CCR2 and MCP-1. In addition, MN-001 was found to inhibit triglyceride synthesis in hepatocytes by inhibiting arachidonic acid uptake. About MediciNova MediciNova, Inc. is a clinical-stage biopharmaceutical company developing a broad late-stage pipeline of novel small molecule therapies for inflammatory, fibrotic, and neurodegenerative diseases. Based on two compounds, MN-166 (ibudilast) and MN-001 (tipelukast), with multiple mechanisms of action and strong safety profiles, MediciNova has 11 programs in clinical development. MediciNova’s lead asset, MN-166 (ibudilast), is currently in Phase 3 for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and degenerative cervical myelopathy (DCM) and is Phase 3-ready for progressive multiple sclerosis (MS). MN-166 (ibudilast) is also being evaluated in Phase 2 trials in glioblastoma, Long COVID, and substance dependence. MN-001 (tipelukast) was evaluated in a Phase 2 trial in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and a second Phase 2 trial in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is ongoing. MediciNova has a strong track record of securing investigator-sponsored clinical trials funded through government grants. Statements in this press release that are not historical in nature constitute forward-looking statements within the meaning of the safe harbor provisions of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. These forward-looking statements include, without limitation, statements regarding the future development and efficacy of MN-166, MN-001, MN-221, and MN-029. These forward-looking statements may be preceded by, followed by, or otherwise include the words "believes," "expects," "anticipates," "intends," "estimates," "projects," "can," "could," "may," "will," "would," “considering,” “planning” or similar expressions. These forward-looking statements involve a number of risks and uncertainties that may cause actual results or events to differ materially from those expressed or implied by such forward-looking statements. Factors that may cause actual results or events to differ materially from those expressed or implied by these forward-looking statements include, but are not limited to, risks of obtaining future partner or grant funding for development of MN-166, MN-001, MN-221, and MN-029 and risks of raising sufficient capital when needed to fund MediciNova's operations and contribution to clinical development, risks and uncertainties inherent in clinical trials, including the potential cost, expected timing and risks associated with clinical trials designed to meet FDA guidance and the viability of further development considering these factors, product development and commercialization risks, the uncertainty of whether the results of clinical trials will be predictive of results in later stages of product development, the risk of delays or failure to obtain or maintain regulatory approval, risks associated with the reliance on third parties to sponsor and fund clinical trials, risks regarding intellectual property rights in product candidates and the ability to defend and enforce such intellectual property rights, the risk of failure of the third parties upon whom MediciNova relies to conduct its clinical trials and manufacture its product candidates to perform as expected, the risk of increased cost and delays due to delays in the commencement, enrollment, completion or analysis of clinical trials or significant issues regarding the adequacy of clinical trial designs or the execution of clinical trials, and the timing of expected filings with the regulatory authorities, MediciNova's collaborations with third parties, the availability of funds to complete product development plans and MediciNova's ability to obtain third party funding for programs and raise sufficient capital when needed, and the other risks and uncertainties described in MediciNova's filings with the Securities and Exchange Commission, including its annual report on Form 10-K for the year ended December 31, 2023 and its subsequent periodic reports on Form 10-Q and current reports on Form 8-K. Undue reliance should not be placed on these forward-looking statements, which speak only as of the date hereof. MediciNova disclaims any intent or obligation to revise or update these forward-looking statements. INVESTOR CONTACT:Geoff O'BrienVice PresidentMediciNova, Inc.info@medicinova.com

12月25日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：牙周炎，结直肠癌，肿瘤治疗，纳米医学，胆固醇，肿瘤微环境，深度学习，乳腺癌，胰腺癌。 牙周炎和癌症风险的关联（综述） Periodontology 2000——[18.6] ① 牙周炎及其相关的菌群失调可能导致癌变或肿瘤进展，特别是对于头颈癌和上消化道癌；② 牙周炎主要致癌机制涉及引发炎症、免疫系统和菌群失调，其与非实体瘤、乳腺癌和前列腺癌的流行病学证据需更多数据；③ 未来还需大量机制研究以厘清导致疾病的复杂、多因素的互作，并阐明牙周炎是否会直接促癌，或只是导致多阶段致癌过程发展的全身炎症环境；④ 探究与牙周炎相关的不可培养细菌、病毒、真菌、阿米巴原虫及整个微生物组的机制有重要潜力。 【主编评语】 近期发表于Periodontology 2000的一篇综述辩证性地分析牙周炎和口腔细菌与不同身体部位癌症发生/进展的相互作用途径和致病机制。头颈癌的高风险与牙周炎有关，这种关系可以通过牙周病原体及其毒素局部促进微生态失调、慢性炎症、免疫逃避以及对上皮细胞的直接（表观）遗传损伤来解释。本文分析的证据强调了牙周炎与癌症发生/发展的可能相关性，并可激发未来更多的研究。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Periodontitis and risk of cancer: Mechanistic evidence 2023-12-15, doi: 10.1111/prd.12540 Nature子刊：Divarasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C结直肠癌 Nature Medicine——[82.9] ① 纳入29名KRAS G12C阳性结直肠癌患者评估Divarasib联合西妥昔单抗安全性和抗肿瘤活性；② 联合用药的安全性与单药Divarasib和西妥昔单抗治疗一致，所有患者都经历了至少一次治疗相关不良事件（TRAE），91.6%TRAE为1-2 级，最常见的包括皮疹、腹泻、恶心和呕吐；③ 与单药相比，联合用药抗肿瘤活性进一步改善，缓解率为62.5%，中位应答持续时间为6.9个月，中位无进展生存期为 8.1个月；④ 联合用药较单药KRAS G12C ctDNA水平下降幅度更大。 【主编评语】 KRAS G12C突变普遍存在结直肠癌（CRC）中约占4%，且与不良预后相关，虽能被精准检测识别，但目前针对KRAS G12C突变的有效精准靶向治疗依然缺乏。近日，发表在Nature Medicine上的这篇文章，公布了Divarasib联合西妥昔单抗用于KRAS G12C突变转移性CRC 1b期临床研究结果，为未来KRAS G12C CRC治疗带来曙光。（@圆圈儿） 【原文信息】 Divarasib plus cetuximab in KRAS G12C-positive colorectal cancer: a phase 1b trial 2023-12-05, doi: 10.1038/s41591-023-02696-8 福建医科大学：或可增强直肠癌放射免疫治疗的新型纳米药物 Advanced Science——[15.1] ① DMPtNPS（一种催化放射增敏剂）和cGAMP（一种STING激动剂）的组合可以克服直肠癌中的放射耐药性，增强放射免疫疗法（iRT）的疗效；② DMPtNPS和RT的结合对免疫反应产生双向调节作用，可能降低抗肿瘤疗效；③ cGAMP被加载到DMPtNPS中，通过IFN-1依赖途径逆转DMPtNPS和RT对肿瘤免疫微环境的负面影响，促进肿瘤免疫治疗；④ 在双侧肿瘤模型中，RT、DMPtNPS@cGAMP和αPD-1联用在原发部位显示出持久的完全响应，而远处的肿瘤也得到有效控制。 【主编评语】 直肠癌（RC）可产生缺氧相关放疗抵抗，这严重阻碍了直肠癌对放射免疫疗法（iRT）的反应，需要创新策略来提高RC的放射敏感性和提高iRT的疗效。福建医科大学的吴君心和福州大学的张达合作在Advanced Science发表文章，将STING激动剂、放射增敏剂DMPtNPS组成纳米药物，可增强RC的放疗效果。（@章台柳） 【原文信息】 STING Agonist-Loaded Nanoparticles Promotes Positive Regulation of Type I Interferon-Dependent Radioimmunotherapy in Rectal Cancer 2023-12-08, doi: 10.1002/advs.202307858 苏州大学：新型纳米增敏剂或可用于增强结肠癌放疗？ ACS Nano——[17.1] ① 通过将光敏剂氯e6（Ce6）和叶酸偶联到金纳米颗粒表面，进一步螯合铪（Hf4+），设计制备出含Hf金纳米增敏剂FA-Au-CH，以增强肿瘤放疗；② FA-Au-CH纳米颗粒具有较强的x射线衰减能力，以及Hf能有效吸收x射线能量并将其传递给Ce6生成ROS的能量传递特性；③ FA-Au-CH NPs可通过叶酸受体介导的特异性靶向癌细胞，同时激活放射线增敏和放射线动力学，产生增强的放射线动力学治疗效果，在单次x射线照射下有效产生ROS的光敏效应。 【主编评语】 如今，多种创新的放射治疗技术，如立体定向放射治疗和低分割放射治疗，已被探索用于根除肿瘤。然而，其临床中的应用受到了累积辐射剂量和缺氧引起的辐射抗性的限制。近日，苏州大学史海斌、程侠菊及团队在ACS Nano发表最新研究，通过将光敏剂氯e6和叶酸偶联到金纳米颗粒表面，进一步螯合铪，设计制备出含Hf金纳米增敏剂FA-Au-CH，可增强结肠癌放射动力学治疗，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Hafnium (Hf)-Chelating Porphyrin-Decorated Gold Nanosensitizers for Enhanced Radio–Radiodynamic Therapy of Colon Carcinoma 2023-12-08, doi: 10.1021/acsnano.3c08068 Nature子刊：用患者的肠道+肿瘤类器官，评估免疫治疗脱靶毒性 Nature Biomedical Engineering——[28.1] ① 将患者来源的肠道类器官和类肿瘤与免疫细胞（PBMC）共培养构建评价TCB（靶向肿瘤和T细胞的双特异性抗体）的靶向非肿瘤组织的毒性，该方法可捕获到传统基于组织的模型无法预测的临床毒性以及TCB反应中的患者间异质性；② 靶向上皮细胞粘附分子的TCB导致健康类器官的细胞凋亡，并且细胞凋亡与T细胞活化、细胞因子释放和上皮内T细胞浸润有关；③ 肿瘤类器官对损伤的抵抗力更强，这可能是由于上皮内T细胞浸润的效率较低。 【主编评语】 临床前预测癌症免疫疗法的毒性是具有挑战性的，因为肿瘤模型和健康器官通常不能完全重现相关人类抗原的表达。TCB是靶向肿瘤相关抗原的抗体和CD3 T细胞受体的抗体组成的双特异性抗体。Nature Biomedical Engineering近期发表的文章，构建了患者来源的肠道类器官和类肿瘤与免疫细胞（PBMC）共培养体系来评估TCB的脱靶毒性，该体系有助于研究免疫-上皮相互作用以及癌症免疫疗法的临床前和临床发展。（@章台柳） 【原文信息】 Analysis of off-tumour toxicities of T-cell-engaging bispecific antibodies via donor-matched intestinal organoids and tumouroids 2023-12-19, doi: 10.1038/s41551-023-01156-5 GITR和TIGIT免疫疗法对胃肠道肿瘤微环境的调控有差异 Genome Medicine——[12.3] ① 新鲜手术切除胃癌和结肠癌组织，构建离体肿瘤切片培养体系，可保持原始手术切除的细胞类型、转录细胞状态和比例；② GITR激动剂仅限于在细胞毒性CD8 T细胞中增加效应基因表达，功能衰竭的CD8 T细胞对GITR激动剂没有反应；③ TIGIT拮抗剂增加TCR信号传导并激活细胞毒性和功能失调的CD8 T细胞，包括肿瘤抗原反应性CD8 T细胞；④ TIGIT拮抗剂还激活了T卵泡辅助样细胞和树突状细胞，并降低调节性T细胞中的免疫抑制标志物。 【主编评语】 Genome Medicine近期发表的文章，发现GITR和TIGIT免疫疗法对患者肿瘤微环境中细胞的调控具有差异。GITR激动剂仅调控细胞毒性CD8 T细胞的效应基因表达，而TIGIT拮抗剂协调涉及CD8 T细胞、T滤泡辅助样细胞、树突状细胞和调节性T细胞的多细胞反应。（@章台柳） 【原文信息】 GITR and TIGIT immunotherapy provokes divergent multicellular responses in the tumor microenvironment of gastrointestinal cancers 2023-11-26, doi: 10.1186/s13073-023-01259-3 Nature子刊：胆固醇如何早期驱动结直肠癌发展？ Nature Communications——[16.6] ① 通过分析出现锯齿状息肉和aPKC酶缺乏的肿瘤小鼠，发现胆固醇合成显著上调，提示胆固醇可能是肿瘤发展早期驱动因素；② 当锯齿型肿瘤PKC水平较低时伴随着SREBP2的积累，SREBP2是锯齿癌细胞中上调胆固醇生物合成的驱动因素和标志物；③ PKCλ/ι介导的磷酸化通过TRC8泛素化促进SCAP降解，PKCλ/ι缺失使细胞沉迷于胆固醇生物合成，从而产生可靶向的代谢脆弱性；④ 使用两种胆固醇合成阻断药物组合，可显著降低锯齿息肉和肿瘤后来形成的速率。 【主编评语】 结直肠癌是一种影响人类健康的常见恶性肿瘤，特别是对于有锯齿状息肉癌前病变的人群，就更要注意相关的癌症风险。近日，威尔·康奈尔医学院研究人员在Nature Communications发表最新研究，通过动物实验发现被称为锯齿状息肉的结直肠癌前病变以及由此产生的侵袭性肿瘤，在很大程度上取决于胆固醇的增加，使用降胆固醇药物可以预防或治疗这类肿瘤，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Enhanced SREBP2-driven cholesterol biosynthesis by PKCλ/ι deficiency in intestinal epithelial cells promotes aggressive serrated tumorigenesis 2023-12-13, doi: 10.1038/s41467-023-43690-5 Lancet子刊：深度学习助力预测大肠癌预后 Lancet Digital Health——[30.8] ① 收集4428名结直肠癌患者切除的组织样本，运用深度学习建立从病例组织切片信息与预后之间的预测模型，将患者分为高、低风险组；② 内部测试集中，高风险评分组的预后比低风险组差，总体生存率的危险比（HR）为4.50，疾病特异性生存率（DSS）的HR为8.35；③ 在1395名患者的测试集中，高风险组的DSS低于低风险组，HR为3.08，在另外两个测试集中，DSS的HR分别为2.23和3.07；④ 基于深度学习的风险评分的预后价值与已确定的临床风险因素无关。 【主编评语】 准确预测结直肠癌（CRC）患者的预后（即预测生存率）对于个体化治疗和护理至关重要。CRC标本的组织病理切片包含丰富的预后相关信息，但缺乏相关算法来实现这种预测。Lancet Digital Health近期发表的文章，利用深度学习建立了从病理组织切片信息来预测患者预后的模型，可在结直肠癌管理的临床决策中作为一种潜在的预后工具。（@章台柳） 【原文信息】 End-to-end prognostication in colorectal cancer by deep learning: a retrospective, multicentre study 2023-12-18, doi: 10.1016/S2589-7500(23)00208-X 国内团队：将瘤内细菌转化为免疫增强剂，对抗三阴性乳腺癌 Journal of the American Chemical Society——[15] ① 将抗生素甲硝唑（MTD）包封在含Fe金属有机框架（MOF），并包被具核梭杆菌衍生的OMV形成OMV@Fe-ZIF-90@M纳米复合材料；② 纳米颗粒OMV@Fe-ZIF-90@M由于同源靶向能力和Fap2凝集素-Gal-GalNAc互作，在肿瘤组织积累增强；③ OMV@Fe-ZIF-90@M响应肿瘤微环境释放抗生素MTD和Fe，抑制肿瘤内细菌并诱导ICD，显著增强免疫原性；④ 死的具核梭杆菌和非细胞OMVs作为增效剂可进一步促进DC细胞成熟和T细胞浸润，提高抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长和转移。 【主编评语】 三阴性乳腺癌的免疫治疗由于免疫“寒冷”的微环境导致治疗结果不令人满意。具核梭杆菌被发现定植于三阴性乳腺肿瘤中，并能够免疫抑制肿瘤微环境和肿瘤转移。近日，中国科学院长春应用化学研究所蒲芳、任劲松、曲晓刚及团队在Journal of the American Chemical Society发表最新研究，构建了一种细菌衍生的外膜囊泡涂层纳米平台OMV@Fe-ZIF-90@M，该平台能够精确靶向肿瘤组织，双重杀伤具核梭杆菌和癌症细胞，并将瘤内细菌转化为三阴性乳腺癌免疫疗法中的免疫增强剂，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Transforming Intratumor Bacteria into Immunopotentiators to Reverse Cold Tumors for Enhanced Immuno-chemodynamic Therapy of Triple-Negative Breast Cancer 2023-11-21, doi: 10.1021/jacs.3c09472 液体活检或能用于胰腺癌早期检测 Gut——[24.5] ① 鉴定出胰腺导管腺癌（PDAC）的细胞游离DNA中9个位点的甲基化有差异，其可在含124例患者训练集中区分PDAC与健康和结直肠癌对照；② 86例早期PDAC和86例健康对照的测试集中，CA19-9区分早期胰腺癌癌症、健康对照者和慢性胰腺炎的AUC为0.88；③ 加入蛋白质标记物TIMP1、LRG1或9个cfDNA甲基化标记物都显著增加预测区分准确性；④ 40例早期PDAC和40例健康对照验证组中，联合检测9个cfDNA甲基化位点、CA19-9和TIMP1比单独CA19-9有更高区分度。 【主编评语】 胰腺导管腺癌（PDAC）诊断时常为晚期，液体活检方法可能有助于PDAC的早期发现。Gut近期发表的文章，发现与单独的CA19-9相比，CA19-9、TIMP1和cfDNA甲基化在内的组合提高对早期PDAC的辨别力。（@章台柳） 【原文信息】 Protein biomarkers and alternatively methylated cell-free DNA detect early stage pancreatic cancer 2023-12-13, doi: 10.1136/gutjnl-2023-331074 感谢本期日报的创作者：orchid，湖人总冠军，九卿臣，章台柳 点击阅读过去10天的日报： 12-24 | 发酵食品如何促进胃肠健康？65分综述一文读懂 12-23 | 肠脑轴前沿：10文一览肠道与脑健康的紧密关系 12-22 | 《自然·综述》领衔，10文聚焦微生态干预 12-21 | 今日Nature：线粒体如何影响肠道脂代谢？ 12-20 | Nature重磅：从微生物暗物质中挖掘40万个新基因家族 12-19 | 周文/贺艳娟/贾伟/陈翔Cell子刊：从肠菌入手，改善多发性骨髓瘤治疗 12-18 | 《自然·综述》年度回顾：晚期大肠癌治疗的新选择 12-17 | Lancet子刊双文齐发：维生素D对心血管病和骨折的预防效果存疑 12-16 | 肠道细胞知多少？多文聚焦小细胞中的大学问 12-15 | 今日Science：菌群如何“排挤”病原体？生态学原理探究竟

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 腺苷 5′-三磷酸柠檬酸裂解酶 （ACLY） 是一种胞质酶，可将柠檬酸转化为乙酰辅酶 A，用于脂肪酸和胆固醇的生物合成。ACLY在许多癌症中上调或激活，抑制剂靶向ACLY有望成为潜在的癌症疗法。然而，ACLY在癌症免疫调节中的作用仍然知之甚少。 12月6日，中国科学技术大学/海军军医大学王红阳院士/杨文研究员团队在《Science Advances》以封面形式发表题为“Inhibition of ACLY overcomes cancer immunotherapy resistance via polyunsaturated fatty acids peroxidation and cGAS-STING activation”的研究论文， 该研究发现ATP-柠檬酸裂解酶通过调节多不饱和脂肪酸过氧化和cGAS-STING通路，调控肿瘤免疫的新机制，并提出了靶向抑制ATP-柠檬酸裂解酶或膳食补充多不饱和脂肪酸打破肿瘤免疫治疗抵抗的新策略。 同期《Science Advances 》期刊还特邀美国宾夕法尼亚大学免疫学家Roddy O'Connor博士针对该工作以“Checkmate: Metabolic flexibility with a STING in its tail”为题进行了3页纸的焦点评论（FOCUS）。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305374 研究背景 01 异常的脂质代谢是癌症中最重要的代谢改变之一。脂质合成通常得到增强，以满足对癌细胞快速生长和肿瘤形成的增加需求。越来越多的证据支持脂质合成在肿瘤免疫中的关键作用，但迄今为止的主要研究都集中在免疫细胞本身。例如，已经证明树突状细胞中的脂质积累会损害它们刺激同种异体 T 细胞或呈递肿瘤相关抗原的能力。此外，脂滴依赖性脂肪酸代谢将髓样细胞极化为免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞。然而， 癌细胞的脂肪酸合成如何以及是否调节肿瘤免疫逃避或抗肿瘤免疫在很大程度上尚不清楚。 本研究，我们出乎意料地发现， 抑制ACLY（从头脂肪酸合成的上游限速酶）上调PD-L1免疫检查点并诱导T细胞功能障碍以驱动免疫抑制，尽管ACLY抑制损害了培养物和免疫缺陷小鼠中的癌细胞生长，这与以前的许多报道一致。 研究进展 02 近年来，膳食多不饱和脂肪酸因其潜在的抗癌作用而备受关注。基于上述发现，ACLY抑制通过PUFA氧化激活cGAS-STING，直接添加PUFA可有效激活癌细胞中cGAS-STING通路，因此我们评估了补充PUFA是否可以使癌症对免疫治疗敏感，类似于ACLY抑制。令人兴奋的是，口服多不饱和脂肪酸（ALA、EPA 或 LA）灌胃联合 PD-L1 阻断在 Pan02 胰腺癌小鼠模型中显著逆转肿瘤消退（图 7、A 至 D），这意味着膳食补充多不饱和脂肪酸可以逆转癌症对免疫治疗的耐药性。此外，免疫浸润的流式细胞术分析显示，PUFAs（ALA、EPA或LA）和PD-L1抗体组合显著增加CD8 T细胞浸润，同时降低肿瘤中耗竭的PD-1CD8 T细胞比例（图7，E至H）。cGAS KO完全消除了膳食PUFA补充剂（ALA或EPA）与αPD-L1治疗的协同治疗效果（图7，I至L），表明膳食PUFA补充剂增强了PD-L1阻断的疗效，具体取决于cGAS。总之， 我们的数据表明，膳食 PUFA 补充剂足以以 cGAS 依赖性方式模拟 ACLY 抑制 αPD-L1 治疗的增强疗效（图7M为总结图）。 膳食补充多不饱和脂肪酸反映了通过抑制ACLY阻断PD-L1的功效增强 研究结果 03 本研究发现，癌细胞中的ACLY抑制强制了局部环境中多不饱和脂肪酸（PUFAs）的摄取。ACLY 敲低可促进 CD36 的上调，CD36 是促进 FA 摄取的脂肪酸 （FA） 转位酶（图 1）。在代谢组学筛选中，研究人员表明缺乏 Acly 的 Pan02 细胞选择花生四烯酸、α-亚油酸和二十碳五烯酸来促进其生长。研究数据支持癌细胞通过细胞内PUFA积累和代谢对ACLY抑制做出反应的模型。一般来说，PUFA可以引发一系列万花筒般的作用，包括类花生酸信号分子的形成、磷脂双层形成的支持以及通过核受体信号转导调节基因表达。 抑制ACLY是一种关键的代谢酶，可对肿瘤细胞进行重编程，以消耗外源性多不饱和脂肪酸（PUFAs）。 脂肪酸氧化可以促进线粒体DNA的损伤和释放，进而触发cGAS STING通路，诱导肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白。在免疫治疗耐药的肿瘤中，将 ACLY 抑制（或膳食 PUFA 干预）与免疫检查点分子 （ICM） 阻断相结合可以重振肿瘤靶向 T 细胞。插图来源：Austin Fisher/Science Advances。 总之， 该研究揭示了一种有前途的组合策略，可以重振免疫治疗耐药性肿瘤中的T细胞溶解功能。这项新研究也为重新审视抑制ACLY的药物开发提供了强有力的理由，因为几乎没有临床相关的化合物存在。 虽然bempedoic acid是一个例外，但它是一种前药，需要被肝脏特异性酶激活。值得注意的是，这种酶可以在一些癌细胞系中表达，尽管数量较少，包括本研究中使用的细胞系。这种活性解释了为什么Xiang等人强调遗传方法（RNAi）来抑制ACLY。用药理学方法补充抑制ACLY的遗传方法将增加研究结果的强度。为了增强、即时、转化的相关性，这项研究为该药物开发领域的未来工作提供了强有力的支持。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305374 https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adm6816 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布） 点击对应文字 查看详情