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该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 王良静+陈淑洁Cell：肠菌代谢物调节T细胞干性，增强癌症免疫治疗 Cell——[64.5] ① 浙江大学王良静、陈淑洁与团队发表最新研究，揭示了肠菌代谢产物通过调节T细胞干性来增强癌症免疫治疗的机制，为基于微生物的辅助治疗方法提供了新证据；② 小鼠中，肠道菌群中的约氏乳杆菌丰度与抗PD-1免疫检查点阻断治疗应答正相关；③ 补充约氏乳杆菌或色氨酸衍生代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA），可增强CD8+ T细胞介导的抗PD-1疗效；④ IPA通过增加 Tcf7 基因超级增强子上的H3K27乙酰化修饰，调节CD8+ T细胞干性，增加肿瘤内的前体耗竭CD8+ T细胞（Tpex，响应抗PD-1治疗的重要T细胞亚群）并促进其分化为效应T细胞；⑤ 约氏乳杆菌与生孢梭菌共同生成IPA，前者生成吲哚-3-乳酸，再被后者转化为IPA；⑥ 在小鼠和患者衍生类器官模型中，IPA在包括黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌在内的泛癌症层面上，改善了抗PD-1治疗的反应性。 【原文信息】 Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer 2024-03-14 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.022 Science：降解纤维素的人类肠菌 Science——[56.9] ① 肠道菌群可以消化纤维素（植物纤维的主要成分），但目前对分解纤维素的人类肠菌所知有限，这项研究对此进行了深入探索；② 鉴定出3种瘤胃球菌属的降解纤维素的人类肠菌， R. primaciens （ Rp ）、 R. hominiciens （ Rh ）、 R. ruminiciens （ Rr ），都含有功能性的、能降解结晶纤维素的多酶纤维素体系统；③ 这些菌在类人猿和其他非人灵长类动物（NHP）、古人类、狩猎采集者和农村人群中广泛存在，但在工业化人群中很少见，且有不同的宿主偏好，其中 Rh 主要与人类和类人猿相关， Rp 主要与NHP和古人类相关， Rr 比较罕见；④ 系统发育分析显示，人类的 Rp 和 Rr 可能分别源自NHP和反刍动物，或许是处于过渡适应阶段的菌株，而 Rh 可能来自反刍动物肠道，在动物被驯化的过程中转移给人类并持续演化出多个菌株；⑤ 这些菌通过从其他肠道微生物获取基因来适应宿主肠道和饮食，人类相关菌株能降解人类饮食中的主要植物纤维，而NHP相关菌株则显示出降解昆虫外骨骼中几丁质的潜力。 【原文信息】 Cryptic diversity of cellulose-degrading gut bacteria in industrialized humans 2024-03-15 , doi: 10.1126/science.adj9223 Science：非抗生素药物的独特抗菌机制，及其与抗生素耐药的关系 Science——[56.9] ① 许多非抗生素药物具有很强的抗菌活性，可对人体微生物组产生不利影响，但其毒性机理很大程度上仍然未知；② 该研究对大肠杆菌基因敲除突变体进行高通量筛选，研究了186种药物的抗菌活性，分析了200万个基因-药物相互作用，揭示药物特异性毒性的机制；③ 非抗生素药物的抗菌机制与常规抗生素有很大不同，网络分析显示，抗生素按其已知类别的作用模式聚集成模块，而大多数非抗生素不与这些模块相连，半数非抗生素聚集成独立模块，揭示了潜在的新抗菌靶点，如细菌翻译起始因子IF2；④ 细菌的外排系统对抗生素和非抗生素都有影响，敲除相关基因可增加细菌对大多数药物的敏感性；⑤ 对3种非抗生素药物的实验室演化实验表明，细菌对非抗生素演化出的耐药性（如改变药物外排）可最终导致广泛的抗生素交叉耐药性。 【原文信息】 Antibacterial activity of nonantibiotics is orthogonal to standard antibiotics 2024-03-14 , doi: 10.1126/science.adk7368 Science呼吁：微生物组检测行业需要更多监管 Science——[56.9] ① 本文对直接面向消费者（DTC）的微生物组检测服务产业现状进行了深入分析，指出目前存在的不足，并提出一系列监管建议；② DTC微生物组检测服务在全球范围内兴起，提供服务的公司通常采用类似DTC基因检测公司的商业模式，宣称能检测消费者微生物组的“失调”状态，并据此提出健康建议；③ 然而，这些DTC微生物组检测在分析有效性方面存在严重不足，导致结果的不一致性，而且基于测试结果推荐的饮食和补充剂调整建议也大多缺乏临床证据；④ 监管机构应制定规范和标准，要求这些公司证明其检测方法和宣称的一致性和有效性，并明确这类检测的监管类型（医疗器械或保健产品），以保护消费者免受可能的财务和健康风险。 【原文信息】 The DTC microbiome testing industry needs more regulation 2024-03-14 , doi: 10.1126/science.adk4271 Lancet子刊：临床试验揭示抗生素对肠道菌群的影响 Lancet Microbe——[38.2] ① 碳青霉烯类药物可以用于治疗多重耐药感染，但通常通过静脉注射而非口服，Lancet Microbe发表的这篇文章对其口服效果进行了研究；② 研究比较了口服一种新型碳青霉烯类抗生素tebipenem pivoxil hydrobromide和一种广泛使用的β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂组合amoxicillin–clavulanic acid对瑞典健康成人肠道菌群的影响；③ 两组药物对肠道菌群影响类似，均显著降低了菌群的丰富度和均匀度。特别是tebipenem pivoxil hydrobromide组造成 Enterobacterales 、 Enterococcus spp、 Bifidobacterium spp和 Bacteroides spp的显著减少；④ 与基线相比，两组的β多样性没有显著变化，表明两种抗生素都不具有长期的破坏效应。 【原文信息】 Effect of tebipenem pivoxil hydrobromide on the normal gut microbiota of a healthy adult population in Sweden: a randomised controlled trial 2024-02-29 , doi: 10.1016/S2666-5247(23)00360-9 β-内酰胺类抗生素暴露后肠道菌群的扰动和恢复 Microbiome——[15.5] ① 本研究通过对健康志愿者使用β-内酰胺类抗生素3天并观察其90天内的肠道菌群扰动与恢复情况，发现内源性产β-内酰胺酶菌在保护肠道菌群功能中发挥重要作用；② 肠道中抗生素被大量降解，静脉注射β-内酰胺可显著干扰细菌和噬菌体菌群及代谢组组成，但基本不影响真菌菌群；③ 监测期结束时，大部分肠道系统组成部分恢复至初始状态，尽管细菌菌群结构发生变化，不同组成部分随时间的动态变化很少相关；④ 抗生素抗性基因的丰富度在30天内显著降低，而β-内酰胺酶编码基因的相对丰度在10天内显著增加，与此同时，肠道菌群的β-内酰胺酶活性也相应增加；⑤ 基线时肠道菌群的β-内酰胺酶活性与代谢组成分的恢复力呈正相关。 【原文信息】 Perturbation and resilience of the gut microbiome up to 3 months after β-lactams exposure in healthy volunteers suggest an important role of microbial β-lactamases 2024-03-12 , doi: 10.1186/s40168-023-01746-0 抗生素耗竭肠道菌群，减缓急性肾损伤向慢性肾病转变 Kidney International——[19.6] ① 本研究揭示了抗生素诱导的肠道菌群耗竭通过抑制NADPH氧化酶2（NOX2）和三甲胺-N-氧化物（TMAO）减缓急性肾损伤（AKI）向慢性肾病（CKD）转变；② AKI患者血浆中TMAO水平的升高与AKI转变为CKD的风险显著增加相关；③ AKI转变为CKD的小鼠模型中，抗生素诱导的肠道菌群耗竭抑制单侧缺血再灌注损伤引起的TMAO增加，减少细胞凋亡、炎症和纤维化，而抑制NOX2可改善病情并伴随氧化应激的减少，但不影响TMAO水平；④ 在体外，TMAO诱导NOX2激活和氧化应激导致的纤维化，而抑制NOX2可减轻细胞凋亡、炎症和纤维化。 【原文信息】 Antibiotic-induced intestinal microbiota depletion can attenuate the acute kidney injury to chronic kidney disease transition via NADPH oxidase 2 and trimethylamine-N-oxide inhibition 2024-02-29 , doi: 10.1016/j.kint.2024.01.040 曾芳芳/陈裕明/郑钜圣：肠道菌群及其代谢物与非酒精性脂肪肝病的关系 BMC Medicine——[9.3] ① 暨南大学曾芳芳、中山大学陈裕明、西湖大学郑钜圣与团队，通过机器学习模型分析了广州中老年社区居民非酒精性脂肪肝病（NAFLD）与肠道菌群及其代谢物的关系，揭示了肠道菌群组成变化与NAFLD发展的生物学相关性；② 使用性能最优的lightGBM算法从12种与NAFLD相关的肠道菌群特征中构建了个体微生物风险评分（MRS），发现MRS的增加与NAFLD的风险呈正相关，MRS每增加1个单位，优势比为1.86；③ 粪便菌群韦荣氏菌科丰度升高与NAFLD风险增加相关，而理研菌科、巴恩斯氏菌科和青春双歧杆菌的丰度降低与NAFLD风险减少相关；④ 较高水平的特定肠道菌群衍生的胆汁酸代谢物（牛磺胆酸）可能与较高的MRS和NAFLD风险呈正相关，高MRS与NAFLD发展之间存在因果关系。 【原文信息】 Gut microbiome features and metabolites in non-alcoholic fatty liver disease among community-dwelling middle-aged and older adults 2024-03-07 , doi: 10.1186/s12916-024-03317-y 揭示全球肠球菌多样性：发现18个新菌种 PNAS——[11.1] ① 肠球菌是陆生动物肠道中最常见的微生物之一。目前已知60多个菌种，其中 Enterococcus faecalis 粪肠球菌和 E. faecium 屎肠球菌可引起多重耐药感染；② 为了厘清肠球菌种与宿主关联的特征，PNAS发表的研究性论文从不同的动物、生态和地理位置收集了886株肠球菌菌株，发现了18个以前未知的菌种，将该属的多样性扩展了超过25%；③ 这些新发现的种类具有多样的基因，包括毒素、解毒系统和资源获取系统，揭示了肠球菌种类的适应性和多样性；④ 其中粪肠球菌和屎肠球菌属于通才型细菌，其它菌株与宿主多为专一关联性；⑤ 该研究以前所未有的分辨率探究肠球菌属的系统发育，识别出区分其四个深层支系的特征，并将与范围扩展相关的基因（如B族维生素合成和鞭毛运动）映射到系统发育中。 【原文信息】 Global diversity of enterococci and description of 18 previously unknown species 2024-02-28 , doi: 10.1073/pnas.2310852121 人类肠道微生物组中细菌重组动态过程 PLoS Biology——[9.8] ① 本研究通过揭示人类肠道微生物组中细菌重组的动态过程，表明自然选择会促进遗传变异在不同菌株背景中的传播，对肠道微生物群落的适应性产生重要影响；② 通过分析29种人类肠道细菌的核心基因组中的近期重组事件，发现在转移片段的速率和长度上存在广泛的异质性；③ 这些异质性很难通过现有的生态隔离或同源性依赖的重组率模型来解释；④ 自然选择在个体宿主内部及更广泛的人群中有助于促进遗传变异在菌株背景中的传播。 【原文信息】 Dynamics of bacterial recombination in the human gut microbiome 2024-02-08 , doi: 10.1371/journal.pbio.3002472 Siolta Therapeutics获得1200万美元C轮融资 ① 近日，Siolta Therapeutics公司宣布完成了1200万美元（约合人民8631万元）的C轮融资，SymBiosis和Khosla Ventures共同完成领投；② 融资将支持其活菌药在研管线STMC-103H的2期临床开发；③ 在研管线STMC-103H是一种配方菌类型的活菌药，旨在用于治疗多种过敏性疾病，包括特异性皮炎、哮喘和食物过敏等；④ 此外，Siolta Therapeutics公司近期还获得了美国国立卫生研究院的资助，用于推进其STMC-106治疗坏死性小肠结肠炎的临床前项目开发。 【原文信息】 Siolta Therapeutics Raises $12 Million in Series C Financing for Clinical Development 2024-03-12 , businesswire 婴幼儿辅食品牌Serenity Kids完成5200万美元融资 ① 近日，婴幼儿辅食品牌Serenity Kids宣布完成5200万美元（约合人民币3.73亿元）融资；② 本轮融资由Stride Consumer Partners独家投资；③ 融资资金将用于推动该品牌在人才、运营和技术等多个方面的进步；④ Serenity Kids成立于2018年，致力于研发低糖且含有均衡营养素的婴幼儿食品，旨在为婴幼儿提供成分优质且营养丰富的健康选择。 【原文信息】 婴幼儿辅食品牌Serenity Kids完成5200万美元融资 2024-03-13 , foodaily 克罗恩病和溃疡性结肠炎基金会资助三家IBD药物开发公司 ① 近日，美国克罗恩与结肠炎基金会宣布投资三家生物技术公司，以加速针对炎症性肠病（IBD）新型疗法的开发；② 这三家公司分别为Seres Therapeutics、Allonix Therapeutics和Exeliom Biosciences；③ Seres Therapeutics公司计划利用该笔资金推进活菌药SER-301治疗溃疡性结肠炎的2期临床试验；④ Allonix Therapeutics公司在研的口服药能够加快IBD患者结肠粘膜愈合，其计划利用该笔资金报批临床；⑤ Exeliom Biosciences公司正在开发EXL01活菌药产品，计划利用该笔资金开展EXL01的首个临床研究。 【原文信息】 Crohn’s and Colitis Foundation Invests in Three Companies Developing Investigational Therapies for IBD 2024-03-13 , managed healthcare executive 人造脂肪公司「Cultivated Biosciences」获500万美元融资 ① 近日，瑞士初创公司Cultivated Biosciences完成500万美元（约合人民币3596万元）的种子轮融资，Navus Ventures领衔了此次投资，其总融资额达到650万美元；② Cultivated Biosciences公司利用发酵技术从含油酵母中开发脂肪成分，用于改善非乳制品的口感和质感；③ Cultivated Biosciences公司的酵母发酵脂肪质地和颜色类似奶油，已在咖啡奶精、牛奶和冰淇淋等产品中得到了验证；④ Cultivated Biosciences公司计划今年向FDA和欧洲食品安全局提交监管批准文件，以实现明年在美国和欧洲推出产品。 【原文信息】 融资500万美元，瑞士初创利用酵母生产脂肪成分等，已在多款产品中验证应用 2024-03-07 , 生辉SynBio Fractyl Health更新减重减糖疗法RJVA-001临床前积极结果 ① 3月12日，Fractyl Health公司对外更新了RJVA-001在糖尿病和肥胖db/db小鼠模型中的最新研究结果；② RJVA-001在单次给药后四周内，能使小鼠血糖降低高达50%，体重减轻11%，而司美格鲁肽组血糖降低32%，体重减轻2%，RJVA-001减重降糖效果优于司美格鲁肽；③ RJVA-001是一款采用腺病毒递送的胰腺基因靶向疗法，携带GLP-1表达基因，旨在恢复胰腺功能；④ Fractyl Health公司计划在2024年完成RJVA-001的毒理研究，并于2025年上半年开启首个临床研究。 【原文信息】 UPDATE -- Fractyl Health Announces New Results From Its Rejuva® Platform Demonstrating Potent and Durable Effects of a Single Dose of a Human GLP-1 Pancreatic Gene Therapy Transgene Compared to Semaglutide in the db/db Mouse Model of Diabetes and Obesity 2024-03-13 , globenewswire 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，好雨，圆圈儿，RZN，九卿臣，Richard，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0314 | 今日Nature：抵御肠道感染，菌群色氨酸代谢物有新招 0313 | 朱书/潘文等Cell子刊新发现：肠菌胆汁酸代谢如何影响大肠癌抗肿瘤免疫？ 0312 | 65分综述详解ILC3：守护肠道健康的重要免疫细胞 0311 | 分析81万人数据：根除幽门螺杆菌，还能防肠癌？ 0310 | 癌症治疗中的饮食干预：评估252项临床试验有何发现？ 0309 | AGA最新指南：基于粪便菌群的疗法在胃肠疾病中的应用 0308 | Lancet综述：炎症性肠病患者的孕期指南 0307 | 今日Nature：白色念珠菌"定居"肠道的秘诀 0306 | 肠道菌群如何代谢胆汁酸？17页高分综述一文读懂 0305 | Cell子刊：肠炎如何影响肠菌DNA"开关"？

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。当首款基于CRISPR的疗法Casgevy于去年12月获得FDA批准，用于治疗镰状细胞病（SCD）和β地中海贫血时，CRISPR技术得到了验证。那么，CRISPR是否也能成为治疗神经退行性疾病的重要工具呢？神经退行性疾病的治疗极其困难。正如Er-Kim Pharmaceuticals的首席执行官Cem Zorlular所指出的，大脑有“数十亿个神经元和数万亿个连接”，结构极其复杂，科学家们尚未完全了解。Zorlular继续道：“这种复杂性使得针对大脑特定区域进行治疗具有挑战性。此外，神经退行性疾病通常有很长的潜伏期，这意味着在疾病发作后很多年可能不会出现症状。这种情况使减缓或阻止疾病进展的治疗方法的开发变得复杂。”尽管如此，像CRISPR这样的基因编辑技术仍然具有潜力。Zorlular解释：“这对阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病尤其重要，这些疾病的特征是神经元和神经网络的持续丧失，继而导致运动障碍、认知问题、语言和呼吸困难。”例如，阿尔茨海默病与APP、PSEN1和PSEN2等特定基因的突变有关。CRISPR可以编辑这些基因，有可能解决这些疾病的潜在病因。目前，利用CRISPR技术治疗神经退行性疾病的研究仍处于早期阶段。下文将探讨评估CRISPR如何用于治疗两种最常见的神经退行性疾病（阿尔茨海默病和帕金森病）以及罕见的遗传性疾病亨廷顿病的研究。1两项阿尔茨海默病疗法初探去年，在阿姆斯特丹举行的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，研究人员公布了两种利用CRISPR治疗阿尔茨海默病的方法。这两种方法都研究了基因如何增加患阿尔茨海默病的风险，以及编辑这些基因会如何降低患阿尔茨海默病的风险，或保护大脑免受淀粉样蛋白的积聚，后者被认为是导致阿尔茨海默病的特定原因。第一项研究来自圣地亚哥大学的研究人员。他们开发了一种利用CRISPR靶向淀粉样前体蛋白（APP）的基因编辑策略，APP是一种导致大脑中β-淀粉样蛋白过度生成的蛋白质，最终导致斑块的积聚。APP基因会产生不同的产物，其中一些具有保护作用，而另一些则与病理有关，比如β-淀粉样蛋白。研究旨在减少β淀粉样蛋白的产生，同时增加神经保护作用。研究人员对患有阿尔茨海默病的老鼠进行了实验，他们发现，CRISPR疗法减少了β-淀粉样斑块的和脑炎症标志物的产生，并伴随神经保护的增加，以及行为和神经系统功能的改善。最重要的是，基因编辑没有对健康的小鼠造成任何不良的副作用。与此同时，在第二项研究中，杜克大学的研究人员开发了另一种CRISPR疗法，这次针对的是一种名为APOE-e4的神经退行性疾病的遗传风险因素。遗传这种基因会增加人们罹患阿尔茨海默病的可能性。虽然这种基因的存在并不代表这个人一定会患病，但拥有一个拷贝数的人得这种病的风险会提高2到3倍，而拥有2个拷贝数的人得病的风险要高8到12倍。在这项研究中，研究人员使用了基于CRISPR/dCas9编辑策略的表观基因组治疗平台来降低APOE-e4的水平。研究发现，在阿尔茨海默病患者的iPSC衍生的微型大脑和人源化小鼠模型中，该平台的主要候选基因可降低APOE-e4水平。此外，该方法没有影响其他被认为具有中性或保护作用的APOE变异体的水平。当然，这些研究仍处于非常早期的阶段，但由于最近批准的阿尔茨海默病治疗法可能会导致严重的副作用，因此寻找CRISPR等更多的创新方法来治疗这种神经退行性疾病，至关重要。2用CRISPR治疗帕金森病帕金森病影响一种叫做多巴胺能的神经元，这种神经元位于中脑的黑质区，对自主运动和行为过程起到关键作用。绝大多数帕金森病例为偶发，只有10%来自遗传。错误折叠的ɑ-synuclein蛋白的聚集体，被称为路易小体（Lewy body），它们被认为参与了帕金森病的病理发展，ɑ-synuclein在多巴胺能神经元中大量存在。α-突触核蛋白的表达也与SNCA基因密切相关，SNCA基因是散发性帕金森病最重要的预测位点之一。SNCA基因的Ala53Thr（A53T）突变被认为是早发性帕金森病最突出的危险因素之一。2022年进行的一项研究也表明，使用CRISPR-Cas9系统删除A53T-SNCA基因显著改善了与帕金森病相关的情况，如α-突触核蛋白的过度产生、反应性小胶质细胞增生、多巴胺能神经变性和与帕金森病相关的运动症状。然而，在大多数情况下，与大多数散发性帕金森病例相关的遗传变异尚不清楚，帕金森病进展的分子机制也尚未完全了解。研究帕金森病的潜在机制面临的挑战是可能涉及多种基因突变的复杂性，但这也是CRISPR可以得到充分利用的领域。CRISPR可以帮助筛查帕金森病的遗传变异以确定其病因，并可以有效地用于开发细胞和全生物研究模型来研究帕金森病的表型。例如，匹兹堡大学进行的一项研究利用Synthego（该公司提供了工程细胞和CRISPR试剂盒）的基因组编辑潜力，生产用于治疗帕金森病的NADPH氧化酶（NOX1、NOX2和NOX4）敲除细胞模型。该研究证明了Nox2酶在氧化应激相关的变性中的作用，包括ɑ-突触核蛋白积累，线粒体中蛋白质输入障碍，以及富含亮氨酸重复序列激酶2（LRRK2）的激活。总的来说，CRISPR治疗帕金森病的最大潜力在于基因筛查，而一旦科学家能够更好地了解这种神经退行性疾病的潜在机制后，情况可能会进一步改善。3亨廷顿病，CRISPR下一片天空亨廷顿病是一种由单一突变和异常蛋白质引起的遗传性神经退行性疾病，是CRISPR基因编辑的完美潜在治疗对象。亨廷顿病是由于亨廷顿蛋白（HTT）基因中的三核苷酸（CAG）扩增，导致了亨廷顿蛋白中的氨基酸谷氨酰胺长链。CAG重复序列（≥40）的过度扩增导致亨廷顿病症状的发生。最有潜力、也是最新的CRISPR研究来自去年暨南大学的研究人员对亨廷顿病的研究。他们证明了CRISPR-Cas9编辑可用于纠正HTT的突变，用正常CAG重复取代过渡膨胀。基因疗法被装入AAV载体，通过颅内或静脉注射的方式输注至猪的体内。单次治疗导致突变型亨廷顿蛋白耗竭，神经毒性和相关症状减轻。这项临床前研究非常有前景，有望进入临床试验。另一项概念验证研究来自约翰·霍普金斯大学和加州大学圣地亚哥分校，研究人员利用基于CRISPR的RNA编辑技术证明了，在来自亨廷顿病患者的三个不同诱导多能干细胞（iPSC）中，突变转录显著减少，每个患者都携带不同数量的重复序列。随后在亨廷顿病小鼠模型中进行的体内实验表明，接受治疗的小鼠的运动功能显著改善，这一效果在小鼠中持续了长达8个月，表明了持久的治疗益处。科学家在这项研究中使用基于CRISPR的RNA编辑方法的原因在于，亨廷顿病产生的突变mRNA转录对疾病的发病机制有显著影响，或将可以成为治疗关注的靶点。4需要克服的障碍正如前面提到的，治疗神经退行性疾病很难，尽管CRISPR对其中一些疾病显示出治疗潜力，但业界仍有很长的路要走。Er-Kim Pharmaceuticals的商业运营分析师和基因治疗专家Buse Baran评论说：“科学家们仍然没有完全了解大多数神经退行性疾病背后的机制。由于缺乏认知，他们很难制定针对疾病根源的治疗方法。此外，神经退行性疾病通常影响大脑中很多细胞，这使得针对受影响细胞的靶向治疗具有挑战。”她还补充道，向大脑提供治疗是另一个重大挑战：血脑屏障阻碍了大多数物质进入大脑，因此难以有效地提供治疗。CRISPR是一种相对较新的技术，刚刚才向世界证明了自己的潜力。Baran说，尽管CRISPR具有巨大的潜力，但仍需要进一步开发，围绕脱靶效应的风险、伦理问题、安全性和递送障碍等挑战仍然存在。Baran也指出，Casgevy的获批，以及基于CRISPR的疗法在临床试验中获得的成功（就疗效和安全性而言）将为其他潜在的CRISPR疗法提供积极基础。“CRISPR是一种越来越高效和精确的多功能技术，能够用于治疗很多疾病……随着CRISPR技术有效性和安全性的不断改善，相关疗法获批的可能性也将增加。”随着更多CRISPR疗法在治疗神经退行性疾病中的成功开展，相信在不久的将来，我们将看到许多基于CRISPR的治疗方法进入临床，用于治疗阿尔茨海默病、帕金森和亨廷顿等疾病。参考文献：1.Re-coding the brain：Is CRISPR capable of curing neurodegenerative diseases?；labiotech更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

引言吞噬细胞NADPH氧化酶是一种蛋白质复合物，其核心由NOX2和p22亚基组成，负责将电子从细胞内NADPH转移到细胞外氧。这个过程会产生对杀死病原体至关重要的超氧阴离子。吞噬细胞NADPH氧化酶的激活需要膜易位和几种细胞质因子的结合。然而，胞质因子结合并激活NOX2的确切机制尚不清楚。2024年2月14日，北京大学陈雷团队在Nature 在线发表题为“Structure of human phagocyte NADPH oxidase in the activated state”的研究论文，该研究展示了人类NOX2-p22复合体的结构，该复合体由三个细胞质因子:p47、p67和Rac1的片段激活。结构表明，p67-Rac1复合物夹住NOX2的脱氢酶结构域并诱导其收缩，从而稳定NADPH的结合，并导致NADPH结合域与黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)结合域之间的距离减小。此外，脱氢酶结构域停靠在NOX2跨膜结构域的底部，这减少了FAD与内层血红素之间的距离。这些结构重排可能促进了NOX2中氧化还原中心之间电子的有效转移，并导致吞噬细胞NADPH氧化酶的激活。吞噬细胞，如中性粒细胞和巨噬细胞是专门的细胞，它们构成了抵御病原体的第一道防线。在逃避病原体的吞噬过程中，这些细胞经历了一个被称为呼吸爆发的过程，消耗氧气并产生超氧阴离子，而超氧阴离子反过来又转化为其他杀菌活性氧，如过氧化氢。这些活性氧在杀死被吞噬的病原体方面起着至关重要的作用。呼吸爆发是由吞噬细胞NADPH氧化酶介导的，它将电子从细胞内的NADPH转移到细胞外的氧气中进行还原。这种氧化酶活性的缺乏可导致慢性肉芽肿病(CGD)，其特征是人类反复发生细菌感染和免疫缺陷。靶向吞噬细胞NADPH氧化酶可能为各种疾病的药物开发带来希望，如肺部炎症性疾病、中风、创伤性脑损伤和神经退行性疾病。吞噬细胞NADPH氧化酶的膜组分是由p22和NOX2亚基组成的异二聚体复合物。NOX2是催化亚基，属于NADPH氧化酶家族。NADPH氧化酶的跨膜结构域(TMD)包含两个血红素，即内血红素和外血红素，它们之间通常有芳香残基，它们都是通过脂质双分子层的电子传递途径。电子可能通过跳跃或隧穿机制在NADPH氧化酶内部转移。这些氧化还原中心的空间排列和它们之间的距离决定了电子转移的速率，并最终影响NADPH氧化酶的整体活性。p22是NOX2的重要辅助亚基，与NOX2的TMD相互作用。p22在其胞内C端有一个富含脯氨酸的区域(PRR)，该区域在NOX2激活过程中募集细胞质因子。吞噬细胞NADPH氧化酶的胞质因子包括p47、p67、p40和小的gtpase Rac1或Rac2。活化状态下NOX2-p22复合物的整体结构（Credit: Nature）冷冻电镜研究揭示了NOX2和p22如何组装成异二聚体膜络合物。纳米盘中人类NOX2-p22复合物的结构进一步揭示了功能性吞噬细胞NADPH氧化酶在静息状态下的构象。此外，p67-Rac1复合物和胞质因子片段之间的其他复合物的结构为胞质因子如何相互作用提供了有价值的信息。尽管取得了这些进展，但胞质因子通过组装激活膜上NOX2-p22复合物的机制仍不清楚。该研究揭示了由p47, p67和Rac1的基本片段激活的人类NOX2-p22复合物的冷冻电镜结构，分辨率为2.79 Å。该结构显示了p47, p67和Rac1如何组装到NOX2-p22复合体上进行激活。该研究对激活状态下人类NOX2复合体的结构阐明为进一步研究NOX2以及NADPH氧化酶其他成员的激活机制提供了框架。这种结构信息对于理解CGD等疾病的潜在致病机制至关重要。它还为针对NOX2相关疾病的基于结构的药物发现方法的发展铺平了道路。原文链接https://www.nature.com/articles/s41586-024-07056-1责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈