A Phase I/II, Two-Part, Multicenter Study to Evaluate the Safety and Efficacy of M402 in Combination With Nab-Paclitaxel and Gemcitabine in Patients With Metastatic Pancreatic Cancer

People with primary metastatic pancreatic cancer will be treated with nab-paclitaxel and gemcitabine in combination with an investigational agent called necuparanib (M402). It is made from heparin, which is a well known blood thinner. Blood thinners have been shown in prior animal and human studies to have anti-cancer effects. Necuparanib has been re-engineered from heparin to have much lower blood thinning activity while keeping the anti-tumor activity. The investigators are testing whether necuparanib administered in combination with nab-paclitaxel and gemcitabine may be more effective than nab-paclitaxel and gemcitabine.

开始日期2012-05-01

申办/合作机构

Momenta Pharmaceuticals, Inc.

100 项与 HSPGs 相关的临床结果

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项与 HSPGs 相关的文献（医药）

2024-12-01·Cellular Signalling

Regulatory role of Heparan sulfate in leptin signaling

Article

作者: Watanabe, Hideto ; Sugiura, Nobuo ; Shioiri, Tatsumasa ; Hatano, Sonoko ; Nagai, Naoko

Leptin, a hormone mainly secreted by adipocytes, has attracted significant attention since its discovery in 1994. Initially known for its role in appetite suppression and energy regulation, leptin is now recognized for its influence on various physiological processes, including immune response, bone formation, and reproduction. It exerts its effects by binding to receptors and initiating an intracellular signaling cascade. Heparan sulfate (HS) is known to regulate the intracellular signaling of various ligands. HS is present as the glycan portion of HSPGs on cell surfaces and in intercellular spaces, with diverse structures due to extensive sulfation and epimerization. Although HS chains on HSPGs are involved in many physiological processes, the detailed effects of HS chains on leptin signaling are not well understood. This study examined the role of HS chains on HSPGs in leptin signaling using Neuro2A cells expressing the full-length leptin receptor (LepR). We showed that cell surface HS was essential for efficient leptin signaling. Enzymatic degradation of HS significantly reduced leptin-induced phosphorylation of downstream molecules, such as signal transducer and activator of transcription 3 and p44/p42 Mitogen-activated protein kinase. In addition, HS regulated LepR expression and internalization, as treatment with HS-degrading enzymes decreased cell surface LepR. HS was also found to exhibit a weak interaction with LepR. Enzymatic removal of HS enhanced the interaction between LepR and low-density lipoprotein receptor-related protein 1, suggesting that HS negatively regulates this interaction. In conclusion, HS plays a significant role in modulating LepR availability on the cell surface, thereby influencing leptin signaling. These findings provide new insights into the complex regulation of leptin signaling and highlight potential therapeutic targets for metabolic disorders and obesity.

2024-12-01·Cellular and Molecular Neurobiology

Exploring Heparan Sulfate Proteoglycans as Mediators of Human Mesenchymal Stem Cell Neurogenesis

Review

作者: Haupt, Larisa M ; Petersen, Sofia I ; Okolicsanyi, Rachel K

AbstractAlzheimer’s disease (AD) and traumatic brain injury (TBI) are major public health issues worldwide, with over 38 million people living with AD and approximately 48 million people (27–69 million) experiencing TBI annually. Neurodegenerative conditions are characterised by the accumulation of neurotoxic amyloid beta (Aβ) and microtubule-associated protein Tau (Tau) with current treatments focused on managing symptoms rather than addressing the underlying cause. Heparan sulfate proteoglycans (HSPGs) are a diverse family of macromolecules that interact with various proteins and ligands and promote neurogenesis, a process where new neural cells are formed from stem cells. The syndecan (SDC) and glypican (GPC) HSPGs have been implicated in AD pathogenesis, acting as drivers of disease, as well as potential therapeutic targets. Human mesenchymal stem cells (hMSCs) provide an attractive therapeutic option for studying and potentially treating neurodegenerative diseases due to their relative ease of isolation and subsequent extensive in vitro expansive potential. Understanding how HSPGs regulate protein aggregation, a key feature of neurodegenerative disorders, is essential to unravelling the underlying disease processes of AD and TBI, as well as any link between these two neurological disorders. Further research may validate HSPG, specifically SDCs or GPCs, use as neurodegenerative disease targets, either via driving hMSC stem cell therapy or direct targeting.Graphical AbstractGraphical abstract: Heparan sulfate proteoglycans as regulators of human mesenchymal stem cell neurogenesis. Traumatic brain injury (TBI) and genetic factors increase Alzheimer’s disease (AD) risk (yellow). Potential AD treatment targets (green) include human mesenchymal stem cells (hMSCs). Manipulating pathway and growth factor interactions with heparan sulfate proteoglycans (HSPGs) could regulate hMSC neurogenesis, potentially offering functional neural stem cell transplants as AD treatments

2024-11-01·Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects

Identification of small molecule antagonists of sonic hedgehog/heparin binding with activity in hedgehog functional assays

Article

作者: Musso, David L ; Smith, Ginger R ; Hughes, Mark ; Daye, Laura R ; Zheng, Weifan ; Lamson, David R ; Tarpley, Michael ; Addo, Kezia ; Ehe, Ben ; Ji, Xiaojia ; Abu Rabe, Dina ; Williams, Kevin P

Sonic hedgehog (Shh) is a morphogen with important roles in embryonic development and in the development of a number of cancers. Its activity is modulated by interactions with binding partners and co-receptors including heparin and heparin sulfate proteoglycans (HSPG). To identify antagonists of Shh/heparin binding, a diverse collection of 34,560 chemicals was screened in single point 384-well format. We identified and confirmed twenty six novel small molecule antagonists with diverse structures including four scaffolds that gave rise to multiple hits. Nineteen of the confirmed hits blocked binding of the N-terminal fragment of Shh (ShhN) to heparin with IC₅₀ values < 50 μM. In the Shh-responsive C3H10T1/2 cell model, four of the compounds demonstrated the ability to block ShhN-induced alkaline phosphatase activity. To demonstrate a direct and selective effect on ShhN ligand mediated activity, two of the compounds were able to block induction of Gli1 mRNA, a primary downstream marker for Shh signaling activity, in Shh-mediated but not Smoothened agonist (SAG)-mediated C3H10T1/2 cells. Direct binding of the two compounds to ShhN was confirmed by thermal shift assay and molecular docking simulations, with both compounds docking with the N-terminal heparin binding domain of Shh. Overall, our findings indicate that small molecule compounds that block ShhN binding to heparin and act to inhibit Shh mediated activity in vitro can be identified. We propose that the interaction between Shh and HSPGs provides a novel target for identifying small molecules that bind Shh, potentially leading to novel tool compounds to probe Shh ligand function.

项与 HSPGs 相关的新闻（医药）

2024-03-12

·生物制药小编

LAG-3或搅局阿尔兹海默症

Tau蛋白假说是学术界提出的AD发病机制的另一大主流假说，Tau蛋白聚集导致的神经元纤维缠结被认为是AD另一大主要病理特征。然而一直以来，围绕Tau蛋白的AD药物开发更多是在重复β-淀粉样蛋白假说的失败历程，已经有多家企业（罗氏、渤健、礼来等）接连放弃了靶向Tau蛋白候选药物的开发。围绕Tau蛋白假说的AD新药开发仍然是迷雾重重。Tau蛋白聚集体或具有传染性Tau蛋白是一种微管相关蛋白，广泛存在于神经元（神经细胞）中，起到稳定微管蛋白的作用。而在AD患者脑中，Tau蛋白异常磷酸化，转变为不可溶状态且高度聚集。Tau蛋白的异常磷酸化不但会使其自身微管结构改变，丧失其正常功能，而且会导致突触蛋白失去功能、引起神经纤维缠结(NFTs)，最终导致神经元的死亡。此外，研究发现，Tau蛋白聚集体（tau PFF）似乎还具有类似于朊病毒的“传染性”，在神经元之间可以扩散，使正常的神经元被传染而变性，最终导致认知障碍。然而，介导tau PFF在神经元中传播的机制仍不清楚。目前已知几种Tau蛋白单体的细胞表面受体，如硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPGs）和低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)，但这些受体对tau PFF或者其他形式的Tau蛋白并不具备特异性。近日，发表在Advanced Science上一篇名为Lymphocyte-Activation Gene 3 Facilitates Pathological Tau Neuron-to-Neuron Transmission的研究发现，神经元中的Lag-3可以特异性结合Tau PFF，并介导其在神经元中的内吞和传递。敲除神经元中的LAG3或使用LAG3抗体阻断能显著降低Tau PFF在神经元之间的传递，以及其诱导的病理性Tau蛋白产生。Lag-3特异性结合Tau PFF细胞表面结合测定结果显示，Lag-3可与被生物素标记的Tau PFF结合，而非Tau单体（KD值为158nm），并且Lag3对Tau低聚体的结合也相对较弱，KD值1300nm。进一步研发现，Lag-3胞外域的D1结构域对于Lag-3与Tau PFF的结合至关重要。生物素标记的Tau PFF会优先与D1结构域结合，而D1的缺失可以消除Lag3与Tau PFF的结合。不过，D2、D3、D4或胞内结构域的缺失也会在一定程度上削弱这种结合。此外，来自不同Tau蛋白病的Tau PFF与Lag3之间的亲和力也有不同。来自进行性核上性麻痹症（PSP）的Tau PFF与Lag3的KD值为227nm，而来自匹克症（PiD）的KD值为271nm。Lag-3促进Tau PFF的内吞体外内吞实验结果显示，LAG-3能特异性介导Tau PFF的内吞，被生物素标记的Tau PFF能特异性地被原代培养的皮层神经元内吞，而敲除Lag-3可显著抑制其内吞。活细胞成像实验中，被染色的Tau PFF在小鼠皮质神经元中发出红色荧光，而缺乏Lag-3的神经元红色荧光较少，而过表达Lag3的神经元红色荧光增强。Lag-3介导Tau PFF的传递体内外实验皆显示，Lag-3为Tau PFF在神经元间传递所必需的，Lag-3敲除或Lag-3抗体阻断能显著抑制Tau PFF在神经元之间的传递。体外微灌流系统实验显示，在缺乏Lag-3的神经元装置中，不可溶性Tau蛋白含量减少了，而在过表达Lag-3的神经元装置中，不可溶性Tau蛋白含量明显增加了。进一步体内实验显示，Lag-3抗体可以显著阻断神经元Lag3与Tau PFF的结合，并减少Tau PFF在神经元之间的传递。与对照组相比，Lag-3抗体（410C9）显著阻断了Tau PFF与过表达Lag-3神经元的结合，在其他Lag3抗体C9B7W和17B4上也得出了类似结果。此外，410C9降低了Tau PFF诱导的磷酸化Tau蛋白表达水平（p-Tau)）。体内实验中，向神经元Lag-3敲除小鼠背侧海马区定向注射Tau PFF 9个月后，在腹侧海马、内嗅皮层、杏仁核中均观察到p-Tau表达水平的显著下降。总结LAG-3近年来肿瘤免疫治疗方面备受关注的一个靶点，作为PD-1搭档的临床潜力已在多项临床被证实。而除了肿瘤之外，LAG3（在小胶质细胞和神经细胞中表达）亦有可能是神经退行性疾病的一个治疗靶点。在该团队2021发布的一篇研究中，神经元LAG3在帕金森病（PD）的发病机制也扮演重要角色，LAG3可特异性的结合α-突触核蛋白聚集体（一种PD的病理特征），并介导其在神经元中的内吞和传递。参考出处：1.C. Chen, R. Kumbhar, H. Wang, X. Yang, K. Gadhave, C. Rastegar, Y. Kimura, A. Behensky, S. Kotha, G. Kuo, S. Katakam, D. Jeong, L. Wang, A. Wang, R. Chen, S. Zhang, L. Jin, C. J. Workman, D. A. A. Vignali, O. Pletinkova, H. Jia, W. Peng, D. W. Nauen, P. C. Wong, J. Redding-Ochoa, J. C. Troncoso, M. Ying, V. L. Dawson, T. M. Dawson, X. Mao, Lymphocyte-Activation Gene 3 Facilitates Pathological Tau Neuron-to-Neuron Transmission. Adv. Sci. 2024, 2303775. https://doi.org/10.1002/advs.2023037752.Zhang S, Liu YQ, Jia C, Lim YJ, Feng G, Xu E, Long H, Kimura Y, Tao Y, Zhao C, Wang C, Liu Z, Hu JJ, Ma MR, Liu Z, Jiang L, Li D, Wang R, Dawson VL, Dawson TM, Li YM, Mao X, Liu C. Mechanistic basis for receptor-mediated pathological α-synuclein fibril cell-to-cell transmission in Parkinson's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jun 29;118(26):e2011196118. doi: 10.1073/pnas.2011196118. LAG3会是帕金森病新药开发潜在突破吗？杂志文摘 | 阿尔茨海默病的发病机制和药物研发进展

临床结果

2024-03-04

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又发现了一个AD的潜在治疗靶点～

*仅供医学专业人士阅读参考蛋白质聚集是阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等退行性疾病的主要病理特征。以AD和PD为例，在病理状态下，tau蛋白和α-突触核蛋白会发生改变，进一步聚集形成一种具有传播能力的“种子”（如预制前体纤维PFF，也是tau的聚集体），可进入细胞诱发细胞内源性蛋白错误折叠和聚集，并通过细胞间传递的方式在神经元间传播，使蛋白聚集体持续向纤维原和不溶性纤维的形态发展，最终形成蛋白沉淀和缠结。目前也有研究确定了一些与tau蛋白内吞和扩散有关的受体，如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和低密度脂蛋白受体相关蛋白1。但这些受体对tau PFF并不具备特异性。因此，找到一种可以与tau PFF特异性结合、导致病理性tau蛋白在细胞间传递的受体，并阻止其发挥作用，或许可以为AD的早期防治提供一种新的策略。近期，美国约翰霍普金斯大学毛晓波/Valina L. Dawson/Ted M. Dawson团队发表了一篇文章。他们发现，神经元中的淋巴细胞活化基因-3（Lag-3）是大脑内tau PFF的特异性受体，可促进tau PFF在神经元间的传播。此外，他们还观察到，若在神经元中敲除Lag-3，则可显著降低tau PFF的内吞，并减少其在神经元之间的传播。在Lag-3神经元条件性基因敲除小鼠中，研究人员同样观察到类似的现象。这一结果也意味着Lag-3或许可作为AD和相关tau蛋白病的潜在治疗靶点。研究发表在Advanced Science上。论文首页截图事实上，该研究团队在2016年的时候就发现，一种细胞表面受体，Lag-3可以与α-突触核蛋白的PFF特异性结合，而抑制Lag-3则可以抑制α-突触核蛋白的摄取，减少α-突触核蛋白的病理性聚集。在此基础上，研究人员想知道，Lag-3是否也可以与tau PFF进行特异性结合。于是，在本研究中，研究人员先从AD患者大脑中提取AD-tau，然后利用超声处理获得了tau PFF。随后，研究人员用生物素标记tau，以区分内源性的tau。在接下来的细胞表面结合测定中，研究人员发现，Lag-3可以与生物素标记的tau PFF结合（解离常数KD=158 nm），而不是与生物素标记的tau单体形式结合。进一步，研究人员通过比较，野生型小鼠正常神经元和缺乏Lag-3的野生型小鼠神经元与生物素标记的tau PFF之间的KD差异得出，神经元中Lag-3可以与生物素标记的tau PFF特异性结合（差异KD=100 nm），且生物素标记的tau PFF会优先与Lag-3胞外域的D1结构域结合。Lag-3可以与生物素标记的tau PFF结合接下来，研究人员想知道Lag-3是否参与了tau PFF的内吞。在将tau PFF与pHrodo红色染料结合（发生内吞后发红色荧光）后，研究人员发现，tau-pHrodo PFF会在野生型小鼠皮质神经元中发出荧光，而缺乏Lag-3的神经元荧光信号很少，相反，过表达Lag3的神经元荧光信号增强。这说明，Lag-3的确参与了Tau PFF的内吞，Lag-3基因敲除可显著抑制其内吞。活细胞成像结果正如上文所说，tau PFF会在神经元中传播，为了观察Lag-3在tau PFF神经元间传播的作用，研究人员进行了一个微流控装置（串联的三个仓）模拟神经元之间的传播。结果发现，Lag-3在tau PFF神经元间传播中起着关键作用，即在缺乏Lag-3的神经元装置中，最后一个仓中不可溶性tau蛋白含量减少了。相反，在过表达Lag-3的神经元装置中，不可溶性tau蛋白含量明显增加了。微流控装置示意图从以上结果可知，Lag-3能与tau PFF特异性结合，促进tau PFF在神经元之间的传播，所以研究人员想知道，Lag-3是否可以作为AD的一个治疗靶点。于是研究人员将Lag-3抗体注入了皮质神经元中后发现，Lag-3抗体410C9，不仅可以显著阻断Lag-3与tau PFF的结合，还能减少tau PFF在神经元之间的传递。Lag-3与tau PFF的结合被阻断最后，研究人员还在体内验证了Lag-3与tau PFF之间的关系。通过构建神经元特异性的Lag-3基因敲除小鼠，并在这些小鼠海马区定向注射tau PFF后，研究人员评估了这些小鼠腹侧海马、内嗅皮层、杏仁核中的磷酸化tau蛋白的表达水平。结果发现，在注射9个月后，与对照组相比，以上三个区域中磷酸化tau蛋白的表达水平明显更低。在多项行为测试中（主要有焦虑相关行为测试和评估认知功能的三室社交互动测试），神经元特异性的Lag-3基因敲除小鼠的行为缺陷也得到明显改善。总之，这项研究发现，Lag-3可以与tau PFF特异性结合，促进了病理性tau蛋白在神经元之间的传输。而抑制Lag-3则可以阻止这一现象。鉴于LAG-3近年来也是肿瘤免疫治疗方面备受关注的一个靶点，本文作者表示，未来抗LAG-3抗体或许是治疗AD以及tau蛋白病的一个非常有前景的手段。参考文献：[1]Chen C, Kumbhar R, Wang H, et al. Lymphocyte‐Activation Gene 3 Facilitates Pathological Tau Neuron‐to‐Neuron Transmission[J]. Advanced Science, 2024: 2303775.本文作者丨张金旭

临床结果临床研究ASH会议

2023-11-14

·奇点网

朋友们，“吊打”APOE4，保护亚裔的救星出现了！

*仅供医学专业人士阅读参考上周三，斯坦福大学Michael E. Belloy团队的研究，引起了极大的关注。这项发表在著名期刊JAMA Neurology上的研究发现，散发型阿尔茨海默病（AD）最强风险基因APOE4对东亚人伤害最大，而且散发型AD最强保护基因APOE2也不保护东亚人[1]。APOE基因这种“厚此薄彼”的行为，着实伤了很多读者的心。在那篇文章的留言中，有很多读者留言问我们APOE4在不同人群中的携带率。今天我们查了下相关的文献，发现首都医科大学宣武医院贾建平团队2020年的一篇论文中提及了相关数据，亚裔携带APOE4的频率为9%，西班牙裔为12%，白人为14%，非洲裔为19%[2]。不难看出，虽然APOE4对东亚人伤害大，但是亚裔的APOE4携带率相对较低。这多少算是个好消息。不过，我们今天就要给大家带来的是一个真正的好消息。今日，由美国格拉德斯通研究所黄亚东领衔的研究团队，在著名期刊《自然·神经科学》发表了一项重磅研究成果[3]。他们发现，在将2019年发现的家族性AD保护性突变APOE3 R136S[4]引入APOE4中之后，可以消除APOE4的毒性。具体来说，纯合的APOE4 R136S突变可完全防止APOE4驱动的Tau病理、神经变性和神经炎症。由于APOE4是最强AD风险基因，且55%-75%的AD患者携带APOE4。因此，这项研究意味着，科学家已经吹响了围剿“最毒”基因APOE4的号角，为AD的治疗打开了新大门。论文首页截图关于APOE3 R136S的发现过程，我们这里就不再详述了。在2019年，哈佛医学院等22所研究机构发现这个突变时，我们就做了深度报道，感兴趣的朋友可以点击超链接跳转回顾一下。在黄亚东看来，APOE3 R136S突变的发现，对于阿尔茨海默病的治疗是个里程碑事件。不过当时的研究发现，它可以保护PSEN1-E280A携带者免受早发性AD的影响[4]，对于这个突变是否可以消除APOE4的不良影响还无人知晓。为了了解R136S突变对APOE4的影响，黄亚东团队分别在Tau病理小鼠模型（PS19）和人诱导多能干细胞（hiPSCs）中，研究了不同拷贝数APOE4 R136S对Tau病理的影响。他们构建了PS19-E4（纯合APOE4）、PS19-E4-S/S（纯合APOE4 R136S）、PS19-E4-R/S（杂合）和PS19-E3（纯合APOE3）四种小鼠模型。在用AT8抗体标记不同小鼠模型大脑中p-Tau的积累水平时，他们发现PS19-E4小鼠的AT8阳性p-Tau覆盖面积是PS19-E3小鼠的两倍，PS19-E4-S/S小鼠的p-Tau水平与PS19-E3相当，PS19-E4-R/S小鼠的p-Tau水平未见减少。纯合APOE4 R136S的保护作用初现随后，基于APOE4纯合型AD患者的hiPSCs，黄亚东团队发现，在APOE4中引入R136S突变，会减少神经元中p-Tau的积累。具体来说，与E4神经元相比，E3神经元的p-Tau水平显著降低；E4-S/S神经元的p-Tau水平降低了约40%；E4-R/S神经元的p-Tau水平没有下降。另一种检测方法也得到了类似的结论。R136S对神经元Tau水平的影响由于神经细胞对Tau蛋白的摄取是由硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPGs）介导的，而在APOE4中引入R136S，会破坏HSPGs与APOE4蛋白的结合，进而导致神经细胞对Tau的摄入减少。从数据上来看，如果用神经元的中位荧光强度（MFI）来反映单个细胞摄取Tau-488的中位水平的话，与E4神经元相比，E4-S/S神经元的MFI降低了约50%，表明Tau-488摄取减少；E3神经元也显示出Tau-488摄取减少约20%的趋势，但未达到统计学显著性；E4-R/S神经元的MFI没有显著差异。黄亚东团队还注意到，APOE基因被敲除的细胞系（EKO）对Tau-488的摄取明显减少，大约只有E4-S/S神经元的水平。以上数据说明，E4-S/S可减少人神经元对HSPG介导的Tau摄取，进而减少p-Tau在神经元中的积累。R136S抑制Tau摄取以上两个研究证实了R136S抑制Tau摄取和积累，接下来黄亚东团队探索了APOE4 R136S对小鼠模型Tau病理的影响。在前面提及的四种小鼠模型10个月大时，黄亚东团队探索了小鼠大脑的病变情况。他们发现，与野生型小鼠和PS19-E3小鼠相比，PS19-E4小鼠的海马体积明显缩小。让他们吃惊的是，PS19-E4-S/S小鼠的海马萎缩程度与野生型小鼠和PS19-E3小鼠相似。PS19-E4-R/S小鼠的海马萎缩部分得到挽救，虽然没有达到PS19-E3的水平，但也接近了。不过，在所有小鼠6个月大的时候，它们的海马体积没有明显差异。此外，与PS19-E3小鼠相比，PS19-E4小鼠的侧脑室明显增大，而PS19-E4-S/S小鼠的侧脑室没有扩大，PS19-E4-R/S小鼠的扩大幅度较小。以上数据表明，R136S突变可改善Tau病理小鼠模型中APOE4驱动的神经退行性变，而且纯合突变是实现彻底拯救所必需的。R136S对海马和侧脑室的影响在研究的最后，黄亚东团队探索了APOE4 R136S对脑细胞的影响。研究结果表明，APOE4 R136S会增加具有保护作用的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞亚群，并减少与疾病相关的少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞亚群，而且这种相关性具有基因剂量依赖效应。简单来说，纯合APOE4 R136S的作用最强。总的来说，黄亚东团队这项研究成果证实，在APOE4的R136S突变具有保护作用，纯合APOE4 R136S甚至能完全抵消APOE4对Tau病理等的促进作用。未来，有必要研究APOE4 R136S对Aβ病理以及小鼠模型认知的影响，以及阻断APOE4与HSPGs的结合，是否可以重现APOE4 R136S的效果。治疗阿尔茨海默病的特效药，或许就藏在这个研究的背后。参考文献：[1].Belloy ME, Andrews SJ, Le Guen Y, et al. APOE Genotype and Alzheimer Disease Risk Across Age, Sex, and Population Ancestry. JAMA Neurol. 2023. doi:10.1001/jamaneurol.2023.3599[2].Jia L, Xu H, Chen S, et al. The APOE ε4 exerts differential effects on familial and other subtypes of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2020;16(12):1613-1623. doi:10.1002/alz.12153[3].Nelson, M.R., Liu, P., Agrawal, A. et al. The APOE-R136S mutation protects against APOE4-driven Tau pathology, neurodegeneration and neuroinflammation. Nat Neurosci. 2023. doi:10.1038/s41593-023-01480-8[4].Arboleda-Velasquez JF, Lopera F, O'Hare M, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer's disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med. 2019;25(11):1680-1683. doi:10.1038/s41591-019-0611-3本文作者丨BioTalker

临床结果蛋白降解靶向嵌合体