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点击“蓝字”关注我们 引言 糖尿病患者皮肤易损且形成的创面往往难以愈合，给临床治疗造成极大困难。这一难题不仅严重影响患者的生活质量，还大幅增加了截肢风险与医疗成本。在糖尿病皮肤创面愈合过程中，再上皮化过程受阻是关键因素。 中山大学孙逸仙纪念医院任萌教授、严励教授、陈思凡教授团队研究发现：糖尿病皮肤伤口愈合后期，上皮再生的关键蛋白——桥粒斑蛋白Desmoplakin（DSP）表达下调，其机制与DNA去甲基化酶Ten - eleven translocation 3（TET3）在DSP启动子区结合减少、DSP基因去甲基化水平降低相关。进一步研究发现，DSP的反义lncRNA DSP-AS1在糖尿病皮肤伤口组织中表达降低，导致其参与形成的R–Loop结构减少，进而使DSP启动子区TET3的特异性募集受到干扰，最终使DSP的转录水平下降。 总览图：在糖尿病伤口愈合后期，LncRNA DSP-AS1表达减少，R-Loop形成减少，导致TET3在DSP的启动子区结合减少，抑制DSP启动子区的DNA去甲基化，阻碍再上皮化过程。R-loop是介导TET3特异性定位并实现去甲基化过程的可靠表观遗传学标志。 该研究从新的视角阐明了糖尿病皮肤创面难愈的机制，为糖尿病皮肤创面治疗确立新的潜在靶点提供了依据。 研究背景 糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）是糖尿病常见且严重的慢性并发症，严重威胁患者健康。研究表明，15%~25%的糖尿病患者会出现足溃疡，糖尿病足溃疡患者的截肢风险比非糖尿病患者高15~40倍，截肢后患者5年内死亡率高达50%，显著增加治疗难度与医疗成本。 在伤口愈合过程中，再上皮化是影响伤口愈合效果的核心环节。正常情况下，伤口周边的表皮角质形成细胞会经历上皮-间质转化（EMT）和间质-上皮转化（MET），进而完成再上皮化过程，但高血糖状态下会干扰这一进程。糖尿病皮肤伤口愈合后期，上皮再生的关键基因——桥粒斑蛋白（Desmoplakin，DSP）的编码基因的mRNA及蛋白表达水平下调。DSP为上皮细胞间重要的连接蛋白，在上皮再生阶段后期细胞连接重建的过程中起着至关重要的作用，但具体调节的分子机制仍不明确。 在基因表达调控领域，TET3作为一种重要的DNA去甲基化酶，在众多生理和病理过程中发挥关键作用。TET3需精准定位到特定的基因组区域，才能启动DNA去甲基化过程，进而调控基因表达。然而，在糖尿病伤口愈合的复杂背景下，TET3如何特异性定位到相关基因启动子区域，以及这一过程受到哪些因素调控，始终是尚未解决的关键科学问题。 近年来，研究发现lncRNA可通过与蛋白质、DNA或RNA相互作用，参与转录及转录后调控过程。与此同时，R-loop作为一种特殊的核酸结构，逐渐成为研究热点。R-loop由DNA:RNA杂交链和一条单链DNA构成，广泛存在于基因组中，对基因表达的多个环节都有调控作用。某些lncRNA能够通过特定的序列与基因组DNA结合，促进R-loop的形成。而R-loop的形成又可以影响DNA甲基化状态，进而影响基因转录。在糖尿病伤口愈合的研究中，虽然已经知晓DNA甲基化异常与伤口愈合障碍存在关联，但TET3特异性定位、lncRNA以及R-loop三者之间在糖尿病伤口愈合，尤其在上皮化过程中的相互作用机制，仍有待深入挖掘。 研究团队采用分子生物学实验（DRIP-qPCR、ChIP-qPCR、Co-IP、RNA-pulldown、FISH）及生物信息学分析等技术，首次发现并证实了MET受阻是糖尿病皮肤伤口愈合异常的重要因素，明确了DSP基因表达下调、TET3介导的甲基化异常以及DSP-AS1通过形成R-Loop调控DSP转录的全新机制。这一发现能够为糖尿病足的发病机制阐释、早期诊断标志物筛选以及靶向治疗药物研发提供理论依据与潜在作用靶点。该研究成果于2025年2月7日发表于Advanced Science，题为“The diminution of R-loops generated by LncRNA DSP-AS1 inhibits DSP gene transcription to impede the re-epithelialization during diabetic wound healing”。 研究结果 DSP基因表达异常 研究显示，糖尿病大鼠皮肤伤口愈合后期，DSP基因表达显著下调。 图1. DSP基因在糖尿病皮肤伤口愈合后期表达下调 TET3介导的DSP启动子区甲基化异常 DSP基因启动子存在CpG岛，易发生DNA甲基化。高糖状态下，DSP启动子特定区域5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）水平下降，5-甲基胞嘧啶（5mC）水平上升（图2A）。进一步研究发现，TET3在糖尿病伤口愈合过程中表达下调（图2B），TET3沉默会导致DSP mRNA和蛋白水平显著降低（图2E、F），证实TET3介导的去甲基化对DSP表达至关重要。 图2. TET3通过介导DSP启动子的去甲基化促进DSP的表达 lncRNA DSP-AS1的关键作用 研究鉴定出新型lncRNA DSP-AS1，其在糖尿病伤口组织中表达下调（图3B、C、E）。功能实验表明，DSP-AS1沉默导致DSP表达降低（图3F、G），TET3在DSP启动子上的富集减少（图3H），5hmC富集也降低（图3I）。深入研究发现，DSP-AS1通过形成R-Loop促进TET3招募到DSP启动子，R-Loop的破坏影响TET3的招募和DSP基因转录（图4A-E）。 图3. DSP-AS1通过招募TET3来介导DSP启动子的去甲基化 图4. 由DSP-AS1产生的R-Loop介导TET3募集到DSP启动子 结语 本研究明确MET受阻是糖尿病皮肤伤口愈合异常的重要因素，揭示了DSP基因表达下调、TET3介导的甲基化异常以及DSP-AS1通过R-环调控DSP转录的全新机制。这不仅加深了我们对糖尿病伤口愈合机制的理解，更为未来开发针对糖尿病伤口的治疗方法提供了关键靶点和理论依据。期待后续研究基于这些发现，进一步拓展研究方向，推动基础研究成果向临床治疗手段转化，为糖尿病伤口治疗领域开拓新的发展方向，从而有效改善糖尿病足患者的预后状况。 该研究由中山大学孙逸仙纪念医院任萌教授、陈思凡教授、严励教授团队共同完成，任萌教授、陈思凡教授、严励教授为共同通讯作者，杨晨、连红、罗恒利、宋辰琳、林江虹为共同第一作者。该研究得到中山大学蔡佩娥教授、中国科学院广州生物医学与健康研究所姚宏杰教授等的大力支持和指导。 专家介绍 任萌 教授 中山大学孙逸仙纪念医院 内分泌科主任医师、博士生导师 中山大学中山医学院内科学系副主任、孙逸仙纪念医院内科副主任、内分泌科副主任长期从事糖尿病慢性并发症（糖尿病足）的综合防治研究，带领团队针对糖足诊治难题开展科学研究，建立了糖足随访队列及生物样本库，开展糖尿病皮肤创面难愈的机制研究，揭示了影响创面愈合的核心机制，确立了若干治疗新靶标，在此基础上研发系列针对伤口微环境特异性足溃疡敷料 研究成果发表于Cell Metabolism、Diabetes 等期刊，获得863青年科学家专项基金、国家自然科学基金等多项基金 获评广东省杰出青年医学人才、广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才、广州市珠江科技新星等称号，获得中国糖尿病十大研究奖 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

深耕COPD适应症的biotech——Verona（美股简称：VRNA）发布Q3业绩，其新上市针对COPD适应症的药物Ensifentrine销售业绩大超预期，VRNA的股价也得以大幅度拉升。 Verona的COPD药物商业化超预期的背后，折射出的是COPD适应症药物迭代的迫切需求，上一个时代的激素类药物和β受体激动剂都因为作用效果较为广谱而有众多副反应，针对PDE靶点的COPD药物已经初显峥嵘，之后还有TSLP靶点的单抗作为“预备队”，COPD也许会像自免疾病一样，从完成从激素到精准靶向药物的迭代。 01 COPD与前任疗法 COPD全称慢性阻塞性肺病，主要症状为气流受限和气道慢性炎症，不完全可逆，呈进行性发展的趋势。作为疾病进程来看，可以将它和自免类的疾病的用药周期归为一大类：生存时间长，但对患者生活影响相对较大，患者治疗需求强。根据调查报告《Patients in focus: COPD treatment and perceptions》，49%的病人反映该病在一个月内至少有24天影响着他们的日常生活。与癌症这类生存期短的疾病用药周期上有着较为明显的差别。而与自免在某种意义下相同的是，该药此前的主流疗法之一也是糖皮质激素冲击。 该病目前在美国的市场是不用质疑的。根据美国疾病和预防中心2021年6月关于COPD的数据，它在2018年成了美国排名第四的死亡原因。也正因为如此，针对该适应症的创新药研究从未中断，但从目前治疗手段来看，疗法还是有待更新。正如前文所说，该药此前的主流疗法是长效β2受体激动剂（LABA），吸入性糖皮质激素（ICS），以及长效抗胆碱能药物（LAMA）。根据调查报告《Patients in focus: COPD treatment and perceptions》的统计，目前正在使用的药物中最常见的是Trelegy Ellipta，该药正是上述三种药物的复方制剂，以吸入的方式给药。正在使用药物中排名第二的是Spiriva Respimat，中文名为噻托溴铵，是LAMA药物的一类。排名第三的药物是Symbicort，为糖皮质激素（布地奈德）和LAMA（福莫特罗）的复方制剂。 可以看到，在病人近年来使用的药物上，排名前三的均是上述三种对症治疗药物的排列组合。 （图片来源：Patients in focus: COPD treatment and perceptions） 而关于目前该药的市场规模如何呢？从上述药物的销售峰值便可窥探一二。噻托溴铵的销售峰值在2013年达到了47.19亿美元，布地奈德/福莫特罗的复方制剂曾在2014年达到了38.01亿美元，而排名第一的沙美特罗/替卡松的全球销售峰值曾高达80亿美元。 从上述的榜单可以看到，众多的药物都只是在上述三种底层药物的次序上排列组合。但上述药物都是广谱药物，长期使用都会造成较大的副作用，以布地奈德类的糖皮质激素为例，该药物由于对免疫系统广谱的抑制作用，容易造成给药经过区域例如口腔，气管的细菌感染。 靶点更加精准，更加高效的新药急需出现。 02 Verona与Ensifentrine Verona作为一家深耕在COPD领域的biotech，一直截止到目前，都只有Ensifentrine这一项在研品种，只是在这一药物基础上开发不同的剂型以及不同的联用方式。 Ensifentrine的底层逻辑，源于其创新性的针对COPD的药理机制。其针对的是环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）家族的成员。其中PDE3在平滑肌上表达较多，抑制它可以对平滑肌进行有效的舒张；而PDE4主要和炎症反应高度相关。此前并不是没有这类药物在COPD上开拓，阿斯利康的Daliresp是典型的PDE4抑制剂，但该药目前来看副作用较大，FDA批准该药的同时，提醒使用该药将会引起精神方面的问题，此外，该药也不能单药使用，而是作为支气管扩张剂的附加药物。 这主要与其靶点机制有关——只能抑制炎症效应，而没有PDE3舒张平滑肌的作用。因此，如果能有药物能够作用于双靶点，那么则是完美的单药选择。 而Ensifentrine就是这样一种药物，既对对PDE3和PDE4两个靶点都有活性。根据《Experimental drugs in clinical trials for COPD: artificial intelligence via machine learning approach to predict the successful advance from early-stage development to approva》，该药对PDE3的亲和力是PDE4亲和力的3700倍，因此，该药的机制可以理解为舒张平滑肌作用为主，抗炎症作用为辅。而Ensifentrine就是这样一种药物，既对对PDE3和PDE4两个靶点都有活性。 （图片来源：Claudisiran药药深度报告） 临床试验上，文献《Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》记录了其两项III期临床试验——ENHANCE-1和ENHANCE-2的结果。 两项研究均评估了24周内对患者肺功能的改善，而其中ENHANCE-1的差异性在于评估患者48周长期治疗的安全性。 两项试验的主要临床终点是患者随着给药后24h内的FEV1（一秒呼气下容积）变化，在给药1h后，患者的FEV1增加量达到了峰值，ENHANCE-1试验相比安慰剂组增加了147ml。ENHANCE-2试验相比安慰剂组增加了146ml，均产生了显著差异化的疗效。 （图片来源：Claudisiran药药深度报告） 不良反应上该药和安慰剂组相比，有较为明显增加的是背部疼痛（1.8% VS 1%）和高血压（1.7% VS 0.9%），此外，尿路感染和腹泻等副反应上增加并不是很显著，相比安慰剂组均仅增加0.3%的发生率。 基于III期临床结果，该药于今年6月26日成功上市。而在上市第一个季度——今年三季度，就给了市场超预期的表现。其今年Q3的销售额达到了560万美元，大超分析师预期的200万美元。未来，其销售峰值将由10亿美元上调到10-15亿美元。 除了在COPD的适应症之外，该药的适应症将会拓展它的‘近亲’适应症——支气管扩张和哮喘。这也是一般的COPD药物在适应症拓展上的常见选择之一。目前，其在非囊性纤维化支气管扩张和COPD的维持治疗这两项临床试验正在重点推进，目前正处于临床II期阶段。 此外，其DPI（干粉吸入剂）和MDI（气雾吸入剂），以及和LAMA药物联用的疗法方面均进入临床II期阶段，目前正在积极探索。 03 COPD的下一时代 COPD新型疗法的探索，又岂止于Verona一家？事实上，目前有许多其它机制的药物也在该适应症上积极探索，寻求迭代此前老三样对症治疗的市场。 由于COPD的一项典型特征是气道的炎症反应，因此可以从炎症因子上下手，来治疗COPD药物。阿斯利康和安进共同研发的TSLP单抗——tezepelumab便是典例。 TSLP全称是胸腺基质淋巴细胞生成素，是一个较为典型的炎症因子，被归为IL-2家族，且处于免疫反应较为上游的位置，可以激活下游的诸多炎症因子的释放。研究表明其血液浓度与哮喘的严重程度呈正相关，而这也是tezepelumab第一个获批的适应症。2021年12月，其获得FDA批准上市，用于哮喘的治疗。 （图片来源：药闻窗） tezepelumab目前在COPD的研究中处于临床II期的阶段。且根据今年的安进半年报显示，该药获得了FDA的突破性疗法认定，作为附加维持疗法，用于治疗中度至极重度COPD患者。根据IIa期名为COURSE的试验，与安慰剂相比，在血液嗜酸性粒细胞计数（BEC）≥150细胞/µL的患者中，tezepelumab与安慰剂相比，中度或重度COPD恶化发生率在数值上减少了37%。研究显示，约65% COPD患者的BEC≥150细胞/μL。在BEC≥300细胞/μL的患者中，tezepelumab导致中度或重度COPD恶化的发生率在数值上减少了46%。这为其在临床III期试验进一步验证上提供了扎实基础。 除了COPD单抗之外，另一在COPD适应症上广泛探索的靶点是IL-4Rα。该药同样是先在哮喘适应症上开辟，然后在此基础上向COPD拓展。这个靶点的代表单抗是赛诺菲的度普利尤单抗，其于今年9月28日宣布获得FDA批准，用于以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的COPD患者的附加维持治疗，包括已经联合使用ICS、LABA和LAMA的患者。 目前，国内对IL-4α单抗推进最快的当属康诺亚，CM310的特异性皮炎适应症已经获批，哮喘适应症和COPD适应症均处于II/III期临床试验阶段。该药的国内权益被石药集团引入。 此外，值得注意的是，信达布局了IL-4Rα/TSLP的双抗——IBI3002，目前还在推进哮喘适应症的临床I期试验。除此之外，智翔金泰的TSLP双表位双抗——GR2002也值得关注，目前也处于临床I期阶段。 通过目前COPD的市场我们可以看到，目前众多在市场上主要用于哮喘的大分子单抗，以TSLP和IL-4Rα为代表，都会尝试在COPD这一适应症上拓展。哮喘目前主要和过敏反应挂钩，过敏反应是炎症因子主导的。而COPD这一慢性肺病，主要和气道不畅以及炎症因子两方面相关，前者主要需要通畅气道的药物，后者主要需要抑制炎症的药物。 通畅气道方面，前一代的疗法主要是LABA和LAMA，这也是目前大分子单抗主要用于这两者联用，附加维持治疗的原因，而抑制炎症方面，上一个时代靠的是糖皮质激素，近十年则有层出不穷的单抗问世。 从这一点来看，目前能够同时兼顾二者，且靶点在下游，对COPD最精准的，还是Ensifentrine。况且该药亲和PDE3的程度是PDE4的3700倍，从亲和力方面推测，该药的平滑肌舒张，即扩张气道方面的作用是主要的。从这个角度来说，未来该药的一个非常重要的想象力在于和目前以TSLP为靶点的单抗联用，使得抗炎作用得到进一步加强。 从这个角度来说，Verona被TSLP或者IL-4Rα类型单抗重点布局的MNC收购，是非常有可能的事情。 结语：COPD这类疾病与自免有许多相似之处，所幸目前Ensifentrine上市，给了该疾病众多不一样的可能。此前老三样药物的复方制剂能否被迭代，最近十年出现的新型创新药能否在COPD上对原先药物进行降维打击，还需要未来市场进一步的检验。 本文转载自瞪羚社/Jerry.Z 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。

- Funding will advance development of Rejuvenate’s one-time gene therapy RJB-0402 for the treatment of desmoplakin gene variant arrhythmogenic cardiomyopathy SAN DIEGO--(BUSINESS WIRE)-- Rejuvenate Bio, announced today that the California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) has awarded the company a $4M grant to complete IND-enabling activities for the development of RJB-0402 for the treatment of desmoplakin gene variant arrhythmogenic cardiomyopathy (DSP ACM). RJB-0402 is a novel systemically administered investigational AAV8 gene therapy that drives liver specific expression of FGF21 protein, targeting multiple key pathological drivers of DSP ACM. Since the DSP gene is too large for gene replacement therapy, novel strategies are needed to treat DSP ACM. FGF21 has known salutary effects on cardiac dysfunction as well as ventricular arrhythmias, adipogenesis, inflammation, and fibrosis, all of which are DSP ACM hallmarks. Furthermore, clinical efficacy of RJB-0402 in DSP ACM may form the basis for the treatment in other forms of ACM. “DSP ACM is a rare, severe, life-threatening, and debilitating disease that typically manifests in young adults as a high risk of life-threatening ventricular arrhythmias, sudden cardiac death, and progression to heart failure,” said Dan Oliver, CEO & Co-Founder, Rejuvenate Bio. “There is currently no disease modifying therapy for patients with this disease, and our gene therapy RJB-0402 addresses a significant unmet medical need.” “The funding and strategic support from CIRM will accelerate development of our gene therapy candidate RJB-0402 into clinical trials for DSP ACM patients in desperate need of new therapies,” said Noah Davidsohn, Ph.D., Chief Scientific Officer & Co-Founder, Rejuvenate Bio. “We are confident that RJB-0402, a one-time gene therapy, could be a transformative regenerative medicine and the first disease modifying therapy to address the unmet medical need of DSP ACM patients, and the recent funding from CIRM will enable us to initiate our first in human clinical trial.” Nonclinical proof-of-concept studies in the ACM mouse model showed that RJB-0402 significantly improved cardiac structure, function, and markedly reduced the arrhythmia burden, normalizing premature ventricular contractions (PVCs) to wild type levels. The clinical relevance of these efficacy signals provides a scientific rationale for further development as a therapeutic with the potential to meaningfully impact patients’ survival, symptoms, and quality of life. “Our goal is to move the most promising research forward,” said Dr. Abla Creasey, Vice President of Therapeutics Development at the California Institute for Regenerative Medicine (CIRM). “A one-time gene therapy treatment for patients with this rare cardiac disease DSP ACM, would have significant impact for patients with this degenerative disorder. We look forward to supporting Rejuvenate Bio in bringing this regenerative therapy to patients with this degenerative disease.” About Desmoplakin Arrhythmogenic Cardiomyopathy (DSP ACM) DSP ACM is a severe, life-threatening, and debilitating, rare autosomal recessive disease that results in ventricular arrhythmias that are often life threatening and progressive cardiac dysfunction caused by fibrofatty replacement of ventricular myocardium which can lead to heart failure for which no disease modifying therapies exist. While more than 10 different genes have been implicated in this heterogeneous disease, the majority involve one or more variants in desmosomal genes which are key components of the cardiac intercalated disc that are essential for the electrical and mechanical coupling of cardiomyocytes. These multiprotein complexes work together to provide cardiac mechanical integrity and strength as well as electrical communication and synchronization. While the exact prevalence of DSP ACM is unknown, it is estimated to affect an estimated 30,000-50,000 people in the United States. About Rejuvenate Bio Rejuvenate Bio is a biotechnology company dedicated to developing novel gene therapies for chronic age-related diseases. Rejuvenate Bio has built a gene therapy pipeline with huge potential in chronic disease by utilizing clinically validated gene targets and a delivery approach that ensures well tolerated, durable expression. Founded on scientific research developed at the Wyss Institute at Harvard Medical School, Rejuvenate Bio has developed groundbreaking therapies to treat chronic age-related disease in both humans and animals. The company is headquartered in San Diego, CA. For more information, visit . About California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) At CIRM, we never forget that we were created by the people of California to accelerate stem cell treatments to patients with unmet medical needs, and act with a sense of urgency to succeed in that mission. To meet this challenge, our team of highly trained and experienced professionals actively partners with both academia and industry in a hands-on, entrepreneurial environment to fast track the development of today’s most promising stem cell technologies. With $5.5 billion in funding and more than 150 active stem cell programs in our portfolio, CIRM is the world’s largest institution dedicated to helping people by bringing the future of cellular medicine closer to reality. For more information go to .