更新于：2024-09-19

LATS2

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

Kinase phosphorylated during mitosis protein、KPM、Large tumor suppressor homolog 2

+ [7]

简介

Negative regulator of YAP1 in the Hippo signaling pathway that plays a pivotal role in organ size control and tumor suppression by restricting proliferation and promoting apoptosis. The core of this pathway is composed of a kinase cascade wherein STK3/MST2 and STK4/MST1, in complex with its regulatory protein SAV1, phosphorylates and activates LATS1/2 in complex with its regulatory protein MOB1, which in turn phosphorylates and inactivates YAP1 oncoprotein and WWTR1/TAZ. Phosphorylation of YAP1 by LATS2 inhibits its translocation into the nucleus to regulate cellular genes important for cell proliferation, cell death, and cell migration. Acts as a tumor suppressor which plays a critical role in centrosome duplication, maintenance of mitotic fidelity and genomic stability. Negatively regulates G1/S transition by down-regulating cyclin E/CDK2 kinase activity. Negative regulator of the androgen receptor. Phosphorylates SNAI1 in the nucleus leading to its nuclear retention and stabilization, which enhances its epithelial-mesenchymal transition and tumor cell invasion/migration activities. This tumor-promoting activity is independent of its effects upon YAP1 or WWTR1/TAZ.

关联

项与 LATS2 相关的药物

GA-003

靶点

LATS1 x LATS2

作用机制

LATS1 抑制剂 [+1]

在研机构

Nissan Chemical Corp. [+2]

原研机构

University of Tokyo

在研适应症

血液疾病

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

TRULI

靶点

LATS1 x LATS2

作用机制

LATS1 抑制剂 [+1]

在研机构

The Rockefeller University

原研机构

The Rockefeller University

在研适应症-

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

GA-017

靶点

LATS1 x LATS2

作用机制

LATS1 抑制剂 [+1]

在研机构

Nissan Chemical Corp.

原研机构

Nissan Chemical Corp.

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 LATS2 相关的临床结果

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100 项与 LATS2 相关的转化医学

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0 项与 LATS2 相关的专利（医药）

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586

项与 LATS2 相关的文献（医药）

2024-09-01·Chemico-Biological Interactions

Anti-cancer effects of nitazoxanide in epithelial ovarian cancer in-vitro and in-vivo

Article

作者: Yang, Hongying ; Li, Wenliang ; Liu, Zhenyan ; Yang, Linlin ; Jia, Yue ; Tian, Wenda ; Yang, Xiangqun ; Wang, Xin ; Zhao, Taoyu ; Yang, Qiaoling

Epithelial ovarian cancer is one of the most lethal gynecologic malignancies and poses a considerable threat to women's health. Although the progression-free survival of patients has been prolonged with the application of anti-angiogenesis drugs and Poly (ADP-ribose) polymerases (PARP) inhibitors, overall survival has not substantially improved. Thus, new therapeutic strategies are essential for the treatment of ovarian cancer. Nitazoxanide (NTZ), an FDA-approved anti-parasitic drug, has garnered attention for its potential anti-cancer activity. However, the anti-tumor effects and possible underlying mechanisms of NTZ on ovarian cancer remain unclear. In this study, we investigated the anti-tumor effects and the mechanism of NTZ on ovarian cancer in vitro and in vivo. We found that NTZ inhibited the proliferation of A2780 and SKOV3 epithelial ovarian cancer cells in a time- and concentration-dependent manner; Furthermore, NTZ suppressed the metastasis and invasion of A2780 and SKOV3 cells in vitro, correlating with the inhibition of epithelial-mesenchymal transition; Additionally, NTZ suppressed the Hippo/YAP/TAZ signaling pathway both in vitro and in vivo and demonstrated a good binding activity with core genes of Hippo pathway, including Hippo, YAP, TAZ, LATS1, and LATS2. Oral administration of NTZ inhibited tumor growth in xenograft ovarian cancer mice models without causing considerable damage to major organs. Overall, these data suggest that NTZ has therapeutic potential for treating epithelial ovarian cancer.

2024-08-01·Journal of Molecular Medicine

Exploring the role of tRNA-derived small RNAs (tsRNAs) in disease: implications for HIF-1 pathway modulation

Review

作者: Wang, Zehua ; Wang, Qurui ; Huang, Qinyuan ; Duan, Shiwei ; Ying, Xiaowei

The tRNA-derived small RNAs (tsRNAs) can be categorized into two main groups: tRNA-derived fragments (tRFs) and tRNA-derived stress-induced RNAs (tiRNAs). Each group possesses specific molecular sizes, nucleotide compositions, and distinct physiological functions. Notably, hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), a transcriptional activator dependent on oxygen, comprises one HIF-1β subunit and one HIF-α subunit (HIF-1α/HIF-2α/HIF-3α). The activation of HIF-1 plays a crucial role in gene transcription, influencing key aspects of cancer biology such as angiogenesis, cell survival, glucose metabolism, and invasion. The involvement of HIF-1α activation has been demonstrated in numerous human diseases, particularly cancer, making HIF-1 an attractive target for potential disease treatments. Through a series of experiments, researchers have identified two tiRNAs that interact with the HIF-1 pathway, impacting disease development: 5'tiRNA-His-GTG in colorectal cancer (CRC) and tiRNA-Val in diabetic retinopathy (DR). Specifically, 5'tiRNA-His-GTG promotes CRC development by targeting LATS2, while tiRNA-Val inhibits Sirt1, leading to HIF-1α accumulation and promoting DR development. Clinical data have further indicated that certain tsRNAs' expression levels are associated with the prognosis and pathological features of CRC patients. In CRC tumor tissues, the expression level of 5'tiRNA-His-GTG is significantly higher compared to normal tissues, and it shows a positive correlation with tumor size. Additionally, KEGG analysis has revealed multiple tRFs involved in regulating the HIF-1 pathway, including tRF-Val-AAC-016 in diabetic foot ulcers (DFU) and tRF-1001 in pathological ocular angiogenesis. This comprehensive article reviews the biological functions and mechanisms of tsRNAs related to the HIF-1 pathway in diseases, providing a promising direction for subsequent translational medicine research.

2024-08-01·Journal of Extracellular Vesicles

Extracellular vesicles miR‐31‐5p promotes pancreatic cancer chemoresistance via regulating LATS2‐Hippo pathway and promoting SPARC secretion from pancreatic stellate cells

Article

作者: Wang, Yuanyang ; Li, Tianyu ; Zhao, Bangbo ; Wang, Weibin ; Zhao, Yupei ; Li, Zeru ; Qin, Cheng ; Zhao, Yutong

AbstractPancreatic cancer remains one of the most lethal malignant diseases. Gemcitabine‐based chemotherapy is still one of the first‐line systemic treatments, but chemoresistance occurs in the majority of patients. Recently, accumulated evidence has demonstrated the role of the tumour microenvironment in promoting chemoresistance. In the tumour microenvironment, pancreatic stellate cells (PSCs) are among the main cellular components, and extracellular vesicles (EVs) are common mediators of cell‒cell communication. In this study, we showed that SP1‐transcribed miR‐31‐5p not only targeted LATS2 in pancreatic cancer cells but also regulated the Hippo pathway in PSCs through EV transfer. Consequently, PSCs synthesized and secreted protein acidic and rich in cysteins (SPARC), which was preferentially expressed in stromal cells, stimulating Extracellular Signal regulated kinase (ERK) signalling in pancreatic cancer cells. Therefore, pancreatic cancer cell survival and chemoresistance were improved due to both the intrinsic Hippo pathway regulated by miR‐31‐5p and external SPARC‐induced ERK signalling. In mouse models, miR‐31‐5p overexpression in pancreatic cancer cells promoted the chemoresistance of coinjected xenografts. In a tissue microarray, pancreatic cancer patients with higher miR‐31‐5p expression had shorter overall survival. Therefore, miR‐31‐5p regulates the Hippo pathway in multiple cell types within the tumour microenvironment via EVs, ultimately contributing to the chemoresistance of pancreatic cancer cells.

项与 LATS2 相关的新闻（医药）

2024-03-13

·今日头条

促进肿瘤发生和进展！中山大学发文：揭示癌症治疗新靶点

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读： NSUN2是m5C形成的重要的RNA甲基转移酶之一，参与许多重要的生物过程。然而，NSUN2介导的m5C修饰在结直肠癌(CRC)中的作用和潜在的分子机制尚不清楚。 3月11日，中山大学方乐堃研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“NSUN2 promotes colorectal cancer progression by enhancing SKIL mRNA stabilization”。本研究强调了NSUN2通过m5c - ybx1依赖的SKIL转录稳定在CRC的初始和进展中的重要性，为CRC提供了一个有前景的靶向治疗策略。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1621 研究背景 01 结直肠癌(CRC)是全球第三大常见癌症。手术是根治性治疗的重头戏。然而，大多数CRC患者因诊断晚和治疗方式无效而死亡。因此，迫切需要针对CRC的新型治疗靶点。 SKIL,也称为SnoN，是转化生长因子-β(TGF-β)信号传导的负向控制器。在哺乳动物中，SnoN在胚胎和成人组织中广泛表达。SKIL在许多癌细胞和组织中表达水平升高，包括来自非小细胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌的细胞。有证据表明，SKIL与Hippo通路的多个组分相互作用，抑制大肿瘤抑制因子激酶2(Lats2)与TAZ的结合，致使TAZ稳定。此外，SKIL通过上调TAZ/自噬轴和抑制STING通路促进NSCLC细胞的肿瘤发生和免疫逃逸。相反，一些研究表明SKIL发挥肿瘤抑制作用。比如，沉默SKIL增加了食管鳞癌细胞系的增殖，表明了SKIL在肿瘤发生中的复杂作用。研究进展 02 为了研究NSUN2对CRC细胞行为的影响，研究人员使用shRNAs敲低NSUN2，并通过蛋白印迹法确定其效率。利用诱导细胞和克隆形成实验来探索NSUN2对CRC细胞增殖的调节作用。此外，重新引入NSUN2挽救了CRC细胞的生长。同样，克隆形成实验表明，NSUN2促进了克隆形成能力。研究人员还发现，在NSUN2被敲低后，迁移细胞的数量显著减少。相比之下，上调NSUN2增加了细胞的迁移能力。挽救实验表明，NSUN2参与了促进CRC细胞迁移的进程，这进一步证实了NSUN2的致癌作用。另外，研究人员将稳定感染的DLD1细胞接种到裸鼠的腹侧，观察NSUN2对异种移植瘤生长的影响。与对照组相比，NSUN2敲低组的肿瘤大小和重量明显降低，而重新引入NSUN2后可以挽救。总的来说，这些结果表明，NSUN2在体内外均促进CRC生长。研究人员还设计了挽救性功能实验，实验表明，SKIL过表达恢复了NSUN2敲低对CRC细胞增殖、克隆形成和迁移的抑制作用，相反，SKIL敲低消除了NSUN2促进CRC细胞克隆形成、细胞增殖和迁移的作用。研究人员将shNSUN2和PLVX-SKIL处理过或未处理的DLD1细胞接种到裸鼠的侧腹部。结果显示，NSUN2敲低抑制了肿瘤生长，降低了肿瘤重量和Ki67表达水平，而SKIL过表达则挽救了这些效果。总之，SKIL是促进CRC恶性肿瘤的关键靶点。 NSUN2 - SKIL轴在体内和体外都能促进结直肠癌的进展研究结论 03 总之，本研究结果证明了SKIL在CRC中的致癌作用，并将其作为CRC患者预后指标的潜力。本研究结果揭示了通过m5C修饰调节SKIL表达的新机制，这表明SKIL表达的调节机制是表观遗传学介导的，并且抑制SKIL中的m5C修饰可能对CRC患者有治疗作用。体外和体内实验证明NSUN2通过SKIL促进了CRC的发展。在CRC肿瘤组织中，NSUN2和SKIL的蛋白表达水平呈显著正相关。因此，进一步研究SKIL和NSUN2介导的m5C修饰在CRC中的协同抗癌作用是有意义的。参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1621 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

信使RNA

2023-08-30

·生物谷

中山大学附属第三医院研究者们揭示了急性心肌梗死诱导的Lats2上调与心肌细胞活力和功能受损有关

急性心肌梗死的特点是在冠状动脉血栓形成或痉挛后突然阻断心肌的血液供应，导致急性缺氧导致心肌细胞大量死亡。急性心肌梗死的特点是在冠状动脉血栓形成或痉挛后突然阻断心肌的血液供应，导致急性缺氧导致心肌细胞大量死亡。急性心肌梗死的发病机制通常与动脉粥样硬化有关，动脉粥样硬化涉及将血液输送到心肌细胞的心脏动脉中的斑块形成。然而，尽管取得了相当大的研究进展，但急性心肌梗死引起的心肌细胞功能障碍和心力衰竭的分子机制仍不完全清楚。急性心肌梗死的主要治疗方法，如经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，旨在迅速开放闭塞的冠脉以允许心肌再灌注。然而，由于缺血再灌注损伤极大地限制了这些心脏保护治疗的疗效，探索急性心肌梗死的分子基础并设计新的靶向治疗可能会提供额外的临床益处。图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37497006/ 近日，来自中山大学附属第三医院的研究者们在Int. J. Biol. Sci.杂志上发表了题为“Lats2 deficiency protects the heart against myocardial infarction by reducing inflammation and inhibiting mitochondrial fission and STING/p65 signaling”的文章，该研究揭示了Lats2缺乏通过减少炎症、抑制线粒体分裂和STING/P65信号来保护心脏免受心肌梗死的影响。大肿瘤抑制因子2(Lats2)是河马途径的成员之一，是器官大小的关键调节因子。由于Lats2活性可能触发线粒体功能障碍，线粒体功能障碍是急性心肌梗死(AMI)的关键致病因素，本研究试图探讨Lats2缺失是否在急性心肌梗死中提供心脏保护。心肌细胞特异性Lats2基因敲除小鼠(Lats2Cko)和对照小鼠(Lats2flx)诱导心肌梗死。在急性心肌梗死手术后28天，Lats2flx小鼠的心肌功能和线粒体动态平衡受损。相比之下，Lats2Cko小鼠表现出明显的心脏结构和收缩/松弛活性，减少了纤维化，减少了循环心脏损伤生物标志物水平，并提高了心肌细胞的活力。与这些发现一致的是，siRNA介导的Lats2沉默维持了低氧处理的HL-1心肌细胞的线粒体呼吸并抑制了细胞凋亡。值得注意的是，Lats2缺乏通过阻止缺氧诱导的线粒体DNA释放到胞浆中，抑制了与急性心肌梗死/缺氧相关的线粒体分裂和失活的STING/P65信号。因此，药物重新激活STING信号消除了Lats2消融的心脏保护作用。 Lats2基因敲除减轻急性心肌梗死小鼠模型的心肌功能障碍图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37497006/ 总之，本研究描述了Lats2在急性心肌梗死后心肌功能障碍中的病理作用。因此，研究者认为，Lats2的表达增加是梗塞心脏的一种新的表型改变，它通过诱导线粒体功能障碍而导致心肌细胞的存活和功能受损。在机制上，Lats2促进线粒体分裂，从而激活cGAS/STIN/p65级联，最终导致心肌细胞死亡和急性心肌梗死后心功能下降。（生物谷 Bioon.com）参考文献 Libao Liu et al. Lats2 deficiency protects the heart against myocardial infarction by reducing inflammation and inhibiting mitochondrial fission and STING/p65 signaling. Int J Biol Sci. 2023 Jul 3;19(11):3428-3440. doi: 10.7150/ijbs.84426.

siRNA

2023-08-16

·药智网

「河马」怒吼，击退癌细胞：TEAD抑制剂在研进展

河马信号通路（Hippo pathway）是最早在果蝇中鉴定出的一条肿瘤抑制通路，当河马信号通路发生异常被关闭时会导致多种癌症恶化。YAP和TEAD是河马信号通路中两个重要的转录因子，YAP和TEAD的相互作用是河马信号通路中一个关键的调节步骤。抑制YAP和TEAD的相互作用，是治疗癌症的一种有希望的策略。01最新！TEAD抑制剂研究进展最近，河马通路之父管坤良教授在自然综述介绍了河马通路的生物学背景以及癌症治疗领域的最新进展。下图描述了河马通路的主要角色之间的关系：河马信号通路由LATS1和LATS2激活，它们通过磷酸化YAP和TAZ将其保留在细胞质中。图1 典型的河马信号通路示意图图片来源：参考资料1当LATS1和LATS2被抑制时，YAP和TAZ可以被释放到细胞核中，并与TEAD转录因子结合，调节基因的表达。YAP和TAZ是转录因子，它们通过与细胞核中的下游蛋白TEAD转录因子结合来调节基因的表达。此图为我们提供了一个全面的视图，对于理解河马通路在细胞增殖、存活和分化中的作用以及它们在癌症中的作用具有重要意义。YAP–TEAD结合需要在TEAD的中央口袋中对半胱氨酸残基进行棕榈酰化（palmitoylation）才能刺激转录。棕榈酰化是一种脂质修饰，涉及将棕榈酰基（棕榈酸的酰基）附加到蛋白质的半胱氨酸残基上。棕榈酰化可以影响蛋白质的折叠、定位和功能。在YAP中，棕榈酰化在调节蛋白的核定位中起重要作用。当YAP被棕榈酰化时，它会被定位到细胞膜，并在那里发挥作用。当YAP被去棕榈酰化时，它会被释放到细胞质中，并失去活性。已经有许多抑制天然物抑制剂和设计出来的化合物(VT107,VT3989,TED-347,IK-930)来抑制TEAD棕榈酰化并最终抑制YAP转录。比如VT3989就是一种靶向TEAD棕榈化口袋的别构抑制剂，在恶性间皮瘤和其他携带NF2突变的实体瘤患者中表现出持久抗肿瘤活性和耐受性。另外YAP–TEAD复合体有三个结合界面（Interface 1,2,3）。利用多肽或者小分子与YAP直接竞争TEAD的结合，抑制YAP的活性就可以阻止YAP–TEAD复合物的形成比如多肽化合物Super-TDU，peptide 17和金黄三羧酸（aurintricarboxylic acid）阻断。图2 当前的治疗候选药物主要集中在间接抑制TEAD内部的口袋（比如VT3989）或者直接破坏YAP–TEAD蛋白质互动表面（比如诺华的IAG933）图片来源：参考资料1笔者也跟据文献和专利，整理了目前TEAD的抑制剂的结合口袋和化学结构：图3 靶向不同口袋的YAP-TEAD的抑制剂代表结构（作者制图）诺华团队近几年连发了两篇论文，详细介绍了他们如何参考MDM2-P53类似案例合成团队和计算机药物设计团队通力合作把IC50=267微摩尔的小分子片段优化到IC=2纳摩尔的临床化合物的故事：通过分析多肽类抑制剂的药物分子特征和关键的结合界面相互作用，利用这些信息来指导小分子化合物的转化。分子动力学模拟分析结果提供了宝贵的见解，这些见解有助于了解导致化合物系列中效力提高的构象动力学和热力学因素。此外，严格的结合自由能计算结果与实验结果有很好的相关性，这表明这些方法可以用来提供定性排序和定量评估结合亲和力，以指导化学物质设计工作。图4 通过分子动力学和CADD辅助设计优化TEAD抑制剂的故事图片来源：参考资料2其中，靶向TEAD-YAP蛋白质蛋白质相互作用表面的抑制剂代表化合物Example 174（专利号：US 20210299100A1）在AACR2023大会简单海报介绍了临床一期化合物IAG933（结构应该类似图2中的compound 174）的最新情况：IAG933通过直接干扰YAP和TEADs的相互作用来抑制YAP/TAZ-TEADs PPI。这与目前的其他公司药物不同（比如Vivace和英硅智药），它们通过与TEAD的脂质口袋结合来抑制YAP/TAZ-TEADs PPI。IAG933在体外和体内均显示出有效的抗肿瘤活性。它在携带NF2功能缺失或表达TAZ-融合的癌症模型中显示出强大的抗肿瘤活性。此外，IAG933还与几种MAPK/KRAS抑制剂在非Hippo改变的模型中显示出协同作用，包括肺、胰腺和结肠癌。总体而言，这些结果为IAG933在Hippo突变癌症患者中的单药治疗以及在MAPK依赖性癌症中的联合治疗提供了合理的依据。02挑战不可能，TEAD抑制剂研发难点分析河马通路对YAP/TAZ的调节为抑制调控，其在肿瘤中的作用主要为肿瘤抑制，河马通路自身作为药物靶点存在策略不可行性。直接靶向YAP/TAZ-TEAD相互作用的药物存在一些挑战。例如，维替泊芬和共价抑制剂等药物具有毒副作用，并且会导致脱靶效应。多肽药物比如super-TDU等药物分子较大，限制了其给药途径，并且毒副作用也不清楚。靶向结合界面3的直接抑制TEAD药物，如氟灭酸及其共价抑制剂衍生物，相对安全成熟，但其具体作用效果及机制尚不清楚，仍需进一步研究。另外文献中报道的很多小分子在细胞实验和活性很好，但动物实验效果不佳，有公司也因此暂停了TEAD管线的开发。在针对TEAD同族蛋白1，2，3，4的选择性上小分子药物设计有很大挑战，比如Ikena公司的临床一期药物IK-930是一种Tead1特异性抑制剂，而Vivace的药物VT3989是一种泛Tead抑制剂。Ikena和Vivace的药物在临床试验中都显示出抗肿瘤活性。然而，Ikena的药物在猴子试验中没有发现毒性，而Vivace的药物在一些患者中引起了蛋白尿、肝酶升高和心肌病。Ikena首席执行官马克认为，Ikena的药物比Vivace的药物更有针对性，因此更安全。然而，直到这两种药物都在患者身上生成足够的数据后，才能确定哪种药物更有效。TEAD抑制剂全球药企在研情况数据来源：参考资料6总之，TEAD抑制剂是一种具有广泛潜在应用的新型药物，目前多款药品仍处于临床一期阶段，但其前景非常光明。随着TEAD抑制剂临床试验的推进，预计相关在研药品将在未来几年内上市，为患者带来新的治疗选择。参考资料：1.管教授最新综述：https://www.nature.com/articles/s41568-023-00579-12.诺华IAG933计算机药物设计论文：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.3c001223.诺华IAG933相关药化论文：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35950546/4.最新TEAD共价抑制剂论文：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c015485.默克MSC-4106设计论文并对比了目前主流TEAD抑制剂的活性和正对TEAD1-4的选择性：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.2c004036.有关AACR大会TEAD相关管线：https://zhuanlan.zhihu.com/p/6253210737.生物世界：国际著名生物学家管坤良教授回国，全职加入西湖大学，系统介绍其10篇代表性论文声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦