Mcl-1 x Noxa

回复@看的见天空的云:你这是用的哪个AI？会输出这么多这么详细的内容？你提问的提示词是啥//@看的见天空的云:回复@flcq:引言：亚盛医药BCL-xlDAC的战略地位在全球肿瘤药物研发的激烈竞争中，亚盛医药作为中国创新药企业的代表，正在通过其独特的技术布局重塑细胞凋亡靶向治疗的格局。根据最新的企业战略分析，亚盛医药将**BCL-xlDAC（蛋白降解剂）**定位为未来n年潜在上限最高的产品，这一判断背后蕴含着深刻的科学逻辑和商业考量。当前，全球细胞凋亡靶向药物市场正处于爆发式增长阶段。首款BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax）在2022年全球销售额突破20亿美元，2024年前三季度合计销售额达19亿美元。据权威机构预测，全球BCL-2抑制剂市场规模将在2030年突破百亿美元。然而，现有药物在安全性和耐药性方面仍存在显著挑战，特别是血小板毒性和肿瘤溶解综合征（TLS）等问题限制了药物的临床应用。在这一背景下，亚盛医药的BCL-xlDAC产品展现出了独特的技术优势和市场潜力。公司正在开发的BCL-xl蛋白降解剂表现出良好活性并且血小板毒性水平低，预计将在2024年底亮相。基于对异双功能分子及连接酶生物学的深入了解，亚盛医药具备开发PK/PD表现更优异的差异化降解剂的实力，有望克服传统小分子抑制剂的耐药性问题。本文将从靶点价值、技术创新、产品开发、市场机会、竞争格局以及公司能力六个维度，深入剖析亚盛医药BCL-xlDAC产品的战略价值和商业前景，为投资者、行业观察者和医药从业者提供全面的分析视角。一、BCL-xl靶点的科学价值与临床意义1.1BCL-xl在细胞凋亡调控中的核心作用**BCL-xl（B-celllymphoma-extralarge）**是BCL-2蛋白家族中至关重要的抗凋亡成员，在细胞生死决定中扮演着关键角色。BCL-2蛋白家族控制着内在凋亡通路，包含促凋亡和抗凋亡成员，精确调节细胞生死之间的平衡。BCL-xl作为抗凋亡蛋白，通过结合并隔离促凋亡蛋白如BIM、BID、PUMA等，阻止它们激活BAX和BAK这两个关键的凋亡效应蛋白，从而抑制线粒体膜通透性转换（MOMP）和细胞色素c的释放。与BCL-2相比，BCL-xl在功能上展现出独特的优势。研究表明，BCL-xl定位于内质网时对多种凋亡诱导剂都有活性，而BCL-2仅对某些特定诱导剂有效。在顺铂处理时，BCL-xl比BCL-2赋予细胞更强的存活能力。这种功能上的差异使得BCL-xl在肿瘤细胞的生存和耐药性中发挥着不可替代的作用。1.2BCL-xl在肿瘤中的广泛表达与临床预后意义BCL-xl在多种恶性肿瘤中呈现高表达状态，并且与患者预后密切相关。免疫组化分析显示，高BCL-xl表达患者的5年癌症特异性生存率显著低于低表达患者（53.2%vs77.2%，P=0.0011），多变量分析表明高BCL-xl评分是独立的预后因素。在不同肿瘤类型中，BCL-xl的表达模式呈现出明显的异质性：肿瘤类型BCL-xl高表达率与预后关系临床意义尿路上皮癌-高表达者5年生存率53.2%独立预后因子[__LINK_ICON]非小细胞肺癌腺癌58%与淋巴结转移相关腺癌高于鳞癌[__LINK_ICON]结直肠癌-与肿瘤分化、淋巴结转移相关癌组织高于癌旁组织[__LINK_ICON]肝细胞癌-显著预后因子与疾病进展相关胃癌-高表达预示不良预后成为治疗靶点[__LINK_ICON]特别值得关注的是，在非小细胞肺癌中，腺癌的BCL-xl过表达率高达58%，而鳞癌为0%，差异具有高度统计学意义（P<0.001）。这种表达差异为精准医疗提供了重要的生物标志物基础。1.3BCL-xl与BCL-2的差异化表达及治疗选择意义BCL-xl与BCL-2在不同肿瘤中呈现出复杂的表达关系，这种差异性对治疗策略的选择具有重要指导意义：在非小细胞肺癌中，BCL-2和BCL-xL的过表达率分别为24%和27%，但两者在腺癌和鳞癌中的表达存在显著差异。更重要的是，在NSCLC组织中，BCL-xL与BCL-2表达无相关性（P>0.05），提示两者可能受到不同的调控机制影响。在子宫内膜癌中，BCL-2和BCL-xL水平呈负相关（r=-0.27，P<0.054），而在宫颈癌中呈正相关（r=+0.40，P<0.002）。这种组织特异性的表达模式反映了BCL-2家族蛋白调控的复杂性。在结直肠癌中，癌组织和癌旁组织的BCL-2mRNA及蛋白表达水平都很低，两者之间无显著差异；但BCL-xLmRNA及蛋白表达水平均较高，且癌组织明显高于癌旁组织（P<0.05）。这一发现提示，在结直肠癌治疗中，靶向BCL-xl可能比靶向BCL-2更有效。1.4BCL-xl在非肿瘤适应症中的潜在价值除了肿瘤治疗，BCL-xl在神经保护领域也展现出重要的治疗潜力。BCL-xl是线粒体抗凋亡蛋白，在神经保护中发挥作用。然而，在兴奋性毒性刺激期间，BCL-xl经历胱天蛋白酶依赖性裂解，产生片段化形式ΔN-BCL-xL，其积累与线粒体功能障碍和神经元死亡相关。研究表明，BCL-xl过表达可防止淀粉样蛋白β诱导的轴突变性和细胞死亡。在神经元培养实验中，5μM纤维状Aβ1-42处理导致86%的轴突变性，但在BCL-xl过表达神经元中，变性仅限于10%的轴突。这一发现为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗提供了新的思路。1.5现有BCL-xl靶向治疗的研究进展与局限性目前针对BCL-xl的靶向治疗主要面临两大挑战：血小板毒性和耐药性。血小板毒性问题是BCL-xl抑制剂开发中的主要障碍。navitoclax（ABT-263）作为BCL-2/BCL-xL双重抑制剂，因靶向血小板毒性在临床试验中失败，这表明BCL-xl蛋白在人类血小板存活中起重要作用。31种与BCL-2抑制剂的药物组合临床试验被终止、撤回或暂停，主要原因就是血小板毒性。耐药性机制同样复杂。临床疗效通常受到耐药机制的限制，包括MCL-1和BCL-xL等替代抗凋亡蛋白的上调，这些蛋白可以补偿BCL-2抑制并维持白血病细胞的存活和增殖。在套细胞淋巴瘤中，对维奈克拉产生耐药性是由于18q21扩增片段的缺失或拷贝数量减少的克隆选择，导致BCL-2、NOXA和TCF4下调，进而使MCL-1抗凋亡基因表达上调。为克服这些局限性，研究者开发了多种创新策略，包括PROTAC技术、SNIPER技术和前药策略等。这些技术通过不同的机制减少血小板毒性，提高治疗窗口。二、技术路径与创新优势分析2.1亚盛医药在BCL-xlDAC技术上的创新突破亚盛医药在BCL-xlDAC技术开发上取得了重要突破，其核心创新体现在低血小板毒性和高选择性两个方面。公司正在开发的BCL-xl蛋白降解剂表现出良好活性并且血小板毒性水平低，预计将在2024年底亮相。根据公司2025年中期管理层讨论，亚盛医药的BCL-xl降解剂具有以下关键特征：-对BCL-xL靶点表现出高度的选择性-展现出强大的细胞活性和降解活性-在异种移植小鼠模型中具有很好的药效-具有潜力表现出良好的抗肿瘤活性并且血小板毒性水平低这种技术优势的实现，得益于亚盛医药在异双功能分子设计和连接酶生物学方面的深入理解。公司基于对异双功能分子及连接酶生物学的深入了解，能够开发出靶向难成药靶点的蛋白降解剂，比临床开发中的其他降解剂表现出更少的脱靶效应，并且有望克服小分子抑制剂的耐药性问题。2.2PROTAC技术平台的独特优势亚盛医药的BCL-xlDAC采用了PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术，这是一种革命性的药物开发策略。PROTAC技术是通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）诱导靶向蛋白降解的全新技术，区别于传统的占据驱动（occupancy-driven）药理学原理，采用**事件驱动（event-driven）**模式，具有高活性、高选择性、催化降解作用模式、靶向不可成药靶点等优势。与传统的小分子抑制剂相比，PROTAC技术具有以下显著优势：技术特征传统小分子抑制剂PROTAC技术优势说明作用机制占据驱动事件驱动催化循环，用量少[__LINK_ICON]结合亲和力需要高亲和力中等亲和力即可降低剂量依赖毒性耐药性易产生可克服降解整个蛋白靶向性限于"可成药"靶点可靶向"不可成药"靶点扩大治疗范围[__LINK_ICON]血小板毒性高低组织选择性降解PROTAC的工作原理是利用细胞自身的天然蛋白处理系统，将具有蛋白降解作用的泛素E3连接酶募集至靶蛋白表面，选择性、有效地降解和清除致病蛋白。相较于传统的小分子药物，PROTAC不需要对配体的高亲和力和持久的占据，即使是低亲和力的配体也可以诱导靶蛋白的有效降解。2.3与国际领先企业的技术差异化分析在全球PROTAC技术竞争格局中，亚盛医药展现出独特的技术路线和优势：与Arvinas的技术对比：Arvinas作为PROTAC技术的先驱，主要专注于开发针对激素受体和其他致癌蛋白的降解剂。而亚盛医药则聚焦于细胞凋亡通路，特别是BCL-2家族蛋白的降解，在这一细分领域具有更强的专业积累。与C4Therapeutics的技术对比：C4Therapeutics主要开发基于CRBN（脑啡肽酶调节蛋白）的蛋白降解剂，而亚盛医药不仅使用CRBN，还开发了基于**VHL（VonHippel-Landau）**的降解剂，技术路线更加多样化。亚盛医药的技术差异化优势主要体现在：1.靶点聚焦：深耕细胞凋亡通路20多年，对BCL-2家族蛋白的结构和功能有深入理解2.平台技术：拥有MDM2降解剂APG-265的成功经验，该产品在临床前显示完全抑制肿瘤生长3.连接酶选择：开发了多种E3连接酶配体，包括VHL和CRBN，提高了组织选择性4.分子设计：通过优化连接臂长度和化学性质，提高三元复合物的稳定性2.4蛋白降解剂技术平台的系统性布局亚盛医药构建了完整的蛋白降解剂技术平台，这为BCL-xlDAC的成功开发提供了坚实基础：技术平台能力：-对异双功能分子及连接酶生物学的深入了解，使公司能够开发靶向关键肿瘤通路相关的传统上不可药用的蛋白质的蛋白降解剂-具备开发具有卓越药代动力学/药效学（PK/PD）特性的差异化降解剂的能力，导致比临床开发中的其他降解剂表现出更少的脱靶效应-可以开发针对传统上困扰小分子抑制剂的耐药性机制的癌症疗法产品管线布局：亚盛医药在蛋白降解剂领域的布局包括：-MDM2降解剂APG-265：2020年11月从密西根大学获得全球独家权益，该技术能高效降解肿瘤相关蛋白，显著抑制肿瘤生长-BCL-xL降解剂：正在开发中，预计2024年底亮相-STAT3降解剂：基于SI-109结构设计了首个有效的STAT3PROTAC降解剂SD-36技术积累优势：王少萌教授课题组在JMC上连续发表三篇PROTAC研究，靶向降解STAT3、ERα和MDM2，显示了强大的技术创新能力。公司还开发了基于PROTAC技术的STAT3靶向降解剂，突破了传统小分子抑制剂在选择性方面的局限。三、产品开发进展与临床前景评估3.1BCL-xlDAC产品的研发进展与关键节点亚盛医药的BCL-xlDAC产品目前处于临床前开发阶段，公司正在选定并提名首个BCL-xL降解剂作为临床前开发的候选药物。根据公司披露的信息，该产品的开发进展如下：研发阶段里程碑：-2024年：完成临床前研究，预计年底公布产品信息-2025年：计划提交IND申请，启动临床试验-2027-2028年：预计进入关键临床试验阶段（基于同类产品开发周期推算）临床前数据表现：潜在候选产品展现出以下优异特性：-对BCL-xL靶点表现出高度的选择性-展现出强大的细胞活性和降解活性-在异种移植小鼠模型中具有很好的药效-血小板毒性水平低，具有良好的安全性窗口3.2基于APG-2575成功经验的临床开发优势亚盛医药在细胞凋亡靶向药物领域的成功经验，特别是**APG-2575（利生妥）**的开发历程，为BCL-xlDAC的临床开发提供了宝贵经验：APG-2575的成功要素：-开发时间：2014年启动临床前开发，2017年向FDA提交IND申请-监管认可：2023年8月获FDA批准进行全球注册III期临床试验-适应症拓展：获批适应症包括CLL/SLL、AML、MDS等多个血液肿瘤-安全性优势：采用每日递增给药，4-6天达到目标剂量，TLS发生率仅0.8%对BCL-xlDAC的借鉴意义：1.临床开发经验：亚盛医药已建立成熟的临床试验体系，包括患者入组、数据管理、监管沟通等2.监管关系：与FDA、EMA、NMPA等主要监管机构建立了良好的沟通渠道3.适应症策略：可借鉴APG-2575在血液肿瘤和实体瘤的开发经验，制定差异化的适应症拓展策略4.安全性管理：基于APG-2575的低TLS发生率经验，优化BCL-xlDAC的给药方案3.3临床试验设计与患者入组策略基于亚盛医药的临床开发经验和BCL-xl的生物学特性，BCL-xlDAC的临床试验可能采用以下策略：适应症选择策略：适应症开发阶段预期入组患者特征临床终点复发/难治血液肿瘤I/II期既往治疗失败患者安全性、ORR、DOR小细胞肺癌II期BCL-xL高表达患者PFS、OS非小细胞肺癌腺癌II期BCL-xL高表达患者PFS、OS胃癌II期BCL-xL高表达患者PFS、OS患者入组优势：1.生物标志物指导：可利用BCL-xL表达水平作为筛选标志物，提高治疗应答率2.联合治疗：借鉴APG-1252联合奥希替尼在EGFR突变NSCLC中的协同作用经验3.患者教育：基于APG-2575的成功上市，患者对细胞凋亡靶向治疗的认知度提高4.全球布局：可在中美欧同步开展临床试验，加速全球注册进程3.4监管路径与审批前景分析亚盛医药在监管事务方面具有丰富经验，这为BCL-xlDAC的审批提供了有利条件：监管经验积累：-APG-2575已获FDA五项孤儿药资格认定，包括滤泡性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤及AML-2024年8月，APG-2575治疗新诊断中高危MDS患者的注册III期研究获CDE临床许可-2025年8月，利生妥一线治疗中高危MDS患者的全球注册III期临床研究获美国FDA和欧洲EMA批准BCL-xlDAC的监管优势：1.创新技术认可：作为PROTAC技术的创新应用，可能获得FDA的突破性疗法认定2.孤儿药资格：在某些适应症中可能获得孤儿药资格，享受审批加速和市场独占期3.国际同步：可借鉴APG-2575的全球同步开发经验，缩短审批时间4.专家资源：拥有经验丰富的科学顾问委员会，由王少萌博士担任主席3.5联合治疗策略的临床前景基于BCL-xl在肿瘤中的作用机制和现有治疗格局，BCL-xlDAC的联合治疗策略具有广阔前景：潜在联合治疗方案：1.与化疗联合：BCL-xL抑制可增强化疗药物的细胞毒性，如APG-1252联合SN-38、拓扑替康或依托泊苷在SCLC中显示强协同效应2.与靶向治疗联合：-EGFR抑制剂：APG-1252联合奥希替尼在EGFR突变NSCLC中显示协同作用-BTK抑制剂：可借鉴APG-2575联合阿可替尼的成功经验3.与免疫治疗联合：BCL-xL抑制可能增强肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂的敏感性4.与其他凋亡抑制剂联合：如与MCL-1抑制剂联合，可克服替代抗凋亡蛋白上调导致的耐药性四、市场机会与商业化潜力分析4.1全球BCL-xl相关药物市场规模与增长预测全球细胞凋亡靶向药物市场正处于快速增长期，为BCL-xlDAC提供了巨大的市场机会：市场规模现状与预测：市场类型2024年规模2030年预测年复合增长率全球BCL-2抑制剂约40亿美元100亿美元16.5%[__LINK_ICON]中国BCL-2抑制剂12.8亿元人民币151.8亿元人民币60.5%[__LINK_ICON]全球血液肿瘤药物400亿美元预计550亿美元6%[__LINK_ICON]全球Bcl-xL抗体1.02亿美元1.34亿美元3.9%[__LINK_ICON]市场增长驱动因素：1.人口老龄化：肿瘤发病率随年龄增长而增加，为市场提供持续增长动力2.诊断技术进步：BCL-xL表达检测技术的普及提高了患者筛选效率3.治疗理念转变：从传统化疗向靶向治疗和精准医疗转变4.医保覆盖扩大：创新药物纳入医保的进程加快，提高了患者可及性4.2中国市场的特殊机遇与挑战中国市场为BCL-xlDAC提供了独特的发展机遇：市场机遇：1.庞大患者群体：中国每年新发肿瘤患者超过400万，其中适合BCL-xL靶向治疗的患者众多2.政策支持：国家鼓励创新药研发，提供优先审评、医保谈判等政策支持3.支付能力提升：商业保险和惠民保的普及减轻了患者负担4.本土优势：亚盛医药作为本土企业，在市场准入和患者教育方面具有优势市场挑战：1.价格压力：医保谈判可能导致药品价格大幅下降2.竞争加剧：国内多家企业布局BCL-2抑制剂，竞争日趋激烈3.支付体系：商保发展相对滞后，患者自付比例仍然较高4.认知程度：医生和患者对新型治疗理念的接受需要时间4.3血液肿瘤与实体瘤市场的差异化策略基于BCL-xL在不同肿瘤中的表达特点，需要制定差异化的市场策略：血液肿瘤市场策略：适应症市场规模竞争格局策略重点CLL/SLL全球20亿美元维奈克拉主导差异化安全性优势AML全球15亿美元维奈克拉+化疗联合治疗方案MDS全球10亿美元低甲基化药物单药和联合治疗淋巴瘤全球30亿美元多种药物竞争精准医疗策略实体瘤市场策略：1.小细胞肺癌：BCL-xL在60-70%的SCLC中异常表达，可作为一线或后线治疗选择2.非小细胞肺癌腺癌：58%的腺癌BCL-xL高表达，可与EGFR-TKI联合3.胃癌：BCL-xL在部分胃癌中高表达，可作为靶向治疗选择4.结直肠癌：与PI3K抑制剂联合可能克服耐药性4.4商业化能力建设与市场准入策略亚盛医药已建立了完善的商业化体系，为BCL-xlDAC的成功上市奠定了基础：商业化能力现状：1.销售团队：截至2024年底，拥有约100人的功能齐全的销售团队，人均创收达241万元2.市场覆盖：耐立克®全国准入医院和DTP药房达734家，较2023年底增长86%3.医保准入：耐立克®已纳入国家医保目录，2025年医保支付标准为17.45万元/年4.渠道合作：与信达生物等企业建立战略合作，扩大市场覆盖BCL-xlDAC商业化规划：阶段时间节点重点任务预期目标准备期2025-2026年团队建设、渠道布局建立专业销售团队导入期2027-2028年学术推广、医生教育完成主要医院准入成长期2029-2030年适应症拓展、市场扩张实现销售快速增长成熟期2031年后国际化、联合治疗成为一线治疗选择4.5定价策略与医保谈判前景基于市场竞争格局和产品价值，BCL-xlDAC的定价策略需要综合考虑多个因素：定价影响因素：1.产品价值：相比现有药物的临床优势，包括安全性改善、疗效提升等2.竞争环境：与维奈克拉等竞品的价格对比3.支付能力：患者和医保的支付意愿和能力4.市场策略：是采用撇脂定价还是渗透定价医保谈判前景分析：1.积极因素：-作为创新技术，符合国家鼓励创新的政策导向-在某些适应症中具有不可替代性-可显著降低医疗成本（如减少TLS相关治疗）2.挑战因素：-价格压力巨大，可能需要大幅降价-需要提供长期生存数据支持-需要证明成本效益优势基于亚盛医药在医保谈判方面的经验（如耐立克®成功纳入医保），BCL-xlDAC有望在上市后2-3年内进入国家医保目录。五、竞争格局与差异化优势评估5.1全球BCL-xl靶向药物研发管线全景全球BCL-xl靶向药物的研发竞争日趋激烈，主要玩家包括跨国药企和中国创新药企：主要竞争企业及产品：企业产品靶点开发阶段特点艾伯维Navitoclax(ABT-263)BCL-2/BCL-xL已上市血小板毒性严重罗氏GDC-0199BCL-2/BCL-xL临床I/II期选择性改善阿斯利康AZD0466BCL-xL/BCL-2临床I期口服制剂亚盛医药APG-1252BCL-2/BCL-xL临床I/II期前药设计降低毒性[__LINK_ICON]亚盛医药BCL-xLDACBCL-xL临床前PROTAC技术百济神州BGB-21447BCL-2临床I期新一代抑制剂[__LINK_ICON]5.2国内BCL-2抑制剂竞争态势分析中国市场在BCL-2抑制剂领域的竞争尤为激烈，多家企业处于不同开发阶段：国内竞争格局：企业产品开发阶段优势挑战亚盛医药APG-2575(利生妥)已上市首个国产BCL-2抑制剂面临后续竞争百济神州索托克拉片NDA阶段BTK抑制剂协同上市时间稍晚诺诚健华Mesutoclax(ICP-248)III期临床口服便利适应症有限复创医药FCN-338II期临床联合治疗技术平台待验证正大天晴TQB3909II期临床仿制经验创新程度不足竞争特点分析：1.技术同质化：多数企业采用传统小分子抑制剂策略，差异化有限2.适应症重叠：主要集中在CLL/SLL、AML等血液肿瘤3.价格竞争：医保谈判将带来巨大价格压力4.国际化竞争：需要与跨国药企在全球市场竞争5.3亚盛医药BCL-xlDAC的核心竞争优势亚盛医药的BCL-xlDAC在激烈的市场竞争中展现出多项核心优势：技术优势：1.PROTAC技术领先：作为新一代技术平台，具有传统抑制剂无法比拟的优势2.低血小板毒性：解决了BCL-xL抑制剂的主要安全性问题3.高选择性：对BCL-xL靶点表现出高度选择性，减少脱靶效应4.克服耐药性：可降解耐药突变蛋白，延长药物生命周期产品优势：1.差异化定位：在BCL-xL靶点上具有先发优势2.联合治疗潜力：可与多种现有治疗方案联合3.给药便利性：基于APG-2575经验，可采用每日给药方案4.安全性改善：预计TLS发生率低，减少住院需求市场优势：1.品牌认知：APG-2575的成功上市建立了品牌影响力2.渠道优势：已建立覆盖全国的销售网络3.医保经验：具备丰富的医保谈判经验4.国际化能力：具备全球同步开发和商业化能力5.4与主要竞品的对比分析以艾伯维的navitoclax为主要竞品，亚盛医药BCL-xlDAC的差异化

撰文｜雪月程序性细胞死亡（apoptotic cell death）对形态发生和组织稳态至关重要。凋亡过程的缺陷会促进癌症、自身免疫性疾病和退行性疾病的发生。凋亡由BCL-2家族中的三类蛋白调控。抗凋亡蛋白（如BCL-2、BCL-XL、MCL-1、A1、BCL-W）通过中和BH3-only蛋白（例如tBID、BIM、PUMA、NOXA）以及效应蛋白BAX和BAK来抑制细胞凋亡。被激活的BAX和BAK会导致线粒体外膜通透性增强（MOMP），从而启动拆解细胞的caspase级联反应。MCL-1对于细胞存活至关重要。其缺失或被抑制会导致许多细胞类型死亡，而这些细胞类型在缺失或抑制其他抗凋亡BCL-2蛋白时不会死亡。MCL-1缺失的小鼠胚胎会在胚胎发育第3.5天左右死亡（E3.5）。BCL-XL缺失的小鼠胚胎会在E13.5左右因红细胞和神经元死亡而死亡。BCL-2缺失的小鼠则通常在出生后约4周因多囊肾病而死亡。A1或BCL-W的缺失则仅表现出轻微的缺陷。抗凋亡BCL-2蛋白在其与促凋亡亲缘蛋白的结合能力、蛋白稳定性和定位等方面存在差异。有研究报道，某些抗凋亡BCL-2蛋白还具有与凋亡无关的功能。MCL-1和BCL-XL在被蛋白酶加工后可定位于线粒体膜间空间，调节线粒体动力学及通过氧化磷酸化（OXPHOS）进行的ATP产生，而BCL-2则无此功能。此外，MCL-1还通过与线粒体外膜上的ACSL1（一种长链酰基辅酶A合成酶）相互作用来调控线粒体脂肪酸氧化（FAO）。然而，MCL-1（及其他BCL-2蛋白）这些与凋亡无关的功能在生理学中的重要性仍不清楚。来自澳大利亚墨尔本沃尔特和伊丽莎霍尔医学研究所的Andreas Strasser 团队在Science上发表题为Relative importance of the anti-apoptotic versus apoptosis-unrelated functions of MCL-1 in vivo的文章。本研究通过基因替换小鼠模型揭示，MCL-1不仅在胚胎发育初期依赖其抗凋亡功能，更在后期和出生后依赖其不可替代的代谢调控功能，尤其是脂肪酸氧化调节。作者首先将小鼠Mcl-1编码区替换为hMCL-1、FLAG-tagged BCL-XL、BCL-2或A1的cDNA序列，维持5′与3′非编码区不变。通过Western blot、流式检测及BH3 mimetic药物敏感性检测，验证蛋白表达与功能。检测发现替代蛋白（hMCL-1、BCL-XL、BCL-2）在体内表达并具有抗凋亡功能。Mcl-1基因缺失造成的早期胚胎致死（E3.5前）可被BCL-2或BCL-XL替代所挽救，说明MCL-1的非凋亡功能对早期胚胎发育并非必需。作者接下来对胚胎发育阶段进行比较。作者对Mcl-1Bcl-xL/+和Mcl-1Bcl-2/+异型合子追踪不同时间点胚胎（E10.5–E15.5）发育情况并分析形态学。对比发现虽然BCL-XL和BCL-2都能支持胚胎发育至E10.5，但Mcl-1Bcl-2/Bcl-2胚胎从E12.5就显著减少，而Mcl-1Bcl-xL/Bcl-xL则可活至E14.5甚至更晚，说明BCL-XL比BCL-2更能代偿MCL-1功能。利用TUNEL标记、神经组织染色、组织学分析（E9.5–E12.5）观察凋亡细胞比例与大脑发育结构。实验发现Mcl-1Bcl-2/Bcl-2胚胎中凋亡细胞数量增加、神经发育异常，如脑室塌陷和折叠神经上皮，说明非凋亡相关功能缺失造成发育缺陷。作者接下来构建诱导型MEF模型进行验证。在Mcl-1flox背景下构建Mcl-1Bcl-xL/del和Mcl-1Bcl-2/del MEF细胞，诱导Mcl-1缺失，检测增殖能力与细胞周期。作者发现BCL-XL较BCL-2更能补偿MCL-1缺失后对细胞增殖的影响。BCL-2本身略抑制增殖，但其非凋亡功能无法替代MCL-1。作者又将Mcl-1Bcl-xL和Mcl-1Bcl-2小鼠引入混合背景（FVBxBALB/c），分析E18.5至出生后的成活情况。仅Mcl-1Bcl-xL/Bcl-xL在混合背景下可存活至出生且少数存活至断奶，而Mcl-1Bcl-2/Bcl-2全部死亡，强调BCL-XL可部分补偿MCL-1非凋亡功能。组织学分析新生Mcl-1Bcl-xL/Bcl-xL小鼠肝脏、肾脏、小肠和心脏，评估细胞凋亡、酶释放（AST、CK）及代谢。肝脏脂肪变、肾损伤、小肠低细胞数但无凋亡标记阳性，提示是由于代谢紊乱而非细胞凋亡。进一步支持MCL-1的非凋亡代谢功能必不可少。RNA-seq分析肝脏组织代谢基因表达，代谢组学检测TCA循环、脂肪酸氧化、酮体生成等相关物质。Mcl-1Bcl-xL/Bcl-xL肝脏表现为脂肪酸氧化（FAO）障碍、糖酵解上调，代谢重编程。提示MCL-1调控FAO的功能不能被BCL-XL替代。作者最后分析了线粒体功能与形态。作者利用Seahorse分析MEF的呼吸能力；电子显微镜观察线粒体结构；测定OXPHOS复合物活性。BCL-XL可部分替代MCL-1维持线粒体形态和电子传递链结构，但无法恢复FAO相关功能。这一功能差异是MCL-1特有的非凋亡作用。本研究揭示MCL-1在体内具有阶段特异的功能，其抗凋亡作用对早期胚胎存活至关重要，而其调控线粒体代谢的非凋亡功能则对后期发育和出生后生存必不可少。原文链接：http://doi.org/10.1126/science.adw1836制版人： 十一学术合作组织（*排名不分先后）战略合作伙伴（*排名不分先后）·转载须知【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。BioArtMedPlants人才招聘近期直播推荐

一年一度的中国十大医学研究评选活动拉开帷幕，2024年我国科学家在医学领域取得了丰硕的成果，这些成就不仅彰显了我国科研实力的显著提升，也为世界医学的发展做出了巨大的贡献。 梅斯医学已经连续7年发布了年度十大医学研究进展。今年我们依旧通过线上评选的方式，评出“2024年度最受瞩目的中国十大医学研究”，这些研究具有原创性、突破性和引领性，在推进医疗实践、改善医疗质量方面具有重要的意义。 回顾这一年，中国科学家在中医药领域取得了众多令人瞩目的研究成果。那么，究竟有哪些研究能够荣登年度十大医学之列呢？ 梅斯医学诚邀您一起票选出年度十大研究，投下您宝贵的一票 1. 评选活动中，须本着公开、公平、公正的原则，保持正常的心态参与投票。 2. 禁止任何人采用任何形式进行刷票，投票以后台实时监测的真实数据为准，恶意刷票数据将做无效处理。 3. 本次投票按照投票结果及专家评分，评选出的“2024年度中国中医药领域的十大医学研究”。 4. 评选结果将陆续发布在“梅斯医学”公众号，敬请关注！ 投票截止时间 2024年12月27日 00:00 — 01 — Lancet：宋莉莉/郭建文教授发表关于传统中药中风醒脑方治疗急性脑出血研究：一项多中心随机、安慰剂对照的双盲临床研究 doi: 10.1016/S0140-6736(24)02261-X 急性自发性脑出血是最严重的脑卒中类型，但有效治疗手段十分匮乏，且局限在发病早期以减少血肿体积为目的。中药FYTF-919（中风醒脑液）是一种由4种中草药制成的口服制剂，在中医理论上被认为具有促进血肿吸收和调节免疫的作用，在中国有多年应用于治疗脑出血的临床经验。CHAIN研究旨在采用标准的随机对照试验方法评估FYTF-919在中重度脑出血患者中的临床有效性和安全性。 为了评估“中风醒脑方”的临床有效性和安全性，研究团队在中国26家医院开展了一项历时三年的前瞻性、大规模、多中心随机安慰剂对照双盲试验。 研究团队纳入了在症状发生后48小时内被诊断为有症状的自发性脑出血（经脑影像学证实）并导致中度至重度神经功能缺损的成年人（年龄≥18岁），神经功能缺损的定义为美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale）评分至少为8分或格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale）评分为7-14分。试验表明，传统中药复方“中风醒脑方”对中度至重度脑出血患者的功能恢复、生存期和健康相关生活质量的影响，与安慰剂并无差别。 发表期刊：Lancet. 2024 Nov 30;404(10468):2187-2196 通讯作者/关键作者：宋莉莉；郭建文 主要作者单位：复旦大学类脑智能科学与技术研究院；广东省中医院 — 02 — JAMA Internal Medicine：贾振华教授团队揭秘，中医药复方降低糖尿病风险高达41%！ doi: 10.1001/jamainternmed.2024.1190 糖尿病是一种由胰岛素绝对或相对分泌不足以及利用障碍引发的，以高血糖为标志的慢性疾病。前期阶段，具体表现为空腹血糖受损（IFG）、糖耐量受损（IGT）及其合并状态。据美国糖尿病协会所发布的报告揭示，高达50%的糖尿病前期患者在短短五年内即会进展为糖尿病。 相较于IFG，IGT与糖尿病及心血管疾病（CVD）的风险增加之间，存在显著的相关性。尤为引人关注的是，当IGT与肥胖、血脂异常及高血压等其他危险因素并存时，个体罹患糖尿病的风险将进一步攀升，而患CVD的风险更已被确凿的证据表明增加了34%。 中医药复方能否预防糖尿病？研究团队就中医药复方“津力达颗粒”开展了研究。津力达颗粒是在络病理论指导下研发的创新中药，由17种中药成分组成，于2005年获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗2型糖尿病，既往临床研究发现，津力达可改善糖脂代谢紊乱，降低血糖和糖化血红蛋白，改善血糖波动，促进血糖达标。 结果显示，津力达颗粒能够通过针对性地改善多种代谢异常，有效降低IGT患者进展为糖尿病的风险。在此过程中，津力达颗粒的安全性及有效性得到了充分证实，因此，其作为一种极具潜力的干预手段，为那些患有多种代谢紊乱的IGT患者提供了预防糖尿病发病的新途径。 发表期刊：JAMA Intern Med. 2024 Jul 1;184(7):727-735 通讯作者/关键作者：贾振华；仝小林院士；连凤梅 主要作者单位：中国中医科学院广安门医院 — 03 — JAMA Network Open：董强教授团队揭示大型临床试验证实通心络显著改善脑卒中预后 doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.33463 通心络作为一种中药复方制剂，其组方基于中医理论中“活血化瘀”的核心理念。该方由12味中药组成，包括檀香、降香、土鳖虫、水蛭、全蝎、赤芍、苏木、冰片、蜈蚣、穿山甲、麝香和红花。在中医理论中，这些药物共同发挥活血化瘀、通络止痛的功效，特别适用于治疗由血瘀引起的各种疾病，包括中风。 现代药理学研究揭示，通心络具有多靶点、多途径的作用机制，包括保护血脑屏障、促进神经可塑性、抑制炎症反应、减轻氧化应激等。这种多重作用机制与中医整体观和辨证论治的理念高度契合，也为其在复杂疾病如脑卒中中的应用提供了科学基础。 此次TISS试验采用了最严格的随机、双盲、安慰剂对照设计，共纳入2007名急性缺血性脑卒中患者。患者在发病72小时内被随机分配接受通心络或安慰剂治疗，疗程为90天。这种设计不仅符合国际最高标准的临床试验要求，也充分考虑了中医药的特点，为评估中药复方的长期疗效提供了可能。结果显示，对于发病72小时内的轻中度急性缺血性中风患者，在标准治疗的基础上，与安慰剂相比，加用通心络可显著改善90天功能预后，且年龄<60岁、发病48小时内的患者以及糖尿病患者似乎更有可能从中获益。 发表期刊：JAMA Netw Open. 2024 Sep 3;7(9):e2433463 通讯作者/关键作者：董强 主要作者单位：复旦大学附属华山医院 — 04 — Journal of Advanced Research：吴迪炯/开国银教授揭秘中药有效成分逆转白血病BCL-2抑制剂耐药 doi: 10.1016/j.jare.2024.10.003 急性髓系白血病（AML）作为一种恶性克隆性疾病，其特征是骨髓原始细胞增殖伴扩增和分化阻滞，导致正常造血作用失效，并导致危及生命的血细胞减少和输血依赖。 中药应用治疗白血病具有悠久的历史，研究人员于上个世纪70年代研发了抗AML的一线用药“高三尖杉酯碱”。“抗白延年汤”是浙江省中医院血液科治疗白血病的经验方，研究团队前期对其进行了相应方药组份的筛选，发现其中的一个有效成分松萝酸可能具有特殊的抗耐药机制。 结果显示：松萝酸在低细胞毒性水平下，成功恢复了对产生ABT-199耐药性的AML细胞系对ABT-199的敏感性，并在小鼠异种移植模型中显著增加了ABT-199的抗白血病活性。从机制上讲，松萝酸和ABT-199的联合通过血红蛋白调节的抑制激酶（HRI）协同提高了综合应激反应（ISR）相关基因ATF4、CHOP和NOXA的表达，同时促进了抗凋亡蛋白MCL-1的降解。ISRIB，一种阻断ISR的化合物，能够逆转联合给药引起的AML细胞生长抑制和凋亡，以及ISR相关基因表达的增加和MCL-1蛋白的抑制。此外，ISR介导的MCL-1的下调与MCL-1在丝氨酸159位点的磷酸化增加以及随后蛋白酶体降解有关。上述研究为复发或难治性白血病患者提供了新的治疗选择，未来的研究有必要进一步验证这些初步发现，并探索这种联合方法的临床潜力。 发表期刊：J Adv Res. 2024 Oct 9:S2090-1232(24)00436-3 通讯作者/关键作者：吴迪炯；开国银；李曼；晋李；洪耀南 主要作者单位：浙江省中医院；浙江中医药大学 — 05 — Adv Sci：华茜/梁兴杰教授团队揭秘中医复方“君-臣-佐-使”配伍理论 doi: 10.1002/advs.202306140 中医以其独特理论体系及丰富临床实践广泛应用于多种疾病治疗。方剂是在中医“君-臣-佐-使”配伍理论指导下的一种内服治疗手段。中药复方多成分的特性，使其物质基础阐释受到阻碍。近年研究表明中药汤剂中存在的自组装纳米结构可能是其发挥药效的主要组分。 研究者通过纳米技术，以中药复方芪银三两三(QY305)为例，阐释方剂发挥药效物质基础。研究人员提出：方剂煎煮过程中，中药多成分自组装产生的纳米结构为“君”，是方剂发挥药效的重要物质基础。研究通过临床观察及不同动物模型明确QY305方剂(T-QY305)改善EGFRIs相关皮肤不良反应和腹泻药效，基于良好效果，进一步制备QY305纳米颗粒(N-QY305)，对其进行表征、鉴定，并通过动物模型证明N-QY305为其发挥药效的关键组分。 发表期刊：Adv Sci (Weinh). 2024 Feb;11(5):e2306140 通讯作者/关键作者：华茜；梁兴杰 主要作者单位：北京中医药大学；国家纳米科学中心 — 06 — Nature：王卫庆/王计秋教授团队揭示“脑肠轴”调控体重新机制，中药葛根素或可用于减肥 doi: 10.1038/s41586-024-07929-5 肥胖问题日益严峻，全世界患有肥胖症的儿童、青少年和成年人总数已超过10亿。全世界范围内的高脂肪和高热量食品的消费激增，是导致持续蔓延的肥胖症和代谢紊乱的重要原因。虽然脂肪是饮食中重要的能量来源，但摄入过多会导致肥胖。一般认为，肠道内的脂肪吸收是通过扩散的方式实现器官自主吸收。然而，这一过程是否由脑-肠轴控制，目前仍不清楚。 研究者通过调控迷走神经运动背核（DMV）神经元的活动来揭示它们在控制小肠脂肪吸收中的作用。研究团队发现，通过抑制GABAA受体α1亚基（GABRA1）阳性的DMV神经元的活动，可以增强脂肪从粪便中排出并体重减轻。这些发现揭示了一个以前未知的脑-肠轴，控制着肠道的脂肪吸收。同时，该研究还展示了来自中药葛根的天然化合物葛根素（puerarin）可以靶向抑制这一“脑-肠轴”，帮助实现排油减肥。 发表期刊：Nature. 2024 Oct;634(8035):936-943 通讯作者/关键作者：王卫庆；王计秋 主要作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院 — 07 — Nature Medicine：李新立/张海锋/贾振华教授团队探讨芪苈强心胶囊在双盲临床试验中改善心力衰竭患者结局 doi: 10.1038/s41591-024-03169-2 中医作为补充医学的一个主要分支，在过去几十年中，在亚洲和西方国家的受欢迎程度都有所增加，并且有可能补充目前用于治疗慢性心力衰竭的疗法。通过弥补常规治疗的不足，中医可能为心力衰竭的治疗提供一种整体方法，有可能改善患者的预后和生活质量。然而，随机对照试验和严格的科学证据尚未证明中医在既定疗法之外改善心力衰竭患者临床结局的能力。 芪苈强心胶囊是一种中药配方，研究团队之前的初步研究显示，其在针对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的既定心力衰竭治疗中显示出了良好效果。患者在治疗后N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP，心力衰竭的重要生物标志物）水平降低，心力衰竭症状、功能分级和6分钟步行距离得到改善，生活质量也有所提高。尽管治疗组的死亡率和再入院率低于安慰剂组，但样本量过小，因此无法得出明确结论。 为此，研究团队进行了一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验评估了中药芪苈强心胶囊对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的疗效和安全性，结果表明，在常规治疗的基础上加用芪苈强心胶囊可能会改善HFrEF患者的临床结局，与安慰剂相比，芪苈强心胶囊使患者心血管原因死亡和/或心力衰竭住院的主要结局降低了22%。 发表期刊：Nat Med. 2024 Aug;30(8):2295-2302 通讯作者/关键作者：李新立；张海锋；贾振华 主要作者单位：南京医科大学第一附属医院；河北医科大学附属以岭医院 — 08 — JAMA Network Open：邢雁伟教授团队揭示太极拳比有氧运动的降血压效果更好 doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.54937 高血压前期（Prehypertension）是一种导致高血压的疾病，即慢性高血压。之前的研究表明，有氧运动（能够增加呼吸和心率的运动）可以阻止高血压前期患者发展为高血压。此外，也有研究表明太极拳具有同样的效果。在这项新研究中，研究团队希望了解更多关于这两种活动（有氧运动和太极拳）在一整年中的影响。 这项随机临床试验采用了严格的设计来测试太极拳和有氧运动在降低高血压前期患者血压的有效性。研究结果显示，太极拳在降低血压方面比有氧运动更有效。具体而言，经过一年的联系后，在办公室环境和跑步机上测试时，太极拳组的志愿者血压变化为-7.01 mmHg，而有氧运动组为-4.61 mmHg。太极组的24小时动态收缩压和夜间动态收缩压均显著低于有氧运动组。此外，在研究结束后对志愿者的后续监测显示，太极拳组的志愿者进展为高血压的人数比有氧运动组的更少。 发表期刊：JAMA Netw Open. 2024 Feb 5;7(2):e2354937 通讯作者/关键作者：邢雁伟 主要作者单位：中国中医科学院广安门医院 — 09 — Adv Sci：覃江江/张卫东/程向东教授发现天然小分子，诱导胃癌铁死亡 doi: 10.1002/advs.202307899 胃癌是全球健康领域的重要挑战，是全球第五大最常见癌症和第三大癌症相关死亡原因。胃癌患者的预后通常较差，五年生存率低于30%，作为标准治疗方案的传统化疗疗效有限，且存在显著副作用。尽管靶向治疗和免疫治疗等治疗方法取得了进展，但这些疗法在胃癌仍然面临挑战。靶向治疗往往面临耐药性且疗效有限，而免疫治疗并非对所有胃癌患者都有效。因此，迫切需要创新和有效的治疗策略来改善患者的预后。 研究团队通过计算机筛选，确定了可用作中药的旋覆花中的一种半萜内酯化合物——DHPO，是一种有效的USP7抑制剂，可用于胃癌治疗。DHPO在体外表现出显著的抗肿瘤活性，抑制细胞活力和克隆形成能力，并防止肿瘤迁移和侵袭。在原位胃肿瘤小鼠模型中进行的体内研究验证了DHPO在抑制肿瘤生长和转移方面的疗效，且无显著毒性作用。 研究揭示了DHPO的抗肿瘤作用机制，DHPO对USP7的抑制引发了铁死亡，表现为线粒体改变、脂质活性氧、丙二醛的积累和铁过载。 发表期刊：Adv Sci (Weinh). 2024 May;11(18):e2307899 通讯作者/关键作者：覃江江；张卫东；程向东 主要作者单位：中国科学院杭州医学研究所，上海中医药大学 — 10 — Adv Sci：高安博教授团队为芦荟大黄素在心脏损伤中保护作用的调节机制提供了新的见解 doi: 10.1002/advs.202406026 芦荟大黄素是传统中药单体蒽醌，在心血管疾病中起保护作用。但芦荟大黄素在保护放射性心脏损伤（RIHD）中的调控机制尚不清楚。乳酸化作为一种新型的翻译后修饰，被认为是炎症级联和心脏损伤的关键介质。 研究者通过差异组学和4D无标记乳酸化组学的交叉，确定蛋白质二硫键异构酶（P4HB）是乳酸化的新靶点，芦荟大黄素抑制乳酸与P4HB的K311位点的结合。芦荟大黄素通过抑制受损线粒体上天冬氨酸转氨酶（GOT2）的积累来稳定犬尿氨酸代谢。从机制上看，芦荟大黄素抑制细胞核内磷酸化糖原合酶激酶3B(p-GSK3B)的转录，从而抑制前列腺素G/H合酶2(PTGS2)与含有SH3结构域的GRB2样蛋白B1(SH3GLB1)的SH3结构域相互作用，从而破坏线粒体复合物的功能，减少SH3GLB1介导的线粒体ROS积累，最终抑制钙结合和卷曲螺旋结构域蛋白2(NDP52)诱导的线粒体自噬。 本研究揭示了芦荟大黄素通过PTGS2/SH3GLB1/NDP52轴在缓解RIHD中的调节作用，表明芦荟大黄素通过P4HB乳酸化稳定GOT2介导的犬尿氨酸代谢。 发表期刊：Adv Sci (Weinh). 2024 Nov 4:e2406026 通讯作者/关键作者：高安博 主要作者单位：南华大学 — 11 — Adv Sci：胡德胜教授团队揭示中草药提取物苦豆碱抗肿瘤作用的机理 doi: 10.1002/advs.202308307 Aloperine (苦豆碱，ALO)是一种从天然中草药中分离出来的喹诺齐啶类生物碱，具有良好的抗肿瘤作用。然而，其共同作用机制和具体作用靶点尚不明确。研究团队在Advanced Science在线发表了一项研究，表明ALO在体外抑制非小细胞肺癌细胞系的增殖和迁移，并在体内抑制几种小鼠肿瘤模型的肿瘤发展。在机制上，ALO抑制自噬体与溶酶体的融合及自噬通量，导致sequestoome -1 (SQSTM1)的积累和活性氧(ROS)的产生，从而诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤生长。 细胞中SQSTM1的敲低抑制ROS的产生并逆转ALO诱导的细胞凋亡。此外，VPS4A被鉴定为ALO的直接靶点，VPS4A的氨基酸F153和D263被确认为ALO的结合位点。敲除H1299细胞中的VPS4A显示出与ALO处理相似的生物学效应。此外，ALO增强了抗PD-L1 /TGF-β双特异性抗体抑制LLC源性皮下肿瘤模型的功效。因此，ALO首次被鉴定为一种新的晚期自噬抑制剂，通过靶向VPS4A触发肿瘤细胞死亡。 发表期刊：Adv Sci (Weinh). 2024 Aug;11(31):e2308307 通讯作者/关键作者：胡德胜 主要作者单位：华中科技大学 — 12 — EHJ：贾振华/黄鹤教授揭示射频消融后口服参松养心胶囊能够减少持续性房颤患者的房颤复发 doi: 10.1093/eurheartj/ehae532 参松养心胶囊是在络病理论指导下研发的治疗心律失常的创新药物，由人参、麦冬、山茱萸、丹参、酸枣仁（炒）、桑寄生、赤芍、土鳖虫、甘松、黄连、南五味子、龙骨等12味中药组成，于2003年获得中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准上市，为中国国家医保甲类品种、国家基药目录品种。基础研究显示，参松养心胶囊可通过多种机制发挥抗心律失常的作用。 为进一步评价参松养心胶囊对Per房颤患者接受RFCA后的影响，研究人员在中国24个省/直辖市的66家医院开展，共纳入2019年11月至2021年10月期间920例首次RFCA后的Per房颤患者，结果显示，与对照组相比，参松养心胶囊可显著降低射频消融术（RFCA）后持续性（Per）房颤患者的房颤复发率，同时改善患者生活质量。 SS-AFRF研究结果不仅为心血管领域的国际难题提供了具有中国特色的解决方案，也为中医药的全球化发展提供了有力循证。这标志着我国传统中医药在传承创新和国际化发展方面迈出了坚实的一步，是中医药现代化和国际化进程中的重大突破。 发表期刊：Eur Heart J. 2024 Oct 21;45(40):4305-4314 通讯作者/关键作者：贾振华；黄鹤 主要作者单位：武汉大学人民医院；河北以岭医院 — 13 — Mol Cancer：唐海林/侯少贞/蔡铭升教授发现中药成分牡荆素可减轻慢性肠道炎症向结直肠癌的转变 doi: 10.1186/s12943-024-02108-6 结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，超过20%的病例与慢性炎症有关。与炎症性肠病（IBD）相关的结直肠癌（CAC）是结直肠癌的一种特别具有侵袭性的亚型，发生在长期处于慢性炎症环境中的IBD患者中。患有CAC的患者通常在晚期被诊断出并预后不佳。到目前为止，癌症的管理遇到了巨大的挑战，特别是由于针对该疾病的治疗中出现耐药性。 先前研究已经证明牡荆素能够有效缓解CAC，但其确切的作用机制有待进一步探索。本研究发现，维生素D受体（VDR）的缺失会加速从慢性结肠炎到结直肠癌的进程。牡荆素能够特异性地靶向VDR蛋白，促进其进入细胞核并发挥转录活性。此外，通过巨噬细胞和癌细胞的共培养模型，观察到牡荆素能够促进巨噬细胞向M1表型极化，这一过程依赖于VDR。 此外，ChIP-seq分析显示，牡荆素通过VDR调控吩嗪生物合成样结构域蛋白（PBLD）的转录激活。并证实了VDR/PBLD通路对牡荆蛋白介导的巨噬细胞极化调控至关重要。 发表期刊：Mol Cancer. 2024 Sep 13;23(1):196 通讯作者/关键作者：唐海林；侯少贞；蔡铭升 主要作者单位：中山大学；广州中医药大学；广州医科大学 — 14 — EMBO Molecular Medicine：陈思禹/刘畅/张雯翔教授发现木犀草素能够解除小鼠DEHP毒性并预防肝损伤 doi: 10.1038/s44321-024-00160-9 邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）是一种环境污染物，广泛存在于环境和临床样本中，对内分泌系统稳态构成严重威胁DEHP在肝脏中的积聚非常明显，可导致肝损伤。高通量筛选系统的缺乏阻碍了对特异性靶向并消除DEHP有害影响的药物的发现。 研究团队开发了一种Cy5修饰的靶向DEHP的单链DNA适配体，确定木犀草素是一种潜在治疗药物，它通过促进小鼠原代肝细胞和肝脏中DEHP的排出，表现出强大的DEHP解毒功效。从机制上讲，木犀草素通过靶向肝尿酸水合酶1（Uroc1）的Ala270和Val272位点来增强蛋白质降解。更重要的是，反式尿酸（trans-UCA）作为Uroc1的底物，通过抑制ERK1/2信号级联调节溶酶体胞吐作用，具有类似于木犀草素的特性。总之，木犀草素是一种有效的治疗剂，通过调节UCA/Uroc1轴有效地解毒肝脏中的DEHP。 发表期刊：EMBO Mol Med. 2024 Nov;16(11):2699-2724 通讯作者/关键作者：陈思禹；刘畅；张雯翔 主要作者单位：中国药科大学 — 15 — Small：陈瑞教授团队合作研究制备白藜芦醇仿生纳米药调节肿瘤干细胞活性以抑制结直肠癌转移 doi: 10.1002/smll.202407191 抑制肿瘤转移是提高结直肠癌（CRC）患者生存率的关键，癌症干细胞（CSCs）是转移的主要驱动因素。当前，尚不清楚相关分子机制，且针对CSCs的治疗方法有限。 为应对上述挑战，作者开发了一种仿生纳米颗粒递送系统CMD-BHQ3-PTL/DOX@RBCM，用于递送干细胞调节剂白皮杉醇（PTL）。 CMD-BHQ3-PTL/DOX@RBCM使用羧甲基葡聚糖（CMD）和淬灭基团Black Hole Quencher 3（BHQ3）将PTL和细胞毒性药物阿霉素（DOX）封装在红细胞膜（RBCm）内，增强稳定性和生物相容性，同时响应低氧条件逐渐释放药物。分子生物学实验、质粒构建和高通量测序研究了PTL对CSCs的影响，并阐明了该仿生纳米颗粒递送系统的分子作用机制。在组织水平上使用人源和鼠源的皮下和转移性肿瘤模型验证了PTL的治疗效果。 结果表明，CMD-BHQ3-PTL/DOX@RBCM有效解决了体内特异性和生物相容性问题，显著抑制了CSC相关肿瘤转移，该抑制作用与Hippo/YAP1/SOX9通路密切相关。该研究强调了pH响应仿生纳米颗粒系统CMD-BHQ3-PTL/DOX@RBCm将PTL递送到肿瘤部位的有效性，发现SOX9及其上游Hippo/YAP1通路是潜在的作用机制。 发表期刊：Small. 2024 Nov 10:e2407191 通讯作者/关键作者：陈瑞，梁凤霞，张红星 主要作者单位：华中科技大学，湖北中医药大学 注：排名不分先后 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！