ABCA1

众所周知，专利保护所赋予的市场独占权是新药研发机构收回其高昂研发成本的重要保障之一。 此外，由于：①“产品未动、专利先行”是各行业广泛采纳的专利申请策略；②围绕重点产品/领域进行科学的、充分的专利布局是实现市场独占权最大化的有效手段之一；③技术信息的充分公开是发明专利申请获得授权的先决条件之一。因此，对行业龙头企业的专利申请与专利布局情况进行及时的、全面的分析有助于洞察其最新的研发方向与重点，从而了解行业内有价值/前景的最新技术。 作为一家知名的跨国制药企业，罗氏制药的新药研发动态一直备受关注。多篇文章对罗氏制药2024年上半年的财务业绩以及新药临床试验与注册申报的成绩予以总结，本文在此暂不赘述。本文主要总结了罗氏公司申请且公开于2022年7月1日至2024年9月20日的PCT专利申请所涉及的治疗性化合物及其相关技术内容，从而了解罗氏公司最新的研发方向与重点。 1 方 法 NO.1 专利检索与纳入 专利检索：在Espacenet数据库中以“pn any "WO" AND pd >= "20220701" AND pa any "ROCHE"”为检索式进行检索，末次检索日期为2024年9月24日； 专利纳入：本文纳入权利要求1即涉及作用机制明确的治疗性化合物的专利。 NO.2 信息提取 纳入的专利根据其最早优先权日从晚到早进行排序，逐一提取重点信息。 从各专利的权利要求1提取以下信息：① 治疗用化合物的作用机制/结构类型；② 发明主题类型（包括分子结构相关专利、盐与/或晶型相关专利、用途相关专利、制剂相关专利、化合物制备方法相关专利）；③（代表）标题化合物结构式；④ 主要目标适应证。 在必要的情况下，根据其他权利要求或说明书提取权利要求1未提供的信息①~④或对权利要求1提供的信息进行适当的详细化。 需要指出的是： *同一件发明专利的其他权利要求可能涉及不同于权利要求1的发明主题类型，如分子结构相关专利还会在其他权利要求涉及化合物制备方法、制剂、用途等发明主题； *大部分情况下，本文用“——”将主要目标适应证连接于治疗用化合物的作用机制/结构类型之后，如“PKMYT1抑制剂——癌症”代表PKMYT1抑制剂的主要目标适应证为癌症； *本文统一将大分子治疗用化合物描述为“结构类别@靶点”，比如“蛋白@PD-1”代表靶向PD-1的蛋白；由于蛋白类药物作用类型的多样性及专利文献对其描述的不规则性（包括但不限于“抗体”、“抗原结合分子/蛋白/多肽”、“蛋白变体”、“蛋白变体与抗体的融合蛋白”等），本文未对其予以区分。 2 结 果 NO.1 小分子治疗用化合物相关专利 1 分子结构相关专利 2 盐与/或晶型相关专利 3 用途相关专利 4 制剂相关专利 5 化合物制备方法相关专利 NO.2 大分子治疗用化合物相关专利 1 分子结构相关专利 2 用途相关专利 *注： a. 作为Treg细胞耗竭剂的可选方案之一； b. 作为双特异性免疫细胞因子的可选方案之一。 3 制剂相关专利 3 总 结 本文纳入分析的专利及标题化合物如下表所总结。 NO.1 整体而言 本文共纳入205件专利，最早优先权日跨度为2021年2月至2023年2月，能较为及时地透射罗氏公司最新的新药研发动态； 本文纳入的小分子治疗用化合物相关专利数量显著多于大分子治疗用化合物相关专利数量（126件 vs 82件），另外，小分子治疗用化合物分子结构相关专利数量更显著地多于大分子治疗用化合物分子结构相关专利（89件 vs 33件），说明小分子化合物目前仍然是罗氏公司的重点研发方向，至少仍然是罗氏公司新分子实体的重要来源； 肿瘤、自体免疫性疾病、神经科学疾病是本文纳入专利的主要目标适应证领域，其中不乏罕见病 NO.2 就小分子治疗用化合物相关专利而言 所述的126件专利相关化合物共涉及40个作用机制/结构类别，且呈现一定的集群性，说明罗氏公司在广撒网的同时，又有一定的重点性——相关专利数量≥5件的作用机制/结构类型包括NLRP3抑制剂、GPR17抑制剂、机制不明的抗菌剂/抗菌肽、MAGL抑制剂、KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、SIK抑制剂、GABA A γ1正向变构调控剂与、DGKα/ζ抑制剂；其中，除了BRAF抑制剂以外的其小分子治疗用化合物均与≥5件分子结构专利相关，可以认为是当前罗氏公司的研发重点领域； NLRP3抑制剂、抗菌肽、KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、SMN2剪接调控剂、CB2受体激动剂、pan-BRAF抑制剂、GABAA a5受体正向变构调节剂、ER拮抗剂、MEK抑制剂、ATR抑制剂、ABCA1诱导剂、TAAR1激动剂、TRPA1抑制剂、血管升压素受体拮抗剂、JAK抑制剂、BTK抑制剂、RIPK抑制剂均有一定数量的外周专利布局（除了分子结构相关专利以外的专利），说明对应的标题化合物是罗氏公司从其分子结构专利披露的数量庞大的化合物中筛选出的优选化合物，甚至进行了进一步的深入研究，可作为Pipeline披露信息的重要补充，值得重点关注其临床动态。 NO.3 就大分子治疗用化合物相关专利而言 所述的82件专利涉及近60种作用机制/结构类型，而且未见分子结构相关专利数量>2的作用机制/结构类型，其分散度高于小分子，可能的原因包括：①多特异性靶点组合的多样性，比如所述的60种作用机制有11种包括了CD3靶向性；②笔者未深究不同表述的蛋白靶点在基因学上的关联性； 蛋白@CD20×CD3、蛋白@IL-6R与≥5件专利相关，而且均为已上市产品的新用途与制剂； 与小分子相关专利不同的是，大分子治疗用化合物的外周专利主要侧重于化合物的用途，其中尤其以联合用药居多，这与新适应证的拓展在新药研发中的地位及联合用药在肿瘤治疗中的地位相一致。 最后，由于本文信息量庞大，而且受笔者主、客观因素的限制，本文在信息的全面性、准确性与精确性上难免有所不足，还望广大读者谅解并不吝指正、补充。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 头对头！礼来、艾伯维围猎乌司奴单抗 辉瑞公布「失败临床试验」详细数据！ 2年又致4名患者得癌，千万天价药物风波升级！ 点击查看更多精彩！

来源：药渡 撰文：哲武子卿     编辑：维他命 众所周知，专利保护所赋予的市场独占权是新药研发机构收回其高昂研发成本的重要保障之一。 此外，由于：①“产品未动、专利先行”是各行业广泛采纳的专利申请策略；②围绕重点产品/领域进行科学的、充分的专利布局是实现市场独占权最大化的有效手段之一；③技术信息的充分公开是发明专利申请获得授权的先决条件之一。因此，对行业龙头企业的专利申请与专利布局情况进行及时的、全面的分析有助于洞察其最新的研发方向与重点，从而了解行业内有价值/前景的最新技术。 作为一家知名的跨国制药企业，罗氏制药的新药研发动态一直备受关注。多篇文章对罗氏制药2024年上半年的财务业绩以及新药临床试验与注册申报的成绩予以总结，本文在此暂不赘述。本文主要总结了罗氏公司申请且公开于2022年7月1日至2024年9月20日的PCT专利申请所涉及的治疗性化合物及其相关技术内容，从而了解罗氏公司最新的研发方向与重点。 相关系列文章： 最新！辉瑞重点领域专利布局全分析 最新！阿斯利康重点领域专利布局分析 最新！默沙东重点领域专利布局分析 1 方 法 NO.1 专利检索与纳入 专利检索：在Espacenet数据库中以“pn any "WO" AND pd >= "20220701" AND pa any "ROCHE"”为检索式进行检索，末次检索日期为2024年9月24日； 专利纳入：本文纳入权利要求1即涉及作用机制明确的治疗性化合物的专利。 NO.2 信息提取 纳入的专利根据其最早优先权日从晚到早进行排序，逐一提取重点信息。 从各专利的权利要求1提取以下信息：① 治疗用化合物的作用机制/结构类型；② 发明主题类型（包括分子结构相关专利、盐与/或晶型相关专利、用途相关专利、制剂相关专利、化合物制备方法相关专利）；③（代表）标题化合物结构式；④ 主要目标适应证。 在必要的情况下，根据其他权利要求或说明书提取权利要求1未提供的信息①~④或对权利要求1提供的信息进行适当的详细化。 需要指出的是： *同一件发明专利的其他权利要求可能涉及不同于权利要求1的发明主题类型，如分子结构相关专利还会在其他权利要求涉及化合物制备方法、制剂、用途等发明主题； *大部分情况下，本文用“——”将主要目标适应证连接于治疗用化合物的作用机制/结构类型之后，如“PKMYT1抑制剂——癌症”代表PKMYT1抑制剂的主要目标适应证为癌症； *本文统一将大分子治疗用化合物描述为“结构类别@靶点”，比如“蛋白@PD-1”代表靶向PD-1的蛋白；由于蛋白类药物作用类型的多样性及专利文献对其描述的不规则性（包括但不限于“抗体”、“抗原结合分子/蛋白/多肽”、“蛋白变体”、“蛋白变体与抗体的融合蛋白”等），本文未对其予以区分。 2 结 果 NO.1 小分子治疗用化合物相关专利 1 分子结构相关专利 2 盐与/或晶型相关专利 3 用途相关专利 4 制剂相关专利 5 化合物制备方法相关专利 NO.2 大分子治疗用化合物相关专利 1 分子结构相关专利 2 用途相关专利 *注： a. 作为Treg细胞耗竭剂的可选方案之一； b. 作为双特异性免疫细胞因子的可选方案之一。 3 制剂相关专利 3 总 结 本文纳入分析的专利及标题化合物如下表所总结。 NO.1 整体而言 本文共纳入205件专利，最早优先权日跨度为2021年2月至2023年2月，能较为及时地透射罗氏公司最新的新药研发动态； 本文纳入的小分子治疗用化合物相关专利数量显著多于大分子治疗用化合物相关专利数量（126件 vs 82件），另外，小分子治疗用化合物分子结构相关专利数量更显著地多于大分子治疗用化合物分子结构相关专利（89件 vs 33件），说明小分子化合物目前仍然是罗氏公司的重点研发方向，至少仍然是罗氏公司新分子实体的重要来源； 肿瘤、自体免疫性疾病、神经科学疾病是本文纳入专利的主要目标适应证领域，其中不乏罕见病 NO.2 就小分子治疗用化合物相关专利而言 所述的126件专利相关化合物共涉及40个作用机制/结构类别，且呈现一定的集群性，说明罗氏公司在广撒网的同时，又有一定的重点性——相关专利数量≥5件的作用机制/结构类型包括NLRP3抑制剂、GPR17抑制剂、机制不明的抗菌剂/抗菌肽、MAGL抑制剂、KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、SIK抑制剂、GABA A γ1正向变构调控剂与、DGKα/ζ抑制剂；其中，除了BRAF抑制剂以外的其小分子治疗用化合物均与≥5件分子结构专利相关，可以认为是当前罗氏公司的研发重点领域； NLRP3抑制剂、抗菌肽、KRAS抑制剂、BRAF抑制剂、EGFR抑制剂、SMN2剪接调控剂、CB2受体激动剂、pan-BRAF抑制剂、GABAA a5受体正向变构调节剂、ER拮抗剂、MEK抑制剂、ATR抑制剂、ABCA1诱导剂、TAAR1激动剂、TRPA1抑制剂、血管升压素受体拮抗剂、JAK抑制剂、BTK抑制剂、RIPK抑制剂均有一定数量的外周专利布局（除了分子结构相关专利以外的专利），说明对应的标题化合物是罗氏公司从其分子结构专利披露的数量庞大的化合物中筛选出的优选化合物，甚至进行了进一步的深入研究，可作为Pipeline披露信息的重要补充，值得重点关注其临床动态。 NO.3 就大分子治疗用化合物相关专利而言 所述的82件专利涉及近60种作用机制/结构类型，而且未见分子结构相关专利数量>2的作用机制/结构类型，其分散度高于小分子，可能的原因包括：①多特异性靶点组合的多样性，比如所述的60种作用机制有11种包括了CD3靶向性；②笔者未深究不同表述的蛋白靶点在基因学上的关联性； 蛋白@CD20×CD3、蛋白@IL-6R与≥5件专利相关，而且均为已上市产品的新用途与制剂； 与小分子相关专利不同的是，大分子治疗用化合物的外周专利主要侧重于化合物的用途，其中尤其以联合用药居多，这与新适应证的拓展在新药研发中的地位及联合用药在肿瘤治疗中的地位相一致。 最后，由于本文信息量庞大，而且受笔者主、客观因素的限制，本文在信息的全面性、准确性与精确性上难免有所不足，还望广大读者谅解并不吝指正、补充。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 重磅首款！每周一次，辉瑞长效血友病疗法获FDA批准 世界首例通用CAR-T成功治疗自免疾病，自免CAR-T有望领先于实体瘤出线？ 恒瑞PD-1组合重新在美申报获受理，“瞄准”肝癌一线疗法

*仅供医学专业人士阅读参考 巨噬细胞的行为，再次让人大跌眼镜。 今天，由荷兰癌症研究所Leila Akkari领衔的研究团队，在国际顶级期刊《细胞》上发表一项重磅研究成果。 她们发现，胶质母细胞瘤中的巨噬细胞会吞噬髓鞘，这一行为会导致巨噬细胞黑化成脂质型巨噬细胞，随后它们会将消化髓鞘得到的脂质释放给/喂给不能直接利用髓鞘的癌细胞，满足癌细胞的代谢需求，进而促进癌症的进展[1]。 真的不知道如何形容肿瘤相关巨噬细胞了，我只能送它四个字“首席叛徒”。 ▲ 论文首页截图 从Leila Akkari的官方介绍来看，她是研究肿瘤相关巨噬细胞的专家，尤其是肝癌和脑癌中的巨噬细胞[2]。 这一次她之所以将矛头指向胶质母细胞瘤中的巨噬细胞，是因为胶质母细胞瘤是侵袭性最强的原发性脑肿瘤，而且无论是瘤内的癌细胞还是免疫细胞，都表现出高度的异质性。 然而，目前学界对胶质母细胞瘤内肿瘤相关巨噬细胞多样性和功能的分子基础，还知之甚少。因此，她就想揭示巨噬细胞多样性与肿瘤细胞多样性的相互作用，以及对预后的影响。 ▲ Leila Akkari的官方介绍[2] 在研究一开始，Akkari团队先构建了两个胶质母细胞瘤小鼠模型，并从单细胞和空间转录组层面，证实她们构建的小鼠模型再现了人胶质母细胞瘤发生和对治疗反应的关键特征。 在其中的一种小鼠模型中，她们注意到原发胶质母细胞瘤中的癌细胞以少突胶质细胞祖细胞样（OPC）为主，而在复发期则向间质样（MES）富集。这种转变，也与人胶质母细胞瘤类似。 在分析巨噬细胞时，她们发现表达GPNMB的巨噬细胞，在间质样癌细胞富集的复发性肿瘤中特异性增加。此外，Akkari团队还注意到，表达GPNMB的巨噬细胞表现出类似于脂质型巨噬细胞（LLMs）的转录特征。 脂质型巨噬细胞之前在肥胖或动脉粥样硬化相关的研究中报道过，在衰老和神经退行性疾病的相关研究中报道过它们也存在于大脑之中，但是脑部肿瘤中出现它们的身影实属第一次。后续的转录组分析证实，GPNMB高表达的巨噬细胞其实就是脂质型巨噬细胞。 随后，她们还发现，脂质型巨噬细胞与间质样胶质母细胞瘤癌细胞之间有很强的相关性，而且脂质型巨噬细胞还与患者样本中的淋巴细胞浸润呈负相关。显然，脂质型巨噬细胞不是善茬。 ▲ 研究流程 借助于多种技术手段，Akkari团队进一步证实，脂质型巨噬细胞与间质样胶质母细胞瘤癌细胞共定位。 它俩不仅有关，而且还挨着呢！ 这进一步坐实二者之间存在不可告人的秘密。 既然如此，就有必要搞清楚胶质母细胞瘤中脂质型巨噬细胞的起源。 研究数据显示，脂质型巨噬细胞染色质的许多区域可及性显著下降（一些基因被关闭），免疫抑制分子CD39和PD-L1水平的升高，MHC-II的表达下降（抗原呈递受影响），脂质受体CD36表达上调（与脂类吸收有关）。 脂质组学分析表明，脂质型巨噬细胞中固醇、鞘磷脂、胆固醇酯和三酰甘油的含量增加，胆固醇和胆固醇前体的含量也增加。有意思的是，参与胆固醇从头合成途径的多种酶反而下调。这表明，脂质型巨噬细胞积累的胆固醇，不是从头生物合成的，而是从周边环境中获取的。 ▲ 脂质型巨噬细胞（LLMs）的脂质特征 这又让Akkari团队想起在神经退行性疾病中发现的泡沫型巨噬细胞。 泡沫型巨噬细胞会吞噬富含胆固醇的髓鞘碎片，进而引发胆固醇积累和胆固醇生物合成的关闭；随后，肝脏X受体（LXR）被激活，通过增加胆固醇的外排，避免胆固醇过载带来的毒性。 那么脂质型巨噬细胞中的脂质是不是也是吞噬髓鞘得来的呢？ 多种检测和成像结果表明，脂质型巨噬细胞确实吞噬了髓鞘，而且巨噬细胞只有吞噬髓鞘才能变身脂质型巨噬细胞，肿瘤微环境还会促进这一过程。 ▲ 脂质型巨噬细胞确实吞噬了髓鞘 后续的研究也证实，髓鞘暴露会诱导胆固醇代谢和脂质转运通路的表达，同时下调胆固醇的生物合成通路；此外，脂质吞噬、与脂质输出有关的LXR通路和相关基因（Abca1）表达增加。 基于脂质型巨噬细胞的研究也发现，在吞噬髓鞘之后，脂质型巨噬细胞可以外排更多的胆固醇，导致肿瘤间质中脂质水平增加。 在将脂质型巨噬细胞与癌细胞共培养时，耗竭巨噬细胞髓鞘甚至会抑制癌细胞的增殖，而引入巨噬细胞之后，癌细胞的增殖能力被增强。这说明，脂质型巨噬细胞吞噬髓鞘一方面可以帮癌细胞解毒，另一方面产生的脂质还能促进癌细胞的增殖。好处真是被癌细胞占完了。 有意思的是，Akkari团队发现，脂质型巨噬细胞不仅通过释放脂质促进癌细胞生长，还通过直接接触的方式，将脂质以囊泡的形式“打包”传递给癌细胞。这巨噬细胞真是为癌细胞的“成长”操碎了心，怕它不会吃，直接喂嘴里。 ▲ 递“油包” 好消息是，在这个研究中，Akkari团队测试了靶向巨噬细胞表面脂质受体CD36的抑制剂，以及抑制促进脂质外排的ABCA1或LXR，发现它们要么可以提升放疗的治疗效果，要么可以杀死癌细胞。 ▲ CD36抑制剂（SSO）联合放疗（RT）的效果 在研究的最后，Akkari团队在肿瘤患者数据库中检验了脂质型巨噬细胞的临床价值。 她们发现，脂质型巨噬细胞的水平可预测胶质母细胞瘤患者的生存率和对免疫治疗的反应。 总的来说，Leila Akkari团队这项研究揭示了胶质母细胞瘤劫持巨噬细胞为己所用的新机制，不仅为临床诊疗提供了潜在的标志物，也为胶质母细胞瘤的治疗提供了新靶点和新思路。 参考文献： [1].Kloosterman et al., Macrophage-mediated myelin recycling fuels brain cancer malignancy, Cell. 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.07.030 [2].https://www.nki.nl/research/research-groups/leila-akkari/ 本文作者丨BioTalker