CTHRC1

引言 在医学教科书里，肺纤维化被称为"不可逆转的呼吸死刑"。这种疾病像一场无声的肺部"疤痕风暴"，每年吞噬数万生命，患者确诊后平均仅存活3-4年，比胰腺癌更为凶险。研究人员长期困于两大谜题：为何人类肺部特有的终末细支气管（Terminal Respiratory Bronchioles, TRB）细胞会异常增殖？又是什么让修复机制"叛变"为破坏力量？ 传统研究深陷物种差异的泥潭——小鼠等实验动物压根没有TRB细胞，而二维细胞模型更是难以模拟复杂的肺泡微环境。2月24日这项发表于《Nature Biotechnology》的突破性研究“Human respiratory airway progenitors derived from pluripotent cells generate alveolar epithelial cells and model pulmonary fibrosis”，犹如在细胞宇宙中点亮了新恒星：哥伦比亚大学团队首次从多能干细胞（hPS cells）中培育出诱导性呼吸道祖细胞（iRAPs），这些直径200微米的"细胞工厂"包含98% TRB相关细胞，单细胞经7代培养可扩增1万倍，成功突破了体外模拟人类肺发育与疾病的世纪难题。 更令人振奋的是，当研究人员敲除赫曼斯基-普德拉克综合征（HPS1）基因时，iRAPs精准复现了肺纤维化的恶性循环：肺泡I型细胞（AT1）分化受阻、异常基底细胞暴增3倍、胶原蛋白沉积形成"细胞水泥"。这不仅是首个在培养皿中完整模拟人类肺纤维化的模型，更揭示了TRB细胞自身缺陷竟是疾病元凶。该发现为研发靶向药物开辟了新航道——以往需要数年验证的化合物，如今在iRAPs模型上数周即可完成筛选。当干细胞学会"呼吸"，人类终于拿到了改写呼吸系统疾病治疗史的密钥。 肺纤维化：沉默的"肺部疤痕"危机 当我们的肺部反复受伤，本应温柔修复的细胞却开始疯狂"打补丁"——这就是特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）的残酷真相。这种疾病每年夺去全球3万人的生命，患者确诊后的平均生存期仅3-4年，比许多癌症更为凶险。 传统研究面临两大困境： 物种差异陷阱：小鼠等模式动物缺乏人类特有的终末细支气管（Terminal Respiratory Bronchioles, TRB）细胞群 细胞模型缺失：无法在体外获得能模拟疾病进程的人类肺泡祖细胞 哥伦比亚大学团队在《自然·生物技术》的突破性研究，首次实现了从多能干细胞（hPS cells）培育出诱导性呼吸道祖细胞（iRAPs），不仅解开了肺再生的奥秘，更成功复现了致命肺纤维化的全过程。 细胞魔法：1个干细胞变出100亿个肺修复工 研究团队通过精密调控WNT、FGF等信号通路，将多能干细胞诱导成具有自我更新能力的球状结构。这些直径约200微米的"细胞工厂"包含： 98% TRB相关细胞（包括远端基底细胞、TRB干细胞等） 单细胞扩增1万倍：1个hPS细胞经7代培养可产生10^10个iRAPs 超强稳定性：连续传代6个月仍保持稳定表型 电镜观测显示，这些细胞含有多泡体（MVBs）——这是肺泡II型细胞（AT2）特征性的板层小体前体。通过单细胞测序证实，iRAPs完美复刻了人类肺发育过程中NKX2.1+EPCAM+上皮细胞的特征基因表达谱。 破解肺泡之谜：干细胞如何变成"气体交换膜" 研究团队设计了三阶段分化方案： 过渡态AT2细胞阶段：撤除CHIR抑制剂后，TGF-β信号被抑制，细胞开始表达SFTPC和AGER 机械张力诱导：在二维培养中，细胞受物理牵拉展开，YAP/TAZ信号激活 终末分化：加入BMP4后，95%细胞转化为扁平状的AT1细胞，厚度仅7.5μm（相当于红细胞直径） 关键数据揭示： 跨上皮电阻（TEER）达3000Ω·cm²，证明形成完整屏障 RAGE蛋白表达量提升5倍，标志着AT1细胞的成熟 空气-液体界面（ALI）培养显示细胞具有天然极性 致命突变揭秘：HPS1基因如何引发"细胞叛乱" 当研究团队敲除HPS1基因（Hermansky-Pudlak综合征相关基因），惊人发现： 多泡体结构异常：电镜显示"洋葱圈"状结构消失 内质网应激加剧：XBP1剪切水平升高3倍，细胞凋亡增加40% 细胞命运失衡：KRT17+异常基底样细胞增加2.5倍，AT1分化受阻 临床样本验证显示，IPF患者肺部存在大量SCGB3A2+KR5-细胞群，而RAGE+的AT1细胞减少80%，与iRAP模型高度一致。 双刃剑：应激信号如何扭曲细胞命运 深入机制研究发现： YAP信号异常：突变细胞核内YAP比例下降60%，导致机械感应失灵 ECM过度沉积：COL1A1/COL3A1表达量提升4-6倍 间质细胞招募：共培养实验中，成纤维细胞表达CTHRC1升高3倍 这些发现解释了为何IPF患者会出现不可逆的"肺部疤痕"——异常的细胞分化与间质活化形成恶性循环。 破局之道：从疾病模型到精准医疗 这项技术的三大突破性应用： 药物筛选平台：可在体外测试数千种化合物对纤维化进程的影响 个性化医疗：利用患者iPSC构建疾病特异性模型 再生疗法开发：iRAPs移植或成为肺再生的新希望 研究团队已用此模型发现： TM应激诱导剂：0.1μg/mL衣霉素即可引发异常分化 HIPPO通路调控剂：LATSi处理使AT1分化效率提升35% 当我们能像"打印"皮肤一样培育肺组织，意味着： 新药研发周期或将从10年缩短至3-5年 肺移植等待死亡率将下降70% 罕见肺病患者可获得定制化治疗方案 这是首次在培养皿中完整再现人类肺纤维化进程，我们终于拿到了打开精准医疗之门的钥匙。 参考文献 Pezet MG, Torres JA, Thimraj TA, Matkovic I, Schrode N, Murray JW, Saqi A, Beaumont KG, Snoeck HW. Human respiratory airway progenitors derived from pluripotent cells generate alveolar epithelial cells and model pulmonary fibrosis. Nat Biotechnol. 2025 Feb 24. doi: 10.1038/s41587-025-02569-0. Epub ahead of print. PMID: 39994483. 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature Methods | “等深度”模型重塑空间生物学格局：深度学习与空间转录组学的完美结合 热文 Nature Methods | 从数据洪流到精准测绘：ACE重新定义全脑神经元分析 热文 Nature | C末端酰胺修饰：为蛋白质降解提供临床治疗的新武器 热文 Science | 颠覆传统基因组结构变异研究：Genome-Shuffle-seq的高效生成与精确检测 热文 Nature | IL-27：肿瘤免疫治疗的新突破，增强T细胞活力的关键因子

引言 成纤维细胞在组织中维持细胞外基质（ECM）的结构，在组织损伤后，会出现新的成纤维细胞亚群，这些细胞在组织修复中起重要作用，但在慢性疾病中可能导致病理性纤维化【1-3】。促纤维化成纤维细胞具有高表达α-SMA的特征，最新的研究发现CTHRC1是更特异的标志物，可以用于识别在肺纤维化和其他纤维化疾病中产生高水平ECM蛋白的成纤维细胞【4, 5】。然而，驱动纤维化疾病的成纤维细胞来源仍存在争议。目前，大量的纤维化组织scRNA-seq数据否定了来自其他组织和细胞的可能性。同样利用scRNA-seq的研究发现在健康组织中存在不同转录特征和解剖位置的多种成纤维细胞亚群，谱系追踪认为促纤维化成纤维细胞可能起源于高表达Pi16的外膜成纤维细胞；然而另一项研究则发现肺泡损伤反应中主要是来源于肺泡成纤维细胞。由于损伤诱导的促纤维化成纤维细胞的来源和功能仍不清楚，因此不同亚群在健康和受损组织中的特定功能需要渗入研究。 近日，来自美国加州大学旧金山分校的Dean Sheppard课题组在Nature上发表了研究论文Alveolar fibroblast lineage orchestrates lung inflammation and fibrosis。在本研究中，作者通过scRNA-seq和谱系追踪探究了健康肺部和肺损伤后肺泡成纤维细胞的命运和作用，提供了详细的区分肺泡成纤维细胞亚群的标志物。 之前报道的标记肺成纤维细胞的标志物无法充分区分健康肺中存在的多个成纤维细胞亚群，这些亚群在肺泡、外膜和支气管周围区域具有不同的定位。为了特异性标记肺泡成纤维细胞，作者首先研究了仅在定位于肺泡区域的成纤维细胞亚群中表达的Scube2作为特异性标记物的可能性。通过将Scube2-creER小鼠与报告小鼠杂交，进行谱系分析和全肺成像等方法，作者发现Scube2可以用于特异性标记肺泡成纤维细胞。研究发现，标记的肺泡成纤维细胞主要集中在肺泡区域，并与肺泡2型（AT2）上皮细胞紧密相邻，这些标记的肺泡成纤维细胞在支持AT2上皮细胞生长方面起重要作用。在肺部受到通过博来霉素引起的损伤时，消除这些成纤维细胞会导致更严重的炎症反应，IL-17a炎症细胞因子水平升高，加剧体重下降和死亡率。这些结果表明，肺泡成纤维细胞在保持上皮稳态和肺损伤后防止过度炎症反应方面起着关键作用。 接下来，作者利用scRNA-seq分析了肺损伤后肺泡成纤维细胞的命运。研究发现，在肺损伤后出现了四种新的成纤维细胞亚群：纤维化成纤维细胞（高表达与病理性细胞外基质相关的基因）；炎症性成纤维细胞（表达趋化因子和炎症相关基因）；应急激活成纤维细胞（表达细胞周期停滞和应激相关基因）以及增殖成纤维细胞（与细胞增殖相关的基因表达增加）。在肺损伤后，炎症性成纤维细胞在早期被诱导分化，稍后出现纤维化成纤维细胞，并且炎症性成纤维细胞可能是其前体。重要的是，作者发现炎症细胞因子IL-1β可以在体外诱导炎症性成纤维细胞标志物表达，而TGFβ1可以促进纤维化成纤维细胞的形成。 随后，作者通过分析人类肺组织scRNA-seq数据来验证在小鼠中的这些发现。他们鉴定了两个之前未被识别的炎症相关成纤维细胞亚群，这些细胞亚群在特发性肺纤维化（IPF）和硬皮病样本中非常常见。并且，确定了纤维化成纤维细胞可以用COL1A1和CTHRC1标记，主要在纤维化病灶中富集；炎症性成纤维细胞亚群1标记为SFRP2和CCL2，主要位于纤维化病灶附近；另外一种炎症性成纤维细胞亚群2标记为SFRP4和CXCL14，主要在纤维化病灶的间质侧。这些结果表明，人类肺中存在类似于小鼠的肺泡、炎症和纤维化成纤维细胞的变化过程。 文章的最后，作者进一步对CTHRC1+纤维化成纤维细胞肺损伤后的作用进行研究。研究发现，在肺损伤后CTHRC1+成纤维细胞出现在肺泡区域，并与新的胶原沉积区紧密相连。这些细胞具有很强的迁移能力，能够穿过基底膜进入肺泡腔，并在损伤区域形成新的纤维化病灶。通过消除CTHRC1+成纤维细胞，可以显著减少肺纤维化的程度。因此，CTHRC1+成纤维细胞在肺损伤后的新生纤维化中起着重要作用。此外，通过敲除TGFβ的受体Tgfbr2来阻断TGFβ信号，作者还发现TGFβ信号是肺纤维化过程中纤维化成纤维细胞形成的核心驱动因素，并且在抑制成纤维细胞驱动的炎症反应中也发挥着重要作用。 总的来说，这篇文章揭示了肺泡成纤维细胞谱系在维持正常肺泡稳态和协调肺损伤后纤维化过程中的多重作用，阐明了肺损伤使促纤维化成纤维细胞的发展轨迹，为肺纤维化的治疗目标提供新的见解。 参考文献 1. Plikus, M. V. et al. Fibroblasts: origins, definitions, and functions in health and disease. Cell 184, 3852–3872 (2021). 2. Hinz, B. & Lagares, D. Evasion of apoptosis by myofibroblasts: a hallmark of fibrotic diseases. Nat. Rev. Rheumatol. 16, 11–31 (2020). 3. Henderson, N. C., Rieder, F. & Wynn, T. A. Fibrosis: from mechanisms to medicines. Nature 587, 555–566 (2020). 4. Buechler, M. B. et al. Cross-tissue organization of the fibroblast lineage. Nature 593, 575–579 (2021). 5. Tsukui, T. et al. Collagen-producing lung cell atlas identifies multiple subsets with distinct localization and relevance to fibrosis. Nat. Commun. 11, 1920 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07660-1 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

Phenomic and Shape are adding additional fuel to the warming hype around AI and machine learning's impact on drug development. Phenomic AI has largely lived off the grid since launching more than three years ago, but it’s now sprinting onto the scene with a second collaboration in as many days, this time with Astellas.  Twenty-four hours after announcing a target identification deal with Boehringer Ingelheim worth more than $500 million, Phenomic is back. The terms of the deal with Astellas-owned cell therapy biotech Xyphos Biosciences weren’t disclosed Thursday but Phenomic says the work will involve an antibody for the tumor stroma target identified by its scTx platform.  “I think you'll hear more from us very soon in terms of collaborations, in terms of the pipeline [and] the company more broadly,” CEO Girish Aakalu, Ph.D., said in an interview on Monday ahead of the Boehringer deal. Evidently “very soon” meant one day.  Aakalu said at the time that the company was also advancing an internal pipeline, with a lead asset aimed at a novel solid tumor target, CTHRC1. The full list of assets in the works has yet to be disclosed but Aakalu teed up 2024 as a year to watch. He was conscientious of not overloading his staff—some 20 people across Toronto and Massachusetts—with too much work too quickly.  “ScTx, our platform, delivers more ideas than we can really take advantage of,” he said. “And so we’ll ultimately need to be able to balance how much effort are we spending on partnership versus internal drug discovery.”  Phenomic was not the only AI biotech to tout new business development work Thursday. ShapeTX is expanding a collaboration with Roche after the Swiss pharma tacked on a new target to the partnership first announced in August 2021. The biotech hopes to use its RNA-editing platform to design “a potential one-time therapy for patients with high unmet needs for an undisclosed disease affecting millions of people worldwide.”  Financial details were kept under wraps but Shape will earn a milestone payment with the potential for additional biobucks. Shape will take on early preclinical development with Roche responsible for preclinical finishing touches, clinical development and commercialization.  The expanded deal with Roche comes less than three months after Shape inked an eye disease-focused deal with Otsuka worth $1.5 billion. The company raised a $112 million series B back in July 2021, which was slated to be spent in part on growing the RNA technology into “broad industry verticals.”