IL-11 x IL-6

“ 点击蓝字 关注我们 杜前明  药理学博士，南京医科大学副教授，副主任药师，硕士生导师，南京市第一医院科技处副处长，入选江苏省“333 高层次人才培养工程”第三层次培养对象，现任中国药理学会抗炎免疫药理专委会委员，中华中医药学会精准医学分会青年委员，江苏省药理学会新药临床前药理专委会委员，江苏省药理学会教学专业委员会委员， 《中国药科大学学报》 青年编委。目前主持国家自然科学基金 3 项、江苏省自然科学基金 2 项以及南京市卫生科技发展专项资金项目杰出青年基金项目 1 项。  吉敬  江苏海洋大学副教授、硕士生导师，药学院实验中心主任，江苏省海洋药物活性分子筛选重点实验室常务副主任，江苏省“青蓝工程”优秀骨干教师，江苏省科技副总，江苏省药理学会理事，连云港市“521 工程”第三层次培养对象。长期从事神经退行性疾病的发病机制、蛋白质的翻译后修饰及其在疾病中的作用研究，主持国家自然科学基金 1 项、江苏省高校重大项目/面上项目各 1 项和江苏省“青蓝工程”优秀骨干教师项目 1 项，以及企业多项委托项目等。  癌症相关成纤维细胞在结直肠癌中的研究进展 PPS  谢春岐 1，牛犇 1，费禹翔 3，李涛 2，刘超 3，杜前明 2*，吉敬 1** （1. 江苏海洋大学药学院，江苏省海洋药物化合物筛选重点实验室，江苏 连云港 222005，2. 南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）中心实验室，江苏 南京210029，3. 南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）药学部，江苏 南京 210029） [摘要]肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）由肿瘤细胞及多种基质细胞共同构成，是肿瘤发生与发展过程中不可或缺的特殊生物学环境。癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast, CAF）是 TME 中最关键的基质细胞之一，在细胞外基质重塑、维持肿瘤细胞干性、促进血管生成、调控肿瘤代谢与免疫反应，以及增强肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和耐药性等方面发挥关键作用。CAF 具有高度异质性，可通过分泌多种信号因子介导癌症的转移和进展。结直肠癌（colorectal cancer, CRC）的发生和发展与 CAF 的功能密切相关。CAF 介导的信号轴有望成为 CRC 治疗及改善患者不良预后的潜在靶点。因此，深入解析 CAF 与 CRC 互作过程中的信号级联机制，对于揭示其在肿瘤免疫调控中的作用具有重要意义。通过对近年来关于 CAF 与 CRC 互作靶点及其相关信号通路的研究进展进行综述，旨在评估 CAF 在 CRC 进展中的作用。  结直肠癌（ colorectal cancer， CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其中癌症转移也是导致 CRC患者死亡的主要原因之一 [1]。尽管近年来在转移性CRC 手术和化疗方面取得了一定进展，但多数患者仍无法实现治愈，且患者中位生存期不足 2 年 [2]。因此，亟需探索新的治疗靶点，以提高 CRC 患者的总体生存率。由于 CRC 细胞具有高度的遗传异质性和基因不稳定性，并对现有治疗手段表现出显著的抗性，所以直接针对肿瘤细胞的治疗策略效果有限 [3−4]。因此，基因稳定性较高的基质细胞为靶向调控肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME）并开发新型 CRC 治疗策略提供了可行的替代途径。 近年来， TME 因其在免疫抑制、肿瘤转移、耐药性和靶向治疗中的关键作用而受到广泛关注。TME 是由免疫细胞、基质细胞、内皮细胞、细胞外 基 质（ extracellular matrix， ECM） 等 多 种 成 分共同构成的复杂系统，这些组分在肿瘤细胞周围协同作用，调控其生长、转移及免疫逃逸等生物学过程。其中，癌症相关成纤维细胞（ cancer-associated fibroblast， CAF）作为肿瘤基质中最主要的细胞成分之一，已被证实在肿瘤的发生、发展和转移中发挥重要作用 [5]。 CAF 可通过多种机制参与肿瘤进程的不同阶段，包括分泌多种生长因子、外泌体等促进肿瘤血管生成以及介导肿瘤相关炎症，进而支持肿瘤细胞的增殖和转移。然而， CAF 调控肿瘤发生发展的具体分子机制仍待进一步探究。 因此，系统解析 CAF 与 CRC 之间的相互作用将有助于明确 CAF 的诱导机制，并为靶向其功能提供理论基础。对 CAF 调控机制的进一步研究，有望为 CAF 介导的 CRC 靶向治疗策略提供新的思路和潜在干预手段。本综述将介绍 CAF 促进 CRC 增殖与转移的相关信号通路的最新研究进展，并基于其作用机制探讨可能的靶向治疗策略。 1 CRC 中 CAF 来源的外泌体  外泌体是由细胞分泌的纳米级膜性囊泡，直径约为 30~150 nm。外泌体以非传统、非接触、远距离的细胞间通信方式传递蛋白质、核糖核酸（ribonucleic acid， RNA）以及多种细胞因子，并赋予受体细胞新的表型特征 [6]。在外泌体内容物中，长链非编码RNA（ long non-coding RNA， lncRNA）、环形 RNA （ circular RNA， circRNA）、微小 RNA（ microRNA， miRNA） 和 信 使 RNA（ messenger RNA， mRNA）均高度富集。作为细胞间信号交流的重要媒介，外泌体在肿瘤的发生发展、转移及耐药性方面发挥着关键作用。近年来的研究表明，外泌体是 CAF 与肿瘤细胞之间动态相互作用的桥梁，并通过重塑 TME从而促进肿瘤的进展和转移 [7]。因此， CAF 来源的外泌体（ CAF-derived exosome， CAF-exo）所介导的肿瘤发生机制可能是潜在的治疗靶点。  1.1 CAF-exo 中的 lncRNA lncRNA 是 一 类 长 度 超 过 200 bp 的 非 编 码RNA，能够通过与染色质、蛋白质及 RNA 等多种生物大分子相互作用并参与多种细胞生物学过程。lncRNA 在多种癌症中异常表达，包括 CRC、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、脑癌、肾癌及膀胱癌等，并通过调控肿瘤相关标志物，在 CRC 的侵袭与转移过程中发挥促进或抑制作用 [8]。 LINC00659 是一种lncRNA，目前已被定性为一种新型致癌基因，在CRC 中其表达水平显著上调。 Zhou 等 [9] 研究发现， CAF-exo 中的 LINC00659 表达显著升高， CAF 可将LINC00659 通过外泌体传递至 CRC 细胞，从而影响肿瘤的进展。具体而言，该研究表明， CAF-exo中的 LINC00659 通过竞争性内源 RNA（ competing endogenous RNA， ceRNA） 影 响 微 小 RNA-342-3p （ microRNA-342-3p， miR-342-3p） / 膜 联 蛋 白 A2 （ annexin A2， ANXA2）信号轴，从而促进 CRC 细胞的增殖、侵袭、迁移和上皮-间质转化（ epithelialmesenchymal transition， EMT）。 CAF 来 源 的LINC00659 下 调 miR-342-3p 的 表 达， 从 而 解 除对 ANXA2 的抑制，导致其表达上调，进而增强CRC 细胞的恶性行为。已有研究证实， miR-342-3p在 CRC 中具有抑制作用，其表达水平普遍下调 [10]；而 ANXA2 在癌症中普遍表达上调，相关研究亦表明，其在 CRC 的预后评估与诊断中具有重要意义 [11]。 H19 同样也是一种 lncRNA，具有母源性基因印记，在胚胎发育和生长调控过程中发挥重要作用。H19 在多种癌症（如乳腺癌、肝细胞癌和肺癌）中呈高表达状态，并与肿瘤的生长和转移密切相关。在 CRC 中， H19 的高表达被认为与患者的不良预后密切相关，并参与调控 CRC 细胞的增殖与迁移过程。尽管已有研究明确 H19 在包括 CRC 在内的多种癌症中发挥促癌作用，但其高表达的上游诱导机制尚不清楚。 近 期 研 究 发 现， lncRNA H19 可 通 过 外 泌 体介导的方式由 CAF 转运至 CRC 细胞。富含 H19的 CAF-exo 可增强癌症干细胞（ cancer stem cell， CSC）的干性，并提高 CRC 细胞对化疗的耐受性。同时， CAF 通过转移富集 H19 的外泌体激活 Wnt/ β- 连锁蛋白（ β-catenin）信号通路，从而进一步促进肿瘤进展 [12]。癌症干细胞的存在被认为是导致肿瘤复发、转移及化疗抵抗的关键因素之一 [13]。 Wnt/ β-catenin 信号通路可增强肿瘤干细胞的干性特征，进而诱导 CRC 细胞产生化疗耐药性。因此，相关研究成果为 CRC 的临床治疗提供了新的思路和策略。 1.2 CAF-exo 中的 miRNA miRNA 是一类长度约为 21 ~ 23 个核苷酸的重要非编码 RNA 分子，主要通过与靶基因的 3' 非翻译区（ 3' untranslated region， 3' UTR）或开放阅读框（ open reading frame， ORF）特异性结合，从而在转录后水平上抑制基因表达。此外，外泌体介导的miRNA 递送在口腔鳞状细胞癌以及头颈癌中被证实与肿瘤细胞的侵袭性增强和耐药性密切相关 [14]。 miR-17-5p 是 miR-17-92 致癌基因簇的重要成员，研究表明，其在 CAF-exo 中高表达，并可通过外泌体途径转运至 CRC 细胞，从而促进癌症的转移过程。机制研究显示， miR-17-5p 通过激活 RUNX家族转录因子 3（ runt-related transcription factor 3， RUNX3） / 骨 髓 细 胞 瘤 癌 基 因（ myelocytomatosis oncogene gene， MYC） / 转 化 生 长 因 子-β1（transforming growth factor-β1， TGF-β1）组成的正反馈环路，诱导 CRC 细胞呈现侵袭性表型 [15]。在该调控网络中， RUNX3 为 miR-17-5p 的直接靶基因，其在 CRC中具有典型的抑癌功能，参与调控癌细胞的增殖与转移。 MYC 是一种经典的原癌基因和转录因子，可介导多种致癌信号通路的激活，如大鼠肉瘤病毒癌基因（ rat sarcoma， RAS）、周期蛋白依赖性激酶 4 （ cyclin-dependent kinase 4， CDK4）和血管内皮生长因子（ vascular endothelial growth factor， VEGF）等，广泛参与肿瘤细胞的分化、增殖、凋亡及转移过程 [16]。蛋白质相互作用网络分析进一步揭示， RUNX3、 MYC 与 TGF-β1 存在显著的功能关联， miR-17-5p 通 过 RUNX3/MYC 信 号 轴 下 调 RUNX3表达并激活 TGF-β 信号通路。反过来， TGF-β 表达水平的升高又可促进 CAF 的激活，从而形成一个正反馈回路，持续促进 CRC 的恶性进展。 耐药性是导致 CRC 患者预后不良的关键因素之一。研究发现，非编码 RNA miR-590-3p 在 CRC 中与放疗敏感性密切相关，并显示出作为潜在生物标志物的应用前景 [17]。 Chen 等 [18] 的研究发现， CAFexo 富含的 miR-590-3p 可通过下调氯离子通道附件4（ chloride channel accessory 4， CLCA4）的表达并抑制磷酸肌醇 3-激酶（phosphoinositide 3-kinase， PI3K） / 蛋 白 激 酶 B（ protein kinase B， PKB， 又称 Akt）信号通路，进而介导 CRC 的放射抗性。CLCA4 属于 CLCA 家族成员之一，已被证实其在调控 CRC 细胞增殖与分化方面发挥重要作用 [19]。同时， PI3K/Akt 通路作为肿瘤细胞生存和耐药的关键信号通路之一，亦可被外泌体携带的 miRNA 调控而激活或抑制，从而影响 CRC 的放射治疗效果。 Chen 等 [20] 的另一项研究中， CAF 通过分泌携带 miR-93-5p 的外泌体，促进 CRC 细胞放射抗性。该机制主要依赖于 miR-93-5p 靶向下调叉头盒蛋白 A1（ forkhead-box A1， FOXA1），同时诱导转化生长因子 β3（ transforming growth factor beta 3，TGFβ3）的表达上调。 FOXA1 作为 FOX 转录因子家族的重要成员，参与 CRC 的多种病理过程，并可负向调控 TGFβ3 的转录水平。 FOXA1 的敲除可上调 TGFβ3 表达，进而激活 TGF-β 信号通路，促进肿瘤的放射抗性 [21]。 总之， CAF-exo 中 miRNA 的表达可通过介导多种信号通路以增强 CRC 细胞的增殖与转移能力并在分子层面上促进 CRC 的放射抗性。这些研究成果为 CRC 耐药机制的深入理解及靶向治疗策略的开发提供了新的理论依据。 1.3 CAF-exo 中的 circRNA circRNA 源自前体 mRNA 的反向剪接，其结构呈共价闭合环状，稳定性较高。研究表明，部分circRNA 可参与调控 CRC 的生物学表型，例如，环 状 含 螺 旋-螺 旋 结 构 域 蛋 白 66（ circ coiled-coil domain containing 66， circCCDC66）可促进 CRC 的恶性进展 [22]。 近 期， Yang 等 [23] 的 研 究 发 现， CAF 介 导的外泌体环状真核翻译起始因子 3 K 亚基（circeukaryotic translation initiation factor 3 subunit K， circEIF3K）可通过调控 miR-214/ 程序性死亡配体 1 （ programmed death ligand 1， PD-L1）信号轴促进CRC 的进展。 miR-214 是一种在多种恶性肿瘤中发挥抑癌功能的 miRNA，已被证实可抑制肾细胞癌、鼻咽癌等多种癌症的进展，而 PD-L1 作为一种关键的负性免疫调节分子，可通过阻断 T 细胞的活化，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。研究进一步表明， circEIF3K 可 作 为 miR-214 的 ceRNA， 通 过 吸 附miR-214 上调其下游靶基因 PD-L1 的表达，进而抑制抗肿瘤免疫反应，促进 CRC 的免疫逃逸与肿瘤进展。这一发现揭示了 circEIF3K 在 CRC 中的致瘤机制，并明确了 CAF-exo 在调控 miRNA 与免疫检查点蛋白之间相互作用中的重要作用。因此，该研究为 circRNA 介导的免疫调控机制提供了新见解，并为 CRC 的靶向治疗策略提供了一种新思路。 近期相关报道，苦参碱可通过调控 C-X-C 趋化 因 子 受 体 类 型 5（ chemokine receptor type 5， CXCR5）减少 CAF-exo 中环状溶质运载家族 7 成员 6 （ circ solute carrier family 7 member 6， circSLC7A6）的 分 泌， 从 而 抑 制 CRC 的 发 生 与 发 展 [24]。circSLC7A6 被认为是一种促进 CRC 细胞增殖和侵袭，同时抑制细胞凋亡的重要 circRNA。此外， circSLC7A6 可能以 miRNA 依赖的方式调控 CXCR5的表达，进而影响肿瘤的进展过程。在趋化因子家族中，其配体 C-X-C 基序趋化因子配体 13（ C-X-C motif chemokine ligand 13， CXCL13） 及 其 受 体CXCR5 在 CRC 的发生发展中扮演了关键角色 [25]。尽管该作用机制以苦参碱为干预手段展开研究，但相关发现为靶向 CAF 外泌体调控轴提供了新的治疗思路，并有望拓展 CRC 干预策略的研究方向。 综上所述， CAF 通过分泌携带非编码 RNA 的外泌体在 CRC 的发生与发展中发挥关键促癌作用。因此，阻断 CAF-exo 的分泌或其功能，有望成为CRC 预测与治疗的新策略。进一步解析其下游信号通路的级联机制，将有助于改善 CRC 患者的治疗反应和临床预后。  2 CAF 中的脂质代谢重编程 癌细胞的一个重要特征是代谢重编程。为实现持续增殖、适应 TME 以及完成远处转移，癌细胞需经历一系列代谢适应过程。癌细胞通常利用糖酵解代谢过程产生大量的三磷酸腺苷（ adenosine triphosphate， ATP），即使在氧气充足的条件下仍呈现“有氧糖酵解”现象（ Warburg 效应），以满足其在营养匮乏的TME中快速增殖的需求。近年来， CAF 与肿瘤代谢重编程之间的相互作用受到广泛关注，为适应 TME 中的低氧和低营养状态，同时支持自身高增殖与分泌活性， CAF 也经历了特定的代谢重塑，且主要集中于乙二醇代谢和氨基酸代谢的重编程 [26]。 已有研究表明，脂质代谢在包括乳腺癌、前列腺癌和 CRC 在内的多种癌症中，均参与调控肿瘤细胞的生长、增殖、迁移等过程 [27]。脂肪酸（fatty acid， FA）是脂质的主要成分，不仅构成细胞膜结构，还作为信号转导的第二信使以及能量供给的关键来源，其在癌症发生发展中的作用日益受到重视 [28]。然而， CAF 中脂质代谢的具体机制及其对 CRC 发展的影响目前尚不清楚，亟需进一步研究以揭示其潜在的致癌机制与治疗靶点。 最近， Gong 等 [29] 在一项关于 CRC 迁移机制的研究中发现， CAF 经历了脂质代谢重编程，其中脂肪酸合成酶（ fatty acid synthas， FASN）表达显著上调。这一变化导致 CAF 中 FA 及磷脂的合成增加，随后被邻近的 CRC 细胞摄取，从而促进其迁移。此外， Zhang 等 [30] 的研究进一步揭示，癌源性外泌体热休克蛋白 111（heatproteprotein 111， HSPC111）可通过重编程CAF的脂质代谢促进CRC的肝转移。具体机制包括： HSPC111 刺激 CAF 中 ATP- 柠檬酸裂解酶（ ATP-citrate lyase， ACLY）磷酸化，导致乙酰辅酶A（ acetyl coenzyme A， acetyl-CoA）水平升高。acetyl-CoA 的积累进一步诱导 CAF 中组蛋白 H3 第27 位赖氨酸残基（ H3K27）乙酰化增强，促进趋化因子 CXCL5 的转录表达与分泌。 CXCL5 作为一种关键的促炎趋化因子，在肿瘤生长、进展及转移过程中发挥重要的促癌作用。 总之， CAF 与 CRC 之间通过脂质代谢与外泌体网络形成高度耦合的相互作用机制，为脂质代谢参与 CRC 转移提供了新的分子层面解释。这些研究成果为 CRC 转移机制的深入研究和靶向干预策略的开发提供了新的理论依据和研究方向。 3 CAF 中的 Wnt 配体  Wnt 蛋白是一类由 Wnt 信号通路分泌的糖蛋白配体，可通过激活一系列细胞内信号通路（包括经典的 Wnt/β-catenin 通路、 Wnt/Ca2+ 通路以及其他非经典途径）参与调控细胞的增殖、分化与迁移等过程，在癌症的发生发展过程中发挥重要作用。 Wnt2 是 Wnt 家族成员之一，富含半胱氨酸残基，约由 360 个氨基酸组成，相对分子质量约为40 000，已被证实能够激活经典的 Wnt/β-catenin 信号通路 [31]。 Wnt 信号在维持肠道发育与稳态中具有关键作用，而 Wnt/β-catenin 通路的异常激活被认为是 CRC 发生的重要驱动因素之一。在比较正常组织与 CRC 组织的基质与上皮细胞时发现， Wnt2 在CRC 基质细胞中高表达，且主要来源于 CAF。已有研究表明，靶向 CAF 分泌的 Wnt2 可有效恢复树突状细胞（ dendritic cell， DC）介导的抗肿瘤免疫功能 [32]，提示 CAF 来源的 Wnt2 在 CRC 免疫逃逸中具有重要意义。因此， CAF 分泌的 Wnt2 在 CRC 微环境中的作用正日益受到关注，并可能成为未来免疫治疗与靶向干预的重要突破口。 当前的研究主要集中于 Wnt2 介导的经典 Wnt信号通路。 Wnt2 在 CAF 中表现出自分泌功能，并与细胞迁移和侵袭相关的表型密切相关。在Unterleuthner 等 [33] 的研究中， CAF 来源的 Wnt2 可增强 CRC 组织的血管生成能力。此外，来自 CRC基质的 Wnt2 也在维持 CAF 活化表型方面发挥重要作用，该过程涉及促血管生成相关分泌蛋白的持续表达。在另一项研究中， Aizawa 等 [34] 发现， CAF通过旁分泌方式将 Wnt2 蛋白释放至 TME 中，从而促进癌细胞的恶性进展。这些研究结果共同表明， CAF 来源的的 Wnt2 在 CRC 的发生发展过程中具有多重致癌功能，可能为 CRC 的靶向治疗提供新的干预方向。 除 Wnt2 外， Wnt5a 也被报道在多种癌症中发挥重要生物学功能。 Wnt5a 蛋白是非依赖性 β-catenin通路的代表性配体，在胚胎发育、器官形成及维持组织稳态中发挥重要作用。近期研究表明， Wnt5a/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（ calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ， CaMKⅡ） /细胞外调节蛋白激酶（ extracellular regulated protein kinase， ERK） / 趋化因子配体 2（ chemokine ligand 2， CCL2）信号轴在肿瘤相关巨噬细胞（ tumor-associated macrophage， TAM）促进 CRC 进展过程中至关重要 [35]。然而，关于 Wnt5a 介导的非经典 Wnt 信号通路在 CAF 与CRC 互作中的具体机制，目前相关研究仍较为有限。Hirashima等 [36]的研究发现， Wnt5a在CAF中高表达，并与 CRC 的进展密切相关。 CAF 通过旁分泌方式分泌 Wnt5a 蛋白，显著促进 CRC 细胞的增殖与迁移，揭示了 CAF 来源的 Wnt5a 在肿瘤发展中的关键促癌作用。 综上所述， CAF 与 Wnt 信号通路关键配体之间的相互作用，不仅加深了对 TME 调控机制的理解，也为探索以 CAF 来源的 Wnt2 和 Wnt5a 为靶点的CRC 治疗策略提供了新的思路和潜在方向。  4 CAF 中的其他潜在标志物 除前述 CAF 相关标志物外，还有其他由 CAF介导的重要功能性分子靶点。其中，信号转导和激 活 转 录 因 子 3（ signal transducer and activator of transcription 3， STAT3）是一种多功能转录因子，在肿瘤发生发展过程中发挥着重要作用。 STAT3 在CRC 中的异常激活与肿瘤进展及不良预后密切相关。既往研究显示，上皮细胞中 STAT3 的激活可调节肠道稳态并影响 CRC 的进展；而造血细胞中STAT3 的失活可抑制 CRC 进展。 STAT3 是调节 CAF 及其与 TME 中的肿瘤细胞和免疫细胞之间相互作用的关键转录因子。 Heichler等 [37] 的研究发现， STAT3 在 CAF 中被激活，并通过白细胞介素 -6（ interleukin-6， IL-6） / IL-11 通路促进 CRC 进展。然而， Zhong 等 [38] 的研究揭示了STAT3 参与调控 CRC 进展的另一种机制： CAF 通过分泌 IL-6 激活肿瘤细胞中的 STAT3 信号轴，进而上调富亮氨酸 α-2 糖蛋白-1（ leucine-rich-alpha-2- glycoprotein-1， LRG1）的表达，最终促进 CRC 的转移。 LRG1 是一种分泌型糖蛋白，属于富亮氨酸重复（leucine rich repeat， LRR）蛋白家族中的一个高度保守的成员，通常与细胞信号传导、细胞黏附及免疫反应有关。总之，靶向 CAF 相关的 STAT3/ IL-6 信号通路或 LRG1 的表达，可能为转移性 CRC的治疗提供新的思路。 C 型凝集素结构域家族 3 成员 B（ C-type lectin domain family 3 member B ， CLEC3B）在乳腺癌、宫颈癌和卵巢癌等多种癌症的增殖和转移过程中发挥着重要作用。 CLEC3B 是一种纤维蛋白原kringle-4 结合蛋白，被称为四跨蛋白，广泛存在于血浆、基质（包括成纤维细胞等）和肿瘤细胞中。在 CRC 的 研 究 中， Zhu 等 [39] 发 现， CLEC3B 在CAF 中过表达， CAF 分泌的 CLEC3B 可介导 CRC细胞肌动蛋白的重塑，从而促进 CRC 细胞的生长。总之， CLEC3B不仅在多种实体瘤中发挥促癌作用，也可作为 CAF 介导 CRC 发展的潜在生物标志物，对 CRC 的早期诊断与靶向干预具有重要参考价值。 预后不良是 CRC 治疗效果不佳的一个主要原因。 Torres 等 [40] 的研究发现， CAF 来源的赖氨酰氧化酶样 2（ lysyl oxidase-like 2， LOXL2）与 CRC的不良预后显著相关。 LOXL2 能够通过催化 ECM中胶原蛋白和弹性蛋白的交联，进一步增强基质致密性与稳定性，加剧了 TME 中的促癌效应。除LOXL2 以外， CAF 作为 ECM 的主要合成和重塑者，其分泌的其他 ECM 成分在调控 CRC 进展中同样发挥关键作用。 CAF 可分泌大量胶原蛋白（如Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白）、纤维连接蛋白和层粘连蛋白等，能够显著增强肿瘤组织的基质刚度。此外， ECM 的致密结构不仅影响癌细胞行为，还对免疫细胞产生屏障作用，限制 T 细胞浸润，从而形成免疫抑制微环境，协助肿瘤逃避免疫监视。因此，靶向 CAF来源的 ECM，有望成为改善 CRC 治疗预后的潜在策略。 5 结语与展望  TME 在胃肠道以及其他肿瘤的发展过程中起着至关重要的作用。 CAF是TME的主要组成部分之一，能够促进 CRC 的增殖和转移，而肿瘤细胞也会招募和诱导 CAF 重塑 TME。因此，本文评估了 CAF 分泌的生长因子和细胞因子在 CRC 进展中的作用，并阐述了近期治疗 CRC 的一些靶向机制。 首先，外泌体参与了 CAF 与 CRC 细胞之间的动态串联，并塑造了 TME，促进了肿瘤的发展和转移。 CAF-exo 中存在多种 RNA，如 lncRNA， miRNA 和 circRNA 等，这些 RNA 通过 CAF-exo 转移到 CRC 细胞中，同时诱导下游靶分子，从而促进癌症进展。因此，阻断 CAF 分泌外泌体是一种很有前景的治疗方法。其次，代谢重编程是癌症的重要特征，而癌细胞代谢是适应 TME 的必要条件。 CAF与代谢重编程之间的相互作用也极大地影响着癌症的进展，尤其是 CAF 与脂质代谢之间的联系在促进CRC 增殖与侵袭方面的作用。这种交叉作用使人们越来越关注 CRC 的脂质组学网络，并为 CRC 转移机制提供了新的见解和思路。此外， Wnt 相关蛋白配体通过经典和非经典 Wnt/β-catenin 通路参与癌症进展。 Wnt2 和 Wnt5a 都在 CAF 中过表达且 CAF 来源的 Wnt2 通过经典途径促进 CRC 的进展，而 CAF来源的的 Wnt5a 则通过非经典途径参与 CRC 的进展。 CAF 和 Wnt 信号通路配体的作用为 CRC 的治疗提供了一种新策略。除了这些发现外，还列举了一 些 其 他 生 物 靶 点， 如 STAT3/IL-6， CLEC3B 和LOXL2。所有这些 CAF 来源的蛋白在 CRC 进展中都发挥着重要作用。总之，直接干扰 CAF 表面受体或信号分子并同时与下游靶分子协同作用的策略具有巨大潜力，为针对 CRC 治疗和不良预后的靶向干预提供了新途径。 然而，针对 CAF 的策略必须考虑 CAF 的显著异质性，才能从根本上达到最佳抗肿瘤效果。CAF 可分为多个功能异质的亚型，如促炎型 CAF （inflammatory CAF， iCAF） 和 肌 成 纤 维 型 CAF （ myofibroblast CAF， myCAF）等。这些亚型在信号分泌、免疫调控和 ECM 重塑方面呈现出不同的分子特征和生物学功能。例如， iCAF 可介导 CRC细胞耐药，其机制与 Wnt/β-catenin 信号通路的激活有关，从而促进 CRC 的不良预后； myCAF 可通过双糖链蛋白聚糖（ biglycan， BGN）以及其他 ECM成分等参与促转移信号传导，极大地增加了 CRC 患者的复发风险。因此，未来在制定靶向 CAF 的治疗策略时，应以 CAF 亚型的功能特征为基础，精准识别并选择性干预促癌性 CAF 亚群，避免非特异性抑制可能具有保护作用的 CAF 亚型，从而提高治疗靶向性并改善 CRC 患者的临床预后。 参考文献： [1] Siegel R L, Miller K D, Wagle N S, et al. 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LOXL2 is highly expressed in cancer-associated fibroblasts and associates to poor colon cancer survival[J]. Clin Cancer Res, 2015, 21(21): 4892-4902. 美编排版：覃冰冰 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 9 期。 《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕 承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟

白血病抑制因子（Leukemia Inhibitory Factor, LIF）是多功能细胞因子IL-6家族的成员，但其功能远超出名称所暗示的范围。与主要作用于成熟免疫细胞的细胞因子不同，LIF的核心功能在于调控细胞的"命运决策"------维持胚胎干细胞的多能性、决定神经细胞的分化方向、调节生殖与着床过程，并在组织修复与炎症中扮演复杂角色。它像一位在多条发育和生理路径上工作的"调度员"，在不同组织微环境中发出决定细胞存活、增殖、分化或去分化的关键指令。一、LIF概述：来源、结构与受体系统LIF可由多种细胞产生，包括基质细胞、成纤维细胞、滋养层细胞、活化的T细胞及某些肿瘤细胞。它是一种分子量约为38-45 kDa的糖蛋白，其命名源于最初发现其能诱导小鼠髓系白血病细胞M1向非增殖性巨噬细胞分化。LIF通过一个高亲和力受体复合物发挥作用，该系统的独特组成决定了其信号的广泛性与复杂性。高亲和力受体复合物：由LIF特异性受体α链（LIFRα，也称LIFR或gp190）和信号转导子gp130组成。LIF首先与LIFRα结合，随后招募并二聚化gp130，形成异源二聚体复合物，启动下游信号。受体共享与功能分化：gp130是IL-6家族细胞因子（如IL-6、IL-11、抑瘤素M（OSM）、睫状神经营养因子（CNTF）等）共用的信号转导子。这种共享机制解释了IL-6家族成员功能的部分重叠。然而，与LIFRα的特定配对赋予了LIF独特的生物学效应，尤其是在胚胎干细胞和神经系统中的作用。可溶性受体的调节：存在可溶性LIFR（sLIFR），可结合LIF并中和其活性，是重要的生理调节机制。二、核心机制：在多能性维持与命运抉择中的核心作用LIF的核心功能是作为一个"环境信号解码器"，将细胞外微环境的指令转化为决定细胞命运的细胞内信号。1. 维持胚胎干细胞（ESCs）多能性与自我更新（经典功能）小鼠ESCs的"生命线"：在小鼠胚胎干细胞的体外培养中，LIF通过激活STAT3信号通路，是维持其未分化状态、自我更新能力和多能性的关键因子。缺乏LIF，小鼠ESCs会自发分化。机制的核心：STAT3的激活：LIF/gp130信号持续激活STAT3，STAT3入核后上调多能性核心转录因子（如Klf4、Nanog、Sox2）的表达，同时抑制分化相关基因。这是LIF在小鼠干细胞生物学中最具标志性的功能。人ESCs的差异：与小鼠不同，人多能干细胞（hPSCs）的自我更新主要依赖于Activin/Nodal-SMAD2/3和FGF信号通路，LIF并非必需。这种物种差异是干细胞研究中的一个关键点。2. 调节神经系统发育与功能促进神经元存活与分化：LIF是重要的神经营养因子，能促进胆碱能神经元、感觉神经元和运动神经元的存活，并影响其神经递质表型的表达。参与神经胶质细胞命运：在损伤或疾病状态下，LIF能诱导神经前体细胞向星形胶质细胞分化，而非少突胶质细胞，这一过程称为"胶质细胞命运偏见"，在神经修复和胶质瘢痕形成中起重要作用。影响突触可塑性与疼痛：在成年神经系统中，LIF参与调节突触功能和慢性神经病理性疼痛的产生。3. 调控生殖与胚胎着床子宫容受性的关键介质：在着床窗口期，子宫内膜上皮细胞大量表达LIF。LIF对于子宫内膜转变为可接受胚胎植入的"容受状态"至关重要。LIF基因敲除的雌鼠表现为不育，原因是胚胎无法着床。作为生殖障碍的标志物：子宫内膜LIF表达不足与人类不明原因的不孕症和反复种植失败密切相关。4. 参与骨代谢与脂肪生成抑制成骨细胞分化：在骨骼系统中，LIF抑制间充质干细胞向成骨细胞分化，从而可能影响骨形成。调节脂肪代谢：LIF能影响脂肪细胞的分化和功能，参与能量代谢调节。三、下游信号通路：三管齐下的命运调控网络LIF与受体结合后，主要激活三条经典的下游信号通路，其效应取决于细胞类型和微环境背景。JAK-STAT3通路（核心通路，尤其在干细胞中）：JAK1/JAK2/Tyk2-STAT3的激活：受体二聚化后，激活与gp130和LIFRα偶联的JAK激酶（JAK1, JAK2, Tyk2）。活化的JAK磷酸化受体胞内段，为STAT3提供停泊位点。STAT3的核心地位：磷酸化的STAT3二聚体入核，直接调控多能性、存活和抗凋亡相关基因。这是LIF维持小鼠ESCs多能性的最主要通路。MAPK/ERK通路：通过接头蛋白Shc和Grb2激活Ras-MAPK级联反应。在干细胞中，ERK信号的激活通常促进分化，与STAT3的自我更新信号形成一种精妙的平衡或拮抗。这种"STAT3 vs. ERK"的平衡决定了干细胞是保持多能性还是启动分化程序。PI3K-Akt通路：主要介导细胞的存活、代谢和生长信号。Akt的激活能促进细胞生存，对抗凋亡，在各种LIF介导的保护性效应中发挥重要作用。四、LIF与相关疾病LIF的表达和信号失调与多种发育、生殖、神经和肿瘤性疾病相关。1. 生殖系统疾病不明原因不孕与反复种植失败：如前所述，子宫内膜LIF表达缺陷是重要的病因之一。检测子宫内膜LIF表达已成为生殖医学中的一项评估指标。潜在的治疗应用：在辅助生殖技术（ART）中，有研究尝试在胚胎移植周期中外源性补充重组LIF（如宫腔灌注），以期改善子宫内膜容受性，提高着床率，但疗效仍需大规模临床试验验证。2. 神经系统疾病与损伤神经退行性疾病：在肌萎缩侧索硬化症（ALS）和多发性硬化症（MS）等疾病中，LIF表达上调可能是一种内源性的保护反应，旨在促进神经元存活和胶质细胞修复。因此，外源性LIF或能增强其信号通路的策略被探索为神经保护疗法。脊髓损伤：损伤后LIF迅速上调，通过促进星形胶质细胞增生和形成胶质瘢痕来限制损伤扩散，但也可能抑制轴突再生，具有双重作用。3. 肿瘤复杂且矛盾的"双刃剑"角色：促瘤作用：在某些癌症（如乳腺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤）中，LIF可通过激活STAT3和AKT通路，促进肿瘤细胞增殖、存活、干细胞特性、转移和化疗耐药。肿瘤来源的LIF还能重塑肿瘤微环境，抑制抗肿瘤免疫。因此，抗LIF中和抗体正在作为新型抗癌药物进行临床前和早期临床研究。抑瘤作用：在髓系白血病中（如其最初被发现时），LIF可抑制癌细胞增殖并诱导其分化。4. 炎症与自身免疫调节性作用：LIF具有抗炎特性，能抑制巨噬细胞过度活化，并可能诱导调节性T细胞。在类风湿关节炎等疾病中，它可能发挥保护作用。5. 骨代谢疾病可能通过抑制成骨参与骨质疏松的病理过程，但具体角色仍需深入研究。五、未来展望：从基础生物学到再生医学与精准肿瘤治疗对LIF多效性功能的深入理解，正推动其在多个前沿领域的应用探索。再生医学与干细胞技术：优化干细胞培养体系：在制备用于细胞治疗或疾病模型的诱导多能干细胞（iPSCs）过程中，合理利用LIF信号（尤其对于小鼠来源细胞）仍是维持高质量多能干细胞的关键。组织工程与修复：利用LIF的神经营养和修复特性，将其整合到生物材料或细胞疗法中，用于治疗脊髓损伤、神经退行性疾病等。肿瘤治疗的精准靶向：LIF作为新型免疫治疗靶点：鉴于LIF在塑造免疫抑制性肿瘤微环境中的关键作用，靶向LIF（使用中和抗体或受体拮抗剂）可与现有的免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/L1）联用，旨在"逆转"免疫抑制，激活抗肿瘤免疫，尤其在"冷肿瘤"中潜力巨大。相关药物已进入临床试验阶段。生物标志物：检测肿瘤组织或血液中的LIF水平，可能有助于预测患者对特定治疗（尤其是免疫治疗）的反应或预后。生殖健康的个性化干预：基于对子宫内膜LIF表达的精准检测，对缺陷患者进行个体化的LIF补充治疗，是提高辅助生殖成功率的一个有前景的方向。神经系统疾病的神经保护策略：开发能够穿透血脑屏障的LIF类似物或小分子激动剂，为ALS、中风等疾病提供新的治疗手段。总结白血病抑制因子是一个超越了其最初命名范畴的"多效性大师"。它不仅是胚胎干细胞的"守护者"，也是神经系统和生殖系统的"协调者"，更是肿瘤微环境中一个新兴的"调控枢纽"。它的功能高度依赖于具体的细胞背景和组织微环境，完美诠释了"情境决定命运"的细胞生物学原理。从实验室中维持干细胞多能性的基础工具，到生殖诊所里评估子宫内膜的指标，再到肿瘤免疫治疗中备受瞩目的新靶点，对LIF的研究持续跨越着基础科学、临床医学和生物技术的边界。未来，随着对其复杂信号网络和疾病特异性作用的更深入解析，精准调控LIF信号将为干细胞疗法、肿瘤免疫治疗、神经修复和生殖医学等一系列领域带来革命性的进展。声明：本篇文章在创作中部分采用了人工智能辅助。如有任何内容涉及版权或知识产权问题，敬请告知，我们承诺将在第一时间核实并撤下。优爱蛋白（UA Bio）,重组蛋白专家优爱蛋白专注于提供药物研发、细胞治疗、基因治疗、基础科研所需各种蛋白类试剂原材料和服务，包括药物靶点蛋白、免疫检查点蛋白、细胞因子、工具酶、 蛋白定制表达、全长跨膜蛋白开发等。优爱致力于为客户提供优质的产品和专业服务，打造具有国际竞争力的高新技术企业。靶点蛋白 | 膜蛋白 | 细胞因子 | 酶 | 病毒抗原 | 蛋白定制白血病抑制因子（LIF）：细胞命运的"多效性调节器"-南京优爱(UA BIO), 重组蛋白专家返回搜狐，查看更多

1 IPF五大热门靶点有哪些？ 特发性肺间质纤维化（IPF）是一种严重的致死性肺部疾病，其特征为正常肺组织被瘢痕组织持续替代，导致肺功能不可逆丧失。患者常经历进行性加重的呼吸困难，活动耐力的不断下降，并且随病情进展，轻微活动甚至静息时也会出现气促，生活质量严重下降。该病预后较差，诊断后中位生存期仅为3至5年，死亡率甚至高于多数癌症，因此被称为“不是癌症的癌症”。在中国，IPF患者约26万人，且随着人口老龄化、吸烟率居高以及空气污染等问题的持续存在，新增患者人数呈现显著增加趋势。目前IPF仍是自身免疫疾病领域中一片亟待突破的治疗蓝海，也成为众多药企聚焦研发的关键战场。 特发性肺纤维化（IPF）的新药研发长期面临巨大挑战，自2014年以来，针对TGF-β、CTGF、ROCK等多个热门靶点的临床试验相继折戟，凸显了该疾病的复杂性与研发难度。尽管如此，仍有众多药企前赴后继，当前的研究焦点已转向一批新的潜力靶点，其中PDE4B、ATX、STAT3、IL-11和AREG被视为最具开发潜力的前沿方向，为突破当前治疗瓶颈带来了希望。 2 IPF五大热门靶点逐一介绍 1 PDE4B： Nerandomilast打破沉寂              自2014年尼达尼布和吡非尼酮III期试验达到主要终点以来，多款被寄予期望的药物都折戟在II期乃至III期临床试验中，而Nerandomilast在2024年凭借突破性进展打破了这一沉寂局面，成为2014年之后首个在IPF治疗领域实现主要终点的Ⅲ期临床试验。并且在今年10月7日，成为全球首个获批的选择性磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，仅在2周后该药物获得中国CDE批准上市。值得注意的是尼达尼布同样是勃林格殷格翰的明星产品，此次PDE4B的成功获批也为该公司巩固了其在IPF药物研发中的领先优势。 图1.FDA批准Nerandomilast[1] Nerandomilast通过抑制PDE4B同工酶，减少cAMP的降解，从而显著提高细胞内cAMP水平，激活下游多条信号通路，进而多靶点地干预IPF的病理进程： 在肌成纤维细胞中，它通过干扰TGF-β信号、稳定MKP1抑制MAPK通路、抑制GPCR/Ca²⁺信号来诱导其去分化。 在血管内皮中，它通过稳定细胞连接和抑制粘附分子表达来增强屏障功能、减少炎症浸润。 Nerandomilast通过同时作用于纤维化和血管功能障碍的双重机制，使其成为IPF治疗中一种具有前景的综合疗法。 图1.FDA批准Nerandomilast[1] 然而，Nerandomilast带来的腹泻副作用也是不争的事实，这与其通过提高细胞内cAMP水平发挥作用的机制密切相关，对于这种on target的副作用，系统暴露的口服药物确实也无能为力，这就催生了未来经肺给药的吸入制剂的创新。 目前国内Fast Follow最快的是海思科的HSK44459，其对该分子右部片段进行了丰富多彩的改造，目前已经处于临床二期阶段。其次进度排名第二的是石药的SYH2059，目前处于临床一期阶段，同样对右边片段进行了多种尝试。 2 ATX： 从源头阻断纤维化脂质信号 自身趋化因子（ATX），也被称为胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2，具有溶血磷脂酶D活性，可以诱导产生溶血磷脂酸（LPA），LPA作为一种关键的脂质信号分子，具有促进成纤维细胞活化、促进胶原沉积及炎症反应级联放大等功能。而ATX抑制剂可以从源头阻断LPA的产生，进而抑制肺部纤维化的进展。 图3 ATX作用机制[3] 目前ATX靶点进展最快的药物分别是Bridge Biotherapeutics公司研发的口服ATX抑制剂BBT-877、人福集团的HW021199以及恒瑞医药的HRS-9813，三者都处于临床二期阶段。但需要注意的是ATX抑制剂研发可能没有那么容易，如吉利德的GLPG1690在两项关键性临床试验中均未达到主要终点，在关键次要终点（死亡率、住院率、生活质量等）方面同样未见临床获益，且高剂量组死亡率较安慰剂更高。 尽管如此，ATX仍被视为具有良好前景的药物靶点，去年年底，沈阳药科大学翟鑫和类红瑞团队以目前处于临床二期但无进展的BLD-0409为先导化合物，对其进行修饰和骨架跃迁等策略，获得了安全性更好且药效更佳的多个化合物，在小鼠IPF模型中能够显著改善其呼吸窘迫症状，肺组织炎症细胞浸润、胶原沉积等纤维化症状。由此可见，ATX靶点仍然是未来IPF治疗领域的一大热门靶点。 3 STAT3： 挑战“不可成药”的纤维化核心枢纽 信号转导与转录激活因子3（STAT3）是调控炎症-纤维化通路的核心转录因子，IL-6/JAK/STAT3信号通路的持续活化是导致IPF病情进展的关键因素。STAT3的激活直接参与调控巨噬细胞的表型极化，进而加速纤维化进程；p-STAT3驱动成纤维细胞增殖及其向肌成纤维细胞转化，增强胶原合成，直接导致细胞外基质过度沉积，肺结构被破坏；此外p-STAT3还能够与TGF-β/SMAD、PDGF等通路形成交互，放大促纤维化的信号。 图4 STAT3与纤维化[4] 目前STAT3靶点进展最快的药物是Tvardi公司的TTI-101，但在今年10月份，TTI-101折戟在II期临床中，Tvardi公布的二期临床结果显示，相比安慰剂，TTI-101不仅未能改善IPF患者的肺功能—FVC（用力肺活量），且有着相当高的胃肠道不良事件和停药率。这一II期结果公布后，Tvardi公司股票暴跌85%，更给STAT3这一“难成药靶点”在纤维化疾病领域的应用蒙上了一层阴影。 STAT3难成药的原因主要有三：1.STAT3广泛分布，且参与正常的胚胎发育、细胞分化、组织修复和免疫调节，靶向STAT3往往会造成一些副作用，例如TTI-101的胃肠道不良事件；2.STAT3通过其核心结构域SH2发挥其主要功能，SH2结构域的对接表面平坦、缺乏深的疏水口袋），难以设计出高亲和力、高选择性的小分子抑制剂，并且STAT家族成员的SH2结构域序列高度相似，如何实现STAT3靶向的高选择性又是另一大难题；3.信号刺激通路复杂，STAT3作为多条通路的交汇点，阻断某一条路径后，其他通路依然可以补偿激活STAT3，无法彻底灭活其病理活性。 STAT3也因此一直被视为“不可成药靶点”，不过随着行业发展，许多过去被视为“不可成药”的靶点已经被成功“攻破”，STAT蛋白在未来同样有望突破不可成药的传说，为IPF患者带来新的曙光。 4 IL-11： 协调肺部微环境的多面手 IL-11作为肺病理微环境中的“基石细胞因子”，能够协调上皮、基质和免疫三大生态位之间的相互作用。在急性肺损伤早期，IL-11发挥保护作用，维持肺泡屏障完整性并限制过度炎症。然而，在IPF等慢性疾病中，持续存在的IL-11信号则转变为强大的致病驱动因子，促进气道重塑、纤维化和癌症进展。 IL-11通过多细胞机制协同驱动特发性肺纤维化（IPF）的进程。在肺泡上皮层面，IL-11信号阻碍II型上皮细胞向I型分化，并通过ERK通路诱导上皮细胞发生部分上皮-间质转化（EMT），使其直接产生胶原蛋白等细胞外基质成分，同时促进细胞衰老及相关促纤维化因子的分泌，破坏微环境稳态。在成纤维细胞层面，IL-11作为强效活化剂，经由ERK/MAPK通路（独立于经典TGF-β/SMAD通路）驱动其向肌成纤维细胞分化并大量生成胶原，且与TGF-β信号形成交叉对话，协同放大纤维化进程。此外，慢性IL-11信号还可通过AXL/STAT3等途径促使巨噬细胞向促纤维化/促肿瘤的M2表型极化，进一步加剧纤维化与免疫抑制微环境的形成。 图5 IL-11与纤维化[5] 目前IL-11这一靶点进展最快的仍然是勃林格殷格翰的BI-765423药物，在今年6月份进入临床二期阶段，足可见勃林格殷格翰在IPF领域的布局及该市场的巨大潜力。国内进展最快的是迈威生物的9MW3811，在今年6月份以2500万美元首付款，最高可达5.71亿美元的里程碑付款的价格成功出海。 5 AREG： 多模态疗法探索下的新兴靶点 表皮生长因子（EGF）家族成员双调蛋白（AREG）能够通过与表皮生长因子受体（EGFR）的结合激活EGFR-ERK信号通路，促进成纤维细胞增殖与胶原合成，同时抑制肺泡上皮细胞凋亡，驱动肺部纤维化的进展。此外AREG不仅在IPF患者外周血中显著上升，而且与患者肺功能下降显著相关，提示其可作为反映疾病严重程度的潜在靶点。 图6 持续表达AREG促进肺部纤维化进展[6] 目前针对AREG的不同模态疗法已取得阶段性进展。在抗体药物方向，普沐生物研发的首创抗AREG单抗PMG1015，在两项针对健康志愿者的Ia期的临床试验，中显示出良好的安全性与耐受性。在核酸药物方向，siRNAgen公司利用其专有的SAMiRNA®自组装小激活RNA技术，开发出可高效沉默AREG的吸入式疗法。临床前研究表明，该疗法能在IPF小鼠模型中有效下调肺组织AREG表达（降幅72%–81%），并显著减少胶原沉积（降幅49%–56%），且未观察到肺毒性或全身免疫激活。 总结 尽管特发性肺纤维化（IPF）因其机制复杂、预后严峻，长期存在巨大的未满足的临床需求，但该领域并未停滞，反而呈现出持续的研发活力与突破机遇。较高的科学壁垒并未阻挡创新步伐，全球仍有上百款在研药物聚焦于此。随着疾病关键靶点不断被发现、致病机制逐步被阐明，以及人工智能等新技术加速候选药物筛选与设计，IPF治疗领域正迎来新的研发浪潮。 参考资料： [1] 图源FDA官网 [2] Reininger D, Wolf F, Mayr CH, et al. Insights Into the Cellular and Molecular Mechanisms Behind the Antifibrotic Effects of Nerandomilast. Am J Respir Cell Mol Biol. Published online April 16, 2025. doi:10.1165/rcmb.2024-0614OC   [3]Maher T, Song JW, Kramer MR, et al. Phase 2 study design and analysis approach for BBT-877: an autotaxin inhibitor targeting idiopathic pulmonary fibrosis. BMJ Open Respir Res. 2025;12(1):e003038. Published 2025 May 22. doi:10.1136/bmjresp-2024-003038 [4]Waters DW, Blokland KEC, Pathinayake PS, et al. Fibroblast senescence in the pathology of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018;315(2):L162-L172. doi:10.1152/ajplung.00037.2018 [5]Yu J, Qi J, Kong X, Feng Y. Interleukin-11: A central integrative hub driving pathological progression from pulmonary inflammation and fibrosis to cancer. Pharmacol Res. Published online September 19, 2025. doi:10.1016/j.phrs.2025.107966 [6]Zhao R, Wang Z, Wang G, et al. Sustained amphiregulin expression in intermediate alveolar stem cells drives progressive fibrosis. Cell Stem Cell. 2024;31(9):1344-1358.e6. doi:10.1016/j.stem.2024.07.004   文末小好奇： 作者：陈宇 审核：丁颖 编辑：景妍 禾开生物 ——“自身免疫模型专家”，是一家专注于自身免疫疾病领域体内药效服务的临床前研究 CRO 公司。禾开生物核心技术团队具备 20 年以上自身免疫疾病新药开发经验，公司已通过 ISO9001 质量体系认证，拥有位于苏州工业园区的分子、细胞、病理、小动物及检测试验基地，以及广西、苏州两地的非人灵长类试验基地。目前员工近 60 人，项目负责人均具有硕博士以上学历，团队累计完成过 300 多项新药 IND 申报经验，擅长处理自免新药研发和申报过程中的各种疑难问题。 • 30+非人灵长类动物自免疾病模型。 • 300+自身免疫性疾病动物模型。 • 300+项自身免疫性疾病IND申报经验。 免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。