IL-11

【导读】最近的研究强调了免疫反应的表观遗传调节，然而，RNA N6-甲基腺苷（m6A）对于头颈部鳞状细胞癌（HNSC）的修饰和免疫调节，仍未被探索。 2024年10月26日， 中南大学附属湘雅三医院Gao Ru团队在期刊《Heliyon》上发表了题为“The m6A and immune regulatory gene signature predicts the prognosis and correlates with immune infiltration of head and neck squamous cell carcinoma”的研究论文。研究结果证实，与 m6A相关的聚类亚群、风险模型和免疫调节基因，预示着HNSC的不良预后。风险评分成为HNSC患者的有效预后生物标志物和预测指标。 https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(24)15789-1#au4 关于头颈部鳞状细胞癌   01  头颈部鳞状细胞癌（HNSC）在全球最普遍的恶性肿瘤中排名第六。尽管在过去30年中，HNSC的存活率略有提高，但这种情况造成了深远的损失，严重影响了患者的身心健康。传统的诊断和治疗方法，对早期疾病检测和预后增强构成挑战。 近年来，多项研究揭示了m6A和免疫调节之间的独特关系改良。这种相互作用包括T细胞增殖和分化的修饰、必需宿主转录物周转的调节以及甲基化病毒转录物，以促进宿主免疫系统的逃避。 本研究利用癌症基因组图谱（TCGA）数据库，研究与m6A调节因子和免疫调节相关差异表达基因（M6A&IMRDEGs）介导的甲基化修饰相关的生物学功能和网络，旨在阐明M6A&IMRDEGs在HNSC患者预后中的作用。 头颈部鳞状细胞癌预后风险模型的分析  02  与低风险组相比，高危组的预后较差。团队观察到风险水平与3个临床因素（性别、年龄和M阶段）之间存在统计学上的显著关联。M阶段在预后风险模型中，表现出比其他变量更高的效用，而Gender表现出较低的效用。预后风险模型在1年>3年>5年时，表现出优异的临床预测效果。 预后分析 免疫浸润分析  03  高危组和低危组之间各种免疫细胞的表达水平差异有统计学意义，包括活化的B细胞、活化的CD4 T细胞、活化的CD8 T细胞、效应记忆CD8 T细胞、未成熟B细胞、记忆B细胞、滤泡状T辅助细胞、1型T辅助细胞、17型T辅助细胞、2型T辅助细胞、 活化的树突状细胞、嗜酸性粒细胞、未成熟树突状细胞、巨噬细胞、MDSC、单核细胞、自然杀伤T细胞和中性粒细胞。在高危组中，团队观察到MUC5B与活化的树突状细胞之间存在显著的正相关；而在低风险组中，SCGB3A1与活化的CD4 T细胞呈显著负相关。 通过ssGSEA算法，进行风险组免疫浸润分析。 总结  04  1. 研究发现29个m6A和IMRDEG（免疫调节相关基因）的差异表达，并通过GO、CNV、SNP评估和WGCNA分析，鉴定出与HNSC预后相关的基因，如IL11和MMP13。 2. 通过PPI分析，确定7个与m6A修饰和免疫调节有关的中心基因，包括BPIFB1、BPIFB2、GP2、MUC5B、MUC7、PIP和SCGB3A1。 3. 高危组和低危组之间存在18种免疫细胞类型的表达水平差异，表明风险模型可以评估肿瘤的免疫状态并预测治疗结果。 4. 确定了9个关键基因（HTN1、ZG16B、HMGA2、GAST、LYZ、CSF2、MB、MAGEB2和TAC1）构建的风险评分，与HNSC患者的性别、年龄和M分期相关，是预后不良的独立危险因素。 5. 研究还发现与HNSC发生和发展相关的DEGs（差异表达基因），主要与细胞外基质（ECM）结构和免疫反应有关。 6. 研究提供了HNSC中M6A&IMRDEGs的全面调查，并开发了相关的预后风险模型，有助于识别肿瘤的免疫表型，为个性化癌症免疫治疗提供新见解，但需要进一步验证。 参考资料： 1.Ferlay, J. ... Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods.Int. J. Cancer. 2018; 144:1941-1953 2.Saleh, K. ...New developments in the management of head and neck cancer – impact of pembrolizumab.Therapeut. Clin. Risk Manag. 2018; 14:295-303

关注并星标CPHI制药在线 ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中。在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，阻断该信号通路可促进脂肪代谢。在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。因此，ActRⅡ认为是下一代热门减肥药物的开发靶点。 关于ActRⅡ ActRII，即激活素Ⅱ型受体，是转化生长因子β（TGF-β）受体家族的成员，包括活化素A和活化素B，以及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8（Myostatin）、 GDF11和Nodal在内的其他TGF-β家族成员的II型受体。 ActRII有ACVR2A（又称为ActRIIA）和ACVR2B（又称为ActRIIB）两种，其多个配体被证明是骨骼肌质量负调控因子，如Activin和GDF11，其中ActRIIB最初被确定为GDF8的主要受体。 ActRII的生物学功能与激活素I型受体（ActRI）密不可分。激活素、GDF8和GDF11通过ActRII和ActRI触发信号传导。ActRII是主要的配体结合受体，与ActRII结合后，配体和ActRII与ActRI形成复合物，刺激细胞质中Smad2和Smad3转录因子的磷酸化。磷酸化的Smad2/3随后转运至细胞核，调节包括MyoD在内的靶基因的转录。其中GDF8/ActRII通路被确定为调节骨骼肌大小的关键。 激活素与ActRII结合后触发的信号是机体胚胎发育、器官形成、激素合成、细胞分化、免疫调节等重要生理活动的执行者，其异常与多种疾病高度相关，包括代谢性和免疫性等多种疾病类型，如骨骼肌肉萎缩、肥胖、贫血、肺纤维化。 ActRII靶点进展 目前全球监管机构已批准两款ActRII药物，即BMS的ActRIIB-Fc融合蛋白药物Luspatercept和默沙东/Acceleron的ActRIIA-Fc融合蛋白药物Sotatercept。 Luspatercept是一种可溶性融合蛋白,由人免疫 球蛋白G1（IgG1）的Fc结构域与ActRIIB的细胞外结构域融合而成。Luspatercept能够作为TGF-β的配体陷阱，防止TGF-β激活Smad2/3信号通路，进而促进晚期红细胞的分化和成熟，提高血红蛋白水平。目前，Luspatercept已在美国获批三项适应症：需要定期输注红细胞（RBC）的成人β-地中海贫血；骨髓增生异常综合征（MDS）伴环形铁粒幼细胞或骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多相关贫血；未经红细胞生成刺激剂（ESA）治疗、需要定期接受红细胞输注（RBC）的中低危MDS成人患者的贫血。该药最初由BMS旗下的新基研发，新基在与BMS整合前，曾与 Acceleron联合开发 Luspatercept。 Sotatercept是一款ActRIIA融合蛋白，其将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起，可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。2024年3月，该药被FDA批准用于治疗成人肺动脉高压（PAH），以提高运动能力，改善WHO功能分级，并降低临床事件恶化风险。值得一提的是，Sotatercept最初由Acceleron 研发，2021年10月默沙东斥资115亿美元收购Acceleron，将Sotatercept纳入囊中。据Evaluate预测，Sotatercept 2028年销售额有望达到26亿美元，产品的净现值达116亿美元。 此外，据公开资料全球还有多款在研ActRII药物，详见下表。在研ActRII药物适应症多样，涉及骨髓增生异常综合征、肥胖、肺动脉高压等。ActRII药物的药物类型也比较多元化，涉及抗体类融合蛋白、单特异性抗体和双特异性抗体。 研发进度上，在研ActRII药物大多处于临床前阶段。Elritercept和Bimagrumab进展较快，已进入临床III期阶段。其中Elritercept（KER-050）是一种工程化配体陷阱，由ActRIIA的修饰配体结合域与人类抗体Fc结构域部分融合组成。 2021年12月，翰森制药与Keros Therapeutics达成合作协议，获得KER-050的大中华区权益，翰森制药将支付2000万美元预付款以及1.705亿美元里程碑金额，外加两位数比例的销售分成。 2024 EHA上公布的Elritercept在较低风险MDS患者中开展的临床II期试验数据显示：55.6%的患者在治疗的前24周内达到了血液学改善红系反应（HI-E）和/或输血独立，包括50.0%的高输血负担患者。基线促红细胞生成素（EPO）<500U/L的患者与总体患者相比总缓解率（ORR）更高（60.6% vs 55.6%），且非环状铁粒细胞（RS） MDS患者中的8周以上输血独立率显著较高（40% vs 22.2%），特别是在高输血负担患者中（50% vs 23.1%）。同时，基线EPO<500U/L的患者中有26例（32%）维持了≥24周的输血独立性。 数据截止时，输血独立的中位时间仍未达到，维持了≥24周的输血独立性患者中仍有16例患者持续保持输血独立性，11例（11/16）输血独立时间超过52周，其中6例在基线时具有高输血负担。对于输血独立患者，FACIT-疲劳评分的平均改善在24周内超过了临床意义阈值，特别是对于那些输血独立超过24周的患者，研究观察到了血红蛋白和血小板上升。 安全性方面，97.7%的患者经历了治疗期间不良事件（TEAE），大多数为轻度至中度。最常见的TEAE为腹泻（27.6%）、疲劳（25.3%）、呼吸困难（20.7%）、头晕（19.5%）、COVID-19（18.4%）、恶心（18.4%）和贫血（17.2%）。 Bimagrumab是一种靶向ActRII的人单克隆抗体，礼来通过斥资19亿美元收购Versanis将其纳入囊中。Bimagrumab在肥胖或超重2型糖尿病患者中开展的临床II期试验的第48周数据显示：与安慰剂相比，Bimagrumab 组受试者总体脂肪减少（-20.5% vs-0.5%）,去脂体重增加（+3.6%vs-0.8%），腰围减少（-9cm vs +0.5cm），体重减少（-6.5% vs-0.8%）。安全性方面，Bimagrumab组最常报告的不良事件是轻度腹泻(41% vs 11%)和肌肉痉挛(41% vs 3%)，其中首次给药后腹泻频率最高，此后逐渐减少。2024年10月，Bimagrumab联合替尔泊肽增肌减脂的临床II期临床启动。 Cibotercept（KER-012）处于临床II期阶段。该药是Keros Therapeutics开发的一款蛋白质治疗候选产品，由与人类抗体Fc结构域部分融合的ActRIIB的修饰配体结合结构域组成，其被设计用于结合并抑制包括激活素A和激活素B在内的TGF-β配体的信号转导，从而潜在地增加骨骼质量。同时，KER-012介导的对激活素A和激活素B的抑制也具有增加BMP信号通路的潜力。目前，Keros正在针对KER-012开展一项探讨KER-012联合背景疗法治疗成人肺动脉高压(PAH)的安全性和有效性的研究（NCT05975905）。 已公布的KER-012在健康绝经后妇女中开展的临床I期试验数据显示：与安慰剂相比，单次给予KER-012后，受试者中与炎症和结构重塑通路相关的血清蛋白发生了改变，例如纤维化标志物MMP-7和MMP-10减少、促炎细胞因子IL-6和IL-11减少、抗炎细胞因子IL-4和IL-35增加，以及巨噬细胞极化标志物MARCO和sCD163增加。此外，接受KER-012的受试者的心脏功能障碍生物标志物血清N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）也持续减少。 LAE102、STM 434处于临床I期，其中LAE102是来凯医药自主研发的一款针对ActRIIA的选择性单克隆抗体，相较Bimagrumab有望提升安全性，公司计划将其开发用于治疗肥胖和代谢疾病、肺动脉高压等。在临床前研究中，LAE102已显示出增加肌肉并减少脂肪的效果。而且，LAE102与GLP-1受体激动剂联用，可进一步减少脂肪，并显著降低GLP-1受体激动剂导致的肌肉流失。2024年上半年，LAE102先后在美国和中国获批临床，针对肥胖。2024年6月，该药在国内针对超重/肥胖的临床I期试验完成首例患者给药。 此外，来凯医药围绕ActRII受体还自主开发两款候选药物，即ActRIIB选择性抗体LAE103和ActRIIA/IIB双靶点抑制剂LAE123，拟用于肌肉再生及与之相关的适应症。 ActRII药物减重增肌潜力看好，引发多起合作 整体来看，ActRII靶点并未取得巨大成功，但已引起多家药企重视，并引发多起交易。 2023年7月，礼来斥资19.25亿美元收购Versanis Bio。Versanis Bio旨在开发一种治疗代谢性疾病和肥胖症的first-in-class疗法，其核心产品Bimagrumab是一种结合激活素II型A和B受体以阻断激活素和肌肉抑制素信号传导的单克隆抗体，目前正在BELIEVE IIb期研究中单独进行评估，并与Semaglutide（司美格鲁肽）联合治疗成人超重或肥胖。 2024年5月，阿斯利康与SixPeaks达成了一项战略合作。据合作协议，阿斯利康参与A轮融资，并承诺提供包括预付款和短期付款在内的最高8000万美元资金。作为交换，阿斯利康获得在公司为其主导抗体提交IND申请时以预定价格收购SixPeaks的选择权。 SixPeaks致力于开发潜在“first-in-class“和“best-in-class”健康减肥疗法，其研发管线中包含一款旨在保存人体骨骼肌质量，靶向激活素（activin）受体IIA/B的抗体。在小鼠模型中进行的临床前研究表明，SixPeaks的主打在研疗法无论是单独使用，还是与GLP-1受体激动剂联用，在保存肌肉质量方面可能具有“best-in-class”的潜力。 而且，SixPeaks还开发出一种与GLP-1肽偶联的抗激活素受体IIA/B抗体，这可能成为一种潜在“first-in-class”疗法，在最大限度发挥GLP-1受体激动剂介导减重效果的同时保存肌肉质量。 2024年6月，Supercede Therapeutics与复旦大学和华东师范大学达成一项全球权益合作。据协议，Supercede Therapeutics将获得复旦大学和华东师范大学共同研发的处于临床前的小分子抗肿瘤恶病质肌萎缩、肌少症和增肌创新药物全球开发和商业化权益。据悉，该药物是一种新型口服小分子ActRII抑制剂，用于治疗肥胖症。 纵观这三项交易，企业都非常看中ActRII靶点在减重领域的潜力。与目前大火的GLP-1类减重疗法相比，ActRII抑制剂在减少脂肪的同时，还可增加身体的肌肉组成，被认为是下一代减肥药物的“种子选手”。 总结 相较大火的GLP-1靶点，ActRII在减重领域还有很长的路要走。目前，ActRII领域的竞争并不算激烈，在研药物也不多，其中Bimagrumab、LAE102在减重领域进展相对较快。期待ActRII药物早日获得重大突破，破解目前减肥药会使肌肉流失的困局。 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

导读：脂质纳米颗粒 （LNP） 在商业疫苗、临床阶段疫苗/治疗药物中被开发用作 RNA 治疗的非病毒递送载体。然而，基于LNP递送的RNA疗法具有肝脏趋向性，限制了其广泛的临床应用。 鉴于RNA在蛋白替代和基因编辑的应用潜质，其在遗传性肺病治疗方面的应用备注期待，如囊性纤维化、纤毛运动障碍和α -1抗胰蛋白酶缺乏症等。尽管RNA-LNP在全身给药后能够通过血流到达肺内腔，但在脾脏或肝脏中的脱靶转染会增加不良反应的风险。因此，肺靶向RNA递送策略的开发至关重要。 本期文章菌菌汇总了肺靶向LNP的开发进展，包括两个主要方向：① 全身给药条件下增强LNP的特异性递送，如使用基于永久性阳离子脂质的5组分LNP、含多尾可电离磷脂 （iPhos）的4组分LNP、含酰胺系列可电离脂质的4组分LNP；② 雾化给药条件下增强LNP-RNA的稳定性，如改善PEG脂质占比、添加赋形剂等策略。 01 永久性阳离子脂质-LNP 2020年，得克萨斯大学西南医学中心Daniel J. Siegwart课题组在Nature子刊Nat Nanotechnol（影响因子38.1）发表了肝外靶向SORT LNP的开发策略。通过在常规四组分LNP中添加补充成分（称为 SORT 分子）可以精准改变体内 RNA 递送位置。研究人员证实了，利用SORT 分子的百分比和生物物理特性，能够工程化设计LNP，实现RNA的特异性递送。 研究人员选择了一种永久性阳离子脂质1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷 （DOTAP）用于SORT LNP的开发【永久性阳离子脂质定义为带正电荷、且不解离或pKa＞8的阳离子脂质】。结果显示，不含DOTAP的LNP-RNA主要富集在肝脏中；随着 LNP中DOTAP 摩尔比例的增加，产生的目的蛋白表达位置逐渐从肝脏移动到脾脏、然后到肺部，且DOTAP摩尔比为50%时最适合用于肺部递送。 此外，研究还通过CRISPR/Cas系统证明，由50% DOTAP组成的SORT LNP能够精准将Cas9 mRNA/gRNA递送至肺部并实现靶基因的编辑，同时55%DOTAP组成的SORT LNP能够将Cas9蛋白-gRNA复合物（RNP）递送至肺部并实现基因编辑。 此外，研究还评估了另外两种永久性阳离子脂质DDAB或EPC，将其掺入LNP中的表达谱DOTAP。 图示 含永久性阳离子脂质的SORT LNP平台 02 多尾可电离磷脂（iPhos）-LNP 除阳离子脂质外，磷脂也是LNP的重要组分。LNP中最常用的磷脂是 1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱 （DSPC）和 1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺 （DOPE）。二者均拥有1 个在生物体中恒定不可逆的两性离子和两个疏水尾巴，缺乏可操纵的化学手柄。 2021年，Siegwart课题组继续在Nature Materials（影响因子37.2）期刊发表了一种保留四组分LNP的RNA靶向递送策略，他们筛选得到一种性能最佳的多尾可电离磷脂 （iPhos）9A1P9，其特征为包含一个可电离胺、一个磷酸基团和三个疏水尾部。与DOPE 和 DSPC 相比，iPhos 9A1P9的体内功效高出 40 ~ 965 倍。 此外，结合上述研究中使用的永久性阳离子脂质，配制得到肺特异性9A1P9-DDAB iPLNP，9A1P9-DDAB iPLNP 有效转染~34% 的所有内皮细胞、~20% 的所有上皮细胞和 ~13% 的免疫细胞，且能够递送Cas mRNA/gRNA至肺部并诱导肺部特异性基因编辑。 图示 基于多尾可电离磷脂 （iPLNP）的LNP 组分 03 酰胺系列可电离脂质-LNP 2022年，塔夫茨大学生物医学工程系研发人员在PNAS发表了一种新的肺靶向LNP开发策略。 LNP中可电离脂质是一种尾部含酯键的连接物，他们发现，将可电离阳离子脂质尾部的酯键替换为酰胺键（类脂分子113-N16B），能够将mRNA的递送位置从肝脏转移至肺部。 肺淋巴管平滑肌瘤病 （LAM）是一种罕见的遗传性肺病，其特征是由结节性硬化症复合体 1 或 2（Tsc1 或 Tsc2）基因的失活突变引起的异常 mTORC1 过度活跃。研究人员借助LAM 临床前模型，表明了113-N16B LNP成功将小鼠Tsc2 mRNA递送至肺部，并恢复其生物学功能，在减轻肿瘤负荷方面取得了显著的治疗效果。 这项研究表明，通过将LNP中脂质接头的酯键（ O 系列）更改为酰胺键（ N 系列），成功将 mRNA的递送谱从肝脏转移到肺，并在临床前模型中验证了其治疗肺部疾病的潜力。 图示 酰胺系列可电离脂质-LNP 04 LNP-RNA雾化稳定性改善 RNA-LNP的吸入给药是直接递送到肺部的有效途径。然而，雾化器产生的强大剪切力易影响RNA-LNP药物的稳定性和递送效率。因此，吸入给药的重点是优化吸入装置与纳米颗粒的相容性或抵抗剪切力。 Lokugamage等人报告了较高的PEG脂质占比，能够保护LNP免受雾化作用干扰，有利于mRNA在肺中的高效递送和表达。也有研究表明，优化PEG脂质的摩尔浓度和甾醇结构可以稳定雾化的mRNA-LNP，从而促进囊性纤维化肺中mRNA的表达。还有报道称，研究人员通过在雾化过程中添加赋形剂、优化LNP配方，从而增加电荷来抵抗雾化过程中LNP的聚集。 近期，上海交大章雪晴教授作为通讯作者在Nature Communications发表最新研究，他们提出了“LOOP”平台，用于开发具有卓越抗剪切力和高表达的 LNP。经LOOP平台优化的LNP具有高辅助脂质占比、酸性透析缓冲液和赋形剂辅助雾化缓冲液，在肺部表现出卓越的稳定性和增强的 mRNA 表达。这一递送平台能够将编码 IL-11 单链片段可变 （scFv） 的 mRNA有效递送至雄性小鼠的肺部，抑制肺部纤维化。该mRNA-LNP制剂在抑制成纤维细胞活化和细胞外基质沉积方面优于吸入和静脉注射IL-11 scFv（蛋白）。 05 总结 在各种mRNA递送载体系统中，脂质纳米颗粒（LNP）是临床上最先进的。然而目前mRNA/LNP 疗法的临床试验主要针对肝脏疾病，但mRNA疗法的潜力远不止于此。 为充分释放 mRNA/LNP 疗法的前景，目前的研究热点在LNP的肝外器官递送方面。本篇文章汇总了肺靶向LNP的开发进展，有望为肺部疾病的治愈提供可能。 参考文献  [1] Song D, Zhao Y, Wang Z, Xu Q. Tuning Lipid Nanoparticles for RNA Delivery to Extrahepatic Organs. Adv Mater. 2024 Sep 5:e2401445. doi: 10.1002/adma.202401445. [2] Cheng Q, Wei T, Farbiak L, Johnson LT, Dilliard SA, Siegwart DJ. Selective organ targeting (SORT) nanoparticles for tissue-specific mRNA delivery and CRISPR-Cas gene editing. Nat Nanotechnol. 2020 Apr;15(4):313-320. doi: 10.1038/s41565-020-0669-6. [3] Liu S, Cheng Q, Wei T, Yu X, Johnson LT, Farbiak L, Siegwart DJ. Membrane-destabilizing ionizable phospholipids for organ-selective mRNA delivery and CRISPR-Cas gene editing. Nat Mater. 2021 May;20(5):701-710. doi: 10.1038/s41563-020-00886-0. [4] Qiu M, Tang Y, Chen J, Muriph R, Ye Z, Huang C, Evans J, Henske EP, Xu Q. Lung-selective mRNA delivery of synthetic lipid nanoparticles for the treatment of pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Feb 22;119(8):e2116271119. doi: 10.1073/pnas.2116271119. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。