更新于：2024-11-01

RHOA

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

ARH12、ARHA、h12

+ [6]

简介

Small GTPase which cycles between an active GTP-bound and an inactive GDP-bound state. Mainly associated with cytoskeleton organization, in active state binds to a variety of effector proteins to regulate cellular responses such as cytoskeletal dynamics, cell migration and cell cycle (PubMed:23871831). Regulates a signal transduction pathway linking plasma membrane receptors to the assembly of focal adhesions and actin stress fibers (PubMed:8910519, PubMed:9121475, PubMed:31570889). Involved in a microtubule-dependent signal that is required for the myosin contractile ring formation during cell cycle cytokinesis (PubMed:16236794, PubMed:12900402). Plays an essential role in cleavage furrow formation. Required for the apical junction formation of keratinocyte cell-cell adhesion (PubMed:20974804, PubMed:23940119). Essential for the SPATA13-mediated regulation of cell migration and adhesion assembly and disassembly (PubMed:19934221). The MEMO1-RHOA-DIAPH1 signaling pathway plays an important role in ERBB2-dependent stabilization of microtubules at the cell cortex. It controls the localization of APC and CLASP2 to the cell membrane, via the regulation of GSK3B activity. In turn, membrane-bound APC allows the localization of the MACF1 to the cell membrane, which is required for microtubule capture and stabilization (PubMed:20937854). Regulates KCNA2 potassium channel activity by reducing its location at the cell surface in response to CHRM1 activation; promotes KCNA2 endocytosis (PubMed:9635436, PubMed:19403695). Acts as an allosteric activator of guanine nucleotide exchange factor ECT2 by binding in its activated GTP-bound form to the PH domain of ECT2 which stimulates the release of PH inhibition and promotes the binding of substrate RHOA to the ECT2 catalytic center (PubMed:31888991). May be an activator of PLCE1 (PubMed:16103226). In neurons, involved in the inhibition of the initial spine growth. Upon activation by CaMKII, modulates dendritic spine structural plasticity by relaying CaMKII transient activation to synapse-specific, long-term signaling (By similarity). Acts as a regulator of platelet alpha-granule release during activation and aggregation of platelets (By similarity). (Microbial infection) Serves as a target for the yopT cysteine peptidase from Yersinia pestis, vector of the plague.

关联

项与 RHOA 相关的药物

β-Tocotrienol

靶点

RHOA

作用机制

RHOA抑制剂

在研机构

Tottori University

原研机构-

在研适应症

哮喘

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

S-G04

靶点

RHOA

作用机制

RHOA抑制剂

在研机构

Cincinnati Children's Hospital Medical Center

原研机构

Cincinnati Children's Hospital Medical Center

在研适应症

血栓形成

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

RhoA Y42C(Revere)

靶点

RhoA Y42C

作用机制

RhoA Y42C抑制剂

在研机构

Revere Pharmaceuticals, Inc.初创企业

原研机构

Revere Pharmaceuticals, Inc.初创企业

在研适应症

胃癌

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 RHOA 相关的临床结果

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100 项与 RHOA 相关的转化医学

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0 项与 RHOA 相关的专利（医药）

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11,911

项与 RHOA 相关的文献（医药）

2025-03-01·Biomaterials

LDH nanoparticles-doped cellulose nanofiber scaffolds with aligned microchannels direct high-efficiency neural regeneration and organized neural circuit remodeling through RhoA/Rock/Myosin II pathway

Article

作者: Liu, Yuchen ; Cheng, Liming ; Pang, Xuening ; Li, Li ; Liu, Zhibo ; Zhang, Tongling ; Zhu, Rongrong ; Yu, Liqun ; Li, Jiazheng

Spinal cord injury (SCI) triggers interconnected malignant pathological cascades culminating in structural abnormalities and composition changes of neural tissues and impairs spinal cord tissue function. Cellulose nanofibers (CNF) have considerable potential in mimicking tissue microstructure for nerve regeneration, but the effectiveness of CNF in repairing SCI remains poorly understood. In this study, we designed a Mg-Fe layered double hydroxide (LDH)-doped cellulose nanofiber (CNF) scaffold with aligned intact microchannels and homogeneously distributed pores (CNF-LDH), loaded with retinoic acid and sonic hedgehog (CNF-LDH-RS) for neuroregeneration. The aligned microchannel structure and chemical cues in the scaffold were designed further to enhance the differentiation of neural stem cells towards neurons and promote axon growth while inhibiting differentiation to astrocytes. Transplanting the scaffolds into a completely transected SCI mice model dramatically improved behavioral and electrophysiological outcomes underpinned by robust neuronal regeneration, significant axonal growth and orderly neural circuit remodeling. RNA-seq analysis revealed the pivotal roles of the RhoA/Rock/Myosin II pathway and neuroactive ligand-receptor interaction pathway in SCI repair by CNF-LDH-RS. Particularly, Myosin II emerged as a key gene for functional recovery, and its effect on negative regulation of axon growth was suppressed by the scaffolds, resulting in a distinctly oriented growth of the axons along the microchannel structure. The results indicate that CNF-LDH scaffolds rationally combined with physical and biochemical cues create promising tissue-engineered substrates to facilitate the repair of spinal cord injury.

2025-01-01·Neural Regeneration Research

Small extracellular vesicles derived from cerebral endothelial cells with elevated microRNA 27a promote ischemic stroke recovery

Article

作者: Liu, Zhongwu ; Zhang, Yi ; Zhang, Li ; Li, Chao ; Li, Yanfeng ; Kemper, Amy ; Chopp, Michael ; Millman, Michael ; Zhang, Zheng Gang ; Cepparulo, Pasquale

JOURNAL/nrgr/04.03/01300535-202501000-00030/figure1/v/2024-05-29T114527Z/r/image-tiff Axonal remodeling is a critical aspect of ischemic brain repair processes and contributes to spontaneous functional recovery. Our previous in vitro study demonstrated that exosomes/small extracellular vesicles (sEVs) isolated from cerebral endothelial cells (CEC-sEVs) of ischemic brain promote axonal growth of embryonic cortical neurons and that microRNA 27a (miR-27a) is an elevated miRNA in ischemic CEC-sEVs. In the present study, we investigated whether normal CEC-sEVs engineered to enrich their levels of miR-27a (27a-sEVs) further enhance axonal growth and improve neurological outcomes after ischemic stroke when compared with treatment with non-engineered CEC-sEVs. 27a-sEVs were isolated from the conditioned medium of healthy mouse CECs transfected with a lentiviral miR-27a expression vector. Small EVs isolated from CECs transfected with a scramble vector (Scra-sEVs) were used as a control. Adult male mice were subjected to permanent middle cerebral artery occlusion and then were randomly treated with 27a-sEVs or Scra-sEVs. An array of behavior assays was used to measure neurological function. Compared with treatment of ischemic stroke with Scra-sEVs, treatment with 27a-sEVs significantly augmented axons and spines in the peri-infarct zone and in the corticospinal tract of the spinal grey matter of the denervated side, and significantly improved neurological outcomes. In vitro studies demonstrated that CEC-sEVs carrying reduced miR-27a abolished 27a-sEV-augmented axonal growth. Ultrastructural analysis revealed that 27a-sEVs systemically administered preferentially localized to the pre-synaptic active zone, while quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction and Western Blot analysis showed elevated miR-27a, and reduced axonal inhibitory proteins Semaphorin 6A and Ras Homolog Family Member A in the peri-infarct zone. Blockage of the Clathrin-dependent endocytosis pathway substantially reduced neuronal internalization of 27a-sEVs. Our data provide evidence that 27a-sEVs have a therapeutic effect on stroke recovery by promoting axonal remodeling and improving neurological outcomes. Our findings also suggest that suppression of axonal inhibitory proteins such as Semaphorin 6A may contribute to the beneficial effect of 27a-sEVs on axonal remodeling.

2025-01-01·Journal of Ethnopharmacology

Preconditioning with Ginsenoside Rg3 mitigates cardiac injury induced by high-altitude hypobaric hypoxia exposure in mice by suppressing ferroptosis through inhibition of the RhoA/ROCK signaling pathway

Article

作者: Chen, Qian ; He, Yacong ; Liu, Junling ; Han, Yue ; Wang, Yilan ; Shen, Zherui ; Zhao, Sijing ; Pei, Caixia ; Shi, Shihua ; Wang, Zhenxing ; Jia, Nan ; Huang, Demei ; Wu, Yongcan

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCEGinseng has historically been utilized as a conventional herbal remedy and dietary supplement to enhance physical stamina and alleviate fatigue. The primary active component of Ginseng, Ginsenoside Rg3 (GS-Rg3), possesses diverse pharmacological properties including immune modulation and anti-inflammatory effects. Furthermore, GS-Rg3 has demonstrated efficacy in mitigating tissue and organ damage associated with metabolic disorders such as hypertension, hyperglycemia, and hyperlipidemia. Nevertheless, its potential impact on high-altitude cardiac injury (HACI) remains insufficiently explored.AIM OF THE STUDYThe aim of this study was to examine the potential cardioprotective effects of Ginsenoside Rg3, and to investigate how Ginsenoside Rg3 preconditioning can enhance high-altitude cardiac injury by inhibiting the RhoA/ROCK pathway and ferroptosis in cardiac tissue. The findings of this study may contribute to the development of novel therapeutic strategies using traditional Chinese medicine for high-altitude cardiac injury, based on experimental evidence.MATERIALS AND METHODSA hypobaric hypoxia chamber was employed to simulate hypobaric hypoxia conditions equivalent to an altitude of 6000 m. Through a randomization process, groups of six male mice were assigned to receive either saline, Ginsenoside Rg3 at doses of 15 mg/kg or 30 mg/kg, or lysophosphatidic acid (LPA) at 1 mg/kg. The impact of Ginsenoside Rg3 on high altitude-induced arrhythmias was evaluated using electrocardiography. Cardiac pathology sections stained with hematoxylin and eosin were evaluated for damage, with the extent of cardiomyocyte damage observed via transmission electron microscopy. The impact of Ginsenoside Rg3 on high-altitude cardiac injury was investigated through analysis of serum biomarkers for cardiac injury (CK-MB, BNP), inflammatory cytokines (TNF, IL-6, IL-1β), reactive oxygen species (ROS) and glutathione (GSH). The expression levels of hypoxia and hypoxia-related proteins in myocardial tissues from each experimental group were assessed using Western blot analysis. Following a review of the existing literature, the traditional regulatory mechanisms of ferroptosis were examined. Immunofluorescence staining of cardiac tissues and Western blotting techniques were utilized to investigate the impact of Ginsenoside Rg3 on cardiomyocyte ferroptosis through the RhoA/ROCK signaling pathway under conditions of hypobaric hypoxia exposure.RESULTSPre-treatment with Ginsenoside Rg3 improved high altitude-induced arrhythmias, reduced cardiomyocyte damage, decreased cardiac injury biomarkers and inflammatory cytokines, and lowered the expression of hypoxia-related proteins in myocardial tissues. Both Western blotting and immunofluorescence staining of cardiac tissues demonstrated that exposure to high-altitude hypobaric hypoxia results in elevated expression of ferroptosis and proteins related to the RhoA/ROCK pathway. Experimental validation corroborated that the role of the RhoA/ROCK signaling pathway in mediating ferroptosis.CONCLUSIONSThe findings of our study suggest that preconditioning with Ginsenoside Rg3 may attenuate cardiac injury caused by high-altitude hypobaric hypoxia exposure in mice by inhibiting ferroptosis through the suppression of the RhoA/ROCK signaling pathway. These findings contribute to the current knowledge of Ginsenoside Rg3 and high-altitude cardiac injury, suggesting that Ginsenoside Rg3 shows potential as a therapeutic agent for high-altitude cardiac injury.

项与 RHOA 相关的新闻（医药）

2024-10-21

·生物制药小编

5条肿瘤代谢通路

即使在氧充分的条件下（有氧糖酵解/Warburg效应），癌细胞上调葡萄糖的糖酵解途径形成乳酸，这个过程被认为是恶性肿瘤的标志。代谢活跃的癌细胞导致营养消耗、缺氧、酸性、有毒的代谢物富集的肿瘤微环境，抑制免疫系统。肿瘤细胞代谢与肿瘤微环境（Nat Rev Cancer . 2020 Sep;20(9):516-531）本文简介肿瘤细胞代谢调节的5条信号通路。其他代谢相关文章，请点击下面链接阅读 23种代谢产物与肿瘤免疫 T细胞代谢与功能的关系 1. Hippo Pathway Hippo通路控制细胞增殖、器官大小和组织稳态。它由MAPK家族、MST1/2、LATS1/2以及转录共激活因子YAP和TAZ组成。当该通路被激活时，上游信号磷酸化并激活MST1/2和LATS1/2，从而磷酸化YAP/TAZ。因此，YAP/TAZ通过14-3-3蛋白被隔离在细胞质中，并被E3连接酶β-TRCP降解。 Annu Rev Pathol. 2021 January 24; 16: 299–322 然而，当Hippo信号通路关闭时，YAP/TAZ易位到细胞核，与转录增强相关域(TEAD)转录因子结合，诱导致癌靶基因的表达。 Hippo通路受到广泛的上游调控因子的调控，包括细胞-细胞接触、来自周围环境刺激、Wnt信号传导、GPCR-配体相互作用和各种细胞应激条件。 YAP/TAZ促进糖酵解和谷氨酸代谢 YAP/TAZ活性在许多类型的癌症中都是过度活跃。hHippo通路作为细胞生长的主调节因子，参与了多种代谢过程。YAP/TAZ活性通过直接和间接提高糖酵解酶活性来促进糖酵解。特别是，YAP/TAZ的活性增加了TEAD对GLUT3的表达，并通过FOXC2诱导了HK2的表达。YAP/TAZ还通过Hedgehog信号通路促进LncRNABCAR4的表达，上调HK2和PFKFB3。YAP/TAZ增强谷氨酰胺代谢，增加乳腺癌细胞中谷氨酰胺转运体SLC1A5和SLC7A5的表达。YAP/TAZ和TEAD通过表达氨基酸转运体上调谷氨酰胺和氨基酸代谢。YAP/TAZ诱导谷氨酰胺酶和转氨酶的表达，包括GOT1和PSAT1，它们产生NEAAs和TCA循环中间体。YAP/TAZ积累脂质，直接调节胆汁酸成分，从而增强癌细胞的转移潜能。葡萄糖增强YAP/TAZ的活性细胞周期进程和细胞增殖由营养物质浓度决定。葡萄糖代谢对YAP/TAZ活性有显著影响。高糖水平增加了HSP的葡萄糖通量，产生用于糖基化的UDP-GlcNAc。因此，丰富的葡萄糖诱导YAP O-GlcNAcylation，干扰LATS和βTrCP的相互作用，进而增强YAP/TAZ的活性。在胰腺癌和肝癌中，YAP被O-GlcNAcylation过度激活。 LATS2的糖基化通过干扰乳腺癌中LATS2和MOB1的相互作用来抑制其活性。相反，葡萄糖剥夺诱导的能量应激通过hippo依赖和非依赖的机制抑制YAP/TAZ活性。能量传感器AMPK随着ATP的减少而被激活。AMPK直接磷酸化YAP的丝氨酸61和丝氨酸94，从而阻断YAP-TEAD的相互作用。AMPK通过AMOTL1磷酸化和激活间接抑制YAP。外部激素水平可以调节Hippo通路。脂质激素，如溶血磷脂酸和鞘氨醇-1-磷酸，通过GPCRs抑制该通路，肽激素胰高血糖素增加血糖水平，通过cAMP和PKA激活Hippo通路。脂肪增强YAP/TAZ的活性亚细胞脂质成分也可以调节Hippo通路激酶。SREBP是Hippo通路的上游调控因子。当SREBP被激活时，甲羟戊酸途径增强了RhoAGTPase的香叶酰化。RhoA是一个f-actin的细胞骨架调节因子，而f-actin是一个成熟的LATS激酶的上游因子。因此，癌细胞中脂肪酸代谢的增加会异常激活RhoA，并通过抑制LATS来增强YAP/TAZ的活性。有趣的是，YAP/TAZ在血液系统恶性肿瘤中几乎不表达，而YAP的强制表达已被证明可以介导肿瘤抑制功能。 2. PI3K-AKT/mTOR Pathway 在正常细胞中，细胞的增殖和合成代谢受到外部生长因子（如胰岛素和激素）的微妙调节，PI3K-AKT-mTOR通路是其中一条重要通路。 PI3K/AKT信号通路调节代谢酶。在被胰岛素激活后，AKT通过磷酸化GSK3来抑制糖原合成途径。PI3K/AKT通过代谢酶的翻译后修饰（如磷酸化、糖基化）直接或间接上调糖酵解。例如，AKT磷酸化并激活AS160蛋白，从而增强了GLUT的膜运输。AKT通过抑制磷酸化直接抑制TXNIP，通过抑制内吞作用增加GLUT1/4的膜表达。 AKT还提高了糖酵解酶的效率。AKT通过增加HK2的线粒体整合来磷酸化并激活HK2。AKT使PFKFB磷酸化；这种变化催化果糖-6-磷酸到F-2,6-BP，从而提高糖酵解。AKT信号通路也通过HIF-1α转录因子促进糖酵解。HIF-1激活一些糖酵解组分，包括GLUT。HIF-1诱导LDH促进乳酸分泌和有氧糖酵解。 PI3K/AKT信号通路上调谷氨酰胺和脂肪酸代谢。AKT通过mTORC1增加Myc的翻译，并通过GSK3和FOXO3A抑制Myc的降解。由于MYC调节谷氨酰胺代谢，MYC的激活增加了细胞氮的供应。因此，AKT促进了核苷酸的合成。癌细胞需要从头脂质合成来维持和供应持续的无限细胞分裂所需的膜成分。AKT通过直接磷酸化脂质合成的第一个酶ACLY，影响脂质的新生生物合成过程，从而提高酶的效率。AKT通过ACLY调控增加各种癌症类型中的组蛋白乙酰化 AKT诱导的mTORC1激活增强了SREBP家族的翻译和切割加工。AKT介导的GSK3抑制进一步阻止了SREBP1的降解。因此，了解通过PI3K/AKT信号通路的代谢重编程将阐明PI3K抑制剂对癌症治疗的有效治疗替代方案。 3. Myc Pathway 转录因子c-Myc通过MAX调控基因表达，是癌细胞中最过度活跃的基因之一，位于生长相关信号通路(如EGFR、AKT和GPCRs)的交叉点。 Myc调节与葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸代谢相关的基因的表达。Myc通过上调糖酵解和谷氨酰胺水解来增强癌细胞的代谢重。Myc诱导许多糖酵解酶(如GLUT、HK2和PFK)，它们催化糖酵解过程相应步骤。 MYC癌基因的激活驱动谷氨酰胺的优先代谢向TCA循环添补反应（Anaplerosis）和随后的氧化磷酸化。MYC癌基因表达的缺失增加了线粒体代谢对葡萄糖的依赖。 4. p53 Pathway P53是最著名的肿瘤抑制基因之一，它影响细胞过程，包括凋亡、细胞周期进程和代谢。p53在细胞应激条件下被激活，如DNA损伤和营养剥夺。根据应激源的类型和强度，它决定了是发生适应还是细胞死亡。p53在转录、翻译和翻译后水平上被调节。p53的稳定性受E3连接酶MDM2的调控。 AMPK磷酸化，乙酰化，从而在能量应激条件下稳定p53。通过上调MDM2来促进p53的降解，p53诱导一个负反馈回路来维持稳态。 p53调节代谢（Cancers 2021, 13, 133） P53减少有氧糖酵解，上调线粒体分解代谢过程，包括脂肪酸氧化(FAO)和OXPHOS；p53转录抑制GLUT1和GLUT4的表达，抑制葡萄糖摄取；抑制TCA循环；增加脂肪酸氧化；增加氧化磷酸化（OXPHOS），积累NADH和FADH2。 5. LKB1/AMPK Pathway AMPK是一种保守性良好的能量传感激酶。AMPK抑制合成代谢途径（脂肪酸合成、mTOR途径），促进分解代谢（糖酵解、Krebs循环、磷酸戊糖途径、脂肪酸氧化和自噬）的细胞过程。因此，AMPK的激活允许细胞承受细胞能量应激条件。与其他代谢蛋白不同，AMPK的调控依赖于AMP和ADP的细胞浓度，但独立于其他代谢中间体。AMP/ATP比值的增加导致AMP相互作用，随后是AMPK的构象变化。在癌症的背景下，应激环境下的AMPK激活，包括缺氧和能量或营养剥夺，赋予了各种癌症的应激抵抗特性。 *红色箭头（激活上调）（Oxid Med Cell Longev . 2019 Oct 31;2019:8730816.） AMPK是一种致癌蛋白还是肿瘤抑制蛋白仍有待确定。在临床环境中，AMPK激活剂，包括2型糖尿病药物二甲双胍和AICAR，被用于抑制癌细胞增殖；然而，AMPK也通过促进原蛋白抗性、迁移和转移作为致癌蛋白。 ACC是AMPK的一个成熟的靶点。ACC在脂肪酸从头合成过程中，ACC介导乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A。AMPK通过抑制ACC磷酸化来减少ATP的消耗。AMPK降低的脂肪酸合成通量降低了NADPH的消耗。为了满足细胞对脂质代谢物的需求，AMPK通过CD36和其他脂质转运体上调脂肪酸的摄取来维持脂质稳态。蛋白质翻译是高度耗能的，并使用多种合成代谢途径，包括PPP和谷氨酰胺水解。AMPK通过抑制mTORC1和翻译机制，允许癌细胞适应恶劣的营养条件，如葡萄糖剥夺。主要参考文献 Jordan H. Driskill et al，The Hippo Pathway in Liver Homeostasis and Pathophysiology. Annu Rev Pathol. 2021 January 24; 16: 299–322 Robert D. Leone and Jonathan D. Powell, Metabolism of immune cells in cancer, Nat Rev Cancer . 2020 Sep;20(9):516-531 Tambay, V.; Raymond, V.-A.; Bilodeau, M. MYC Rules: Leading Glutamine Metabolism toward a Distinct Cancer Cell Phenotype. Cancers 2021, 13, 4484 : Lahalle, A.; Lacroix, M.; De Blasio, C.; Cissé, M.Y.; Linares, L.K.; Le Cam, L. The p53 Pathway and Metabolism: The Tree That Hides the Forest. Cancers 2021, 13, 133 Francesco Ciccarese et al. LKB1/AMPK Pathway and Drug Response in Cancer: A Therapeutic Perspective,Oxid Med Cell Longev . 2019 Oct 31;2019:8730816.

临床结果

2024-10-18

·今日头条

【Nature子刊】上海六院等合作揭示AKR1B1驱动果糖代谢，助力癌细胞恶性转化

【导读】果糖代谢已成为癌细胞增殖的重要因素，但果糖对癌细胞的潜在机制和来源，仍不完全清楚。在这项研究中，团队证明了癌细胞可以通过AKR1B1介导的多元醇途径的过程，将葡萄糖转化为果糖。 2024年10月15日，上海交通大学医学院附属第六人民医院、上海中医药大学附属龙华医院等团队在期刊《Cell Death & Differentiation》上合作发表了题为“AKR1B1-dependent fructose metabolism enhances malignancy of cancer cells”的研究论文。研究结果强调了内源性果糖在癌细胞恶性肿瘤中的关键作用，并支持进一步研究AKR1B1作为潜在癌症治疗靶点的必要性。 https://www.nature.com/articles/s41418-024-01393-4 膳食果糖与肿瘤 01 最近的研究发现，膳食果糖与肿瘤促进有关。然而，内源性果糖驱动这些病理的机制仍不清楚。在正常生理条件下，多元醇途径存在于大多数体细胞中，通过两步过程将约3%的细胞内葡萄糖转化为果糖。第一步，使用NADPH和醛糖还原酶（AKR1B1）将葡萄糖还原为山梨醇。第二步通过山梨醇脱氢酶（SORD）的作用，将山梨醇转化为果糖，并将NAD转化为NADH。癌细胞迁移可以通过两种不同的模式发生：单细胞迁移和集体迁移。癌细胞具有固有的可塑性，使它们能够根据微环境调整迁移模式。癌细胞运动至关重要的因素，可能包括代谢稳态、细胞骨架动力学和细胞收缩力。这项研究旨在探讨癌细胞产生内源性果糖的分子机制，以及该类型果糖在代谢稳态和恶性肿瘤中的作用。 AKR1B1介导的果糖代谢通过RhoA-ROCK2通路增强癌细胞迁移 02 AKR1B1的缺失显著抑制了癌细胞迁移，伤口愈合证明了这一点。通过补充果糖，可以逆转AKR1B1-KO引起的迁移能力受损。在过表达AKR1B1的细胞中，观察到一致的结果，因为该基因的强制表达增强了HCT116和BxPC3肿瘤细胞的迁移能力。此外，内源性果糖代谢受损的A549和U87细胞向肺或肝组织的转移减少。NC A549细胞表现出向肺部转移的趋势，而NC U87细胞表现出对肝转移的偏好。 AKR1B1缺失在A549和U87细胞中，显著下调了RhoA和ROCK2的表达。AKR1B1消融对这两种细胞系之间EMT标志物的表达，产生不同的影响，包括E-钙粘蛋白和N-钙粘蛋白。一致地，用AKR1B1抑制剂epalrestat处理，也降低了这些细胞系中RhoA和ROCK2的表达，但没有降低E-钙粘蛋白和波形蛋白的表达。这些结果表明，AKR1B1-KO可以抑制RhoA-ROCK2通路。相比之下，果糖添加以剂量依赖性方式，显著恢复了A549和U87细胞AKR1B1-KO中RhoA和ROCK2的表达。来自TCGA数据库的ROCK2高表达，预测了泛癌患者的OS更差。综上所述，AKR1B1可能通过激活RhoA-ROCK2通路，在促进肿瘤转移中发挥关键作用。既往研究报道，RhoA-ROCK2通路主要介导肿瘤细胞中的单细胞转移模式。因此，可以合理地假设， AKR1B1可能通过促进肿瘤细胞的分离来促进转移。 AKR1B1介导的葡萄糖果糖，通过RhoA-ROCK2通路增强癌细胞迁移。总结 03 1. 果糖作为癌细胞代谢燃料：研究发现，外源性果糖可以作为癌细胞的碳源，癌细胞对果糖有很强的依赖性。 2. AKR1B1在果糖代谢中的作用： AKR1B1介导的多元醇通路在癌细胞中高度活跃，是葡萄糖转化为果糖的关键机制。 3. AKR1B1作为潜在治疗靶点：抑制AKR1B1活性可能是治疗癌症的可行且安全的方法，尤其在糖尿病患者中。 4. 多元醇途径与癌症风险：高血糖水平增强AKR1B1表达，可能解释糖尿病患者癌症风险升高的原因。 5. AKR1B1的临床潜力： AKR1B1介导的内源性果糖代谢在癌细胞增殖和迁移中起重要作用，表明AKR1B1是潜在的治疗靶点。参考资料： 1.Goncalves MD, Lu C, Tutnauer J, Hartman TE, Hwang SK, Murphy CJ, et al. High-fructose corn syrup enhances intestinal tumor growth in mice. Science. 2019;363:1345–9. 2.Chen WL, Wang YY, Zhao A, Xia L, Xie G, Su M, et al. Enhanced fructose utilization mediated by SLC2A5 is a unique metabolic feature of acute myeloid leukemia with therapeutic potential. Cancer cell. 2016;30:779–91. 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门推荐活动点击免费报名 🕓 线上｜10月15日/10月22日 ▶ 代谢组学在精准医学方向的研究应用线上高峰论坛 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 🕓 上海 / 北京 / 重庆等 + 同步线上直播｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会点击对应文字查看详情

临床结果

2024-09-29

·生物探索

Cell | Ras、Rho 和 Rab 家族 GTP 酶的靶向药物开发

引言 GTP酶及其调节因子作为分子开关，在许多细胞生命活动以及疾病特别癌症和发育疾病中，发挥着关键作用【1】。这些蛋白大多数属于小GTP酶的Ras超家族，包括Ras、Rho、Rab、Arf和Ran家族。选择性靶向这些蛋白质可能成为疾病治疗的有效策略【2】。然而，由于GTP酶中核苷酸的结合亲和力较高，并且缺乏变构位点，曾被认为是“不可成药”的靶点。近日，美国加州大学旧金山分校的Kevan M. Shokat团队在Cell期刊发表题为Targeting Ras-, Rho-, and Rab-family GTPases via a conserved cryptic pocket（通过一个保守的隐秘口袋靶向 Ras-、Rho- 和 Rab- 家族 GTP 酶）的文章。研究发现，在K-Ras的switch II区域存在一个隐秘的变构口袋，这个口袋在其他Ras、Rho和Rab家族的GTP酶中也存在。这一发现为靶向GTP酶的抑制剂优化和开发带来了新的希望。最近，在K-Ras中发现的隐秘变构switch II口袋（SII口袋）推动了针对K-Ras（G12C）突变癌症的治疗药物开发，如LUMAKRAS和Krazati【3】。此外，其他候选药物如GDC6036也在临床试验中取得了良好结果【4】。然而，目前K-Ras的可成药性仍然是一个特殊案例，其他GTP酶是否能够以类似方式被靶向尚不明确。靶向Ras家族GTP酶首先，研究人员发现，K-Ras（G12C）抑制剂不仅可以有效靶向K-Ras本身，还能靶向H-Ras（G12C）和N-Ras（G12C）。这些抑制剂通过与SII口袋结合发挥作用，前提是存在合适的配体。同时，他们在a3螺旋上发现了几个关键残基，这些残基与SII口袋中的配体结合密切相关。尽管这些残基在不同小GTP酶中保守性较低，但SII口袋及a3螺旋上的基团对口袋形状和抑制剂的结合至关重要。研究还发现，一些K-Ras（G12C）抑制剂对N-Ras（G12C）驱动的肿瘤具有潜在的治疗效果。Ras超家族GTP酶及其亚家族的序列存在差异。实验显示，RalA（G23C）和Rap1A（G12C）在与SII口袋抑制剂的共价结合方面表现出不同的动力学特征。RalA（G23C）与MRTX1257或divarasib结合的速度较快，且具有较高的热稳定性。突变型Rap1A（G12C, L96F）与抑制剂的结合速度显著提高。其他GTP酶如Rit1和M-Ras也能被SII口袋抑制剂有效靶向，但Rheb的靶向效果较差。为了验证MRTX1257对RalA（G23C）的结合是否类似于对K-Ras（G12C），研究人员分析了RalA（G23C）、GDP和MRTX1257的复合物。结果显示，GDP和MRTX1257的结合显著提高了RalA（G23C）的结构稳定性。进一步研究表明，MRTX1257和divarasib能有效抑制RalA（G23C）和Rap1A（G12C, L96F），并且divarasib与RalA和Rap1A的结合是可逆的，这表明开发靶向GTP酶的可逆抑制剂是可行的。此外，研究还考察了一种新型三联体抑制剂（包括K-Ras（G12C）、化学配体和亲环蛋白A（CypA））。通过对新配体RMC-4998的晶体结构分析，发现K-Ras的关键残基可以与CypA形成氢键，促进配体结合。进一步研究表明，RMC-6291能够有效靶向其他具有高度序列同源性的Ras家族GTP酶。靶向其他GTP酶接下来，研究人员探讨了K-Ras（G12C）抑制剂通过SII口袋靶向Rho和Rab家族GTP酶的潜力。结果显示，尽管RhoA和Rac1，以及Rab1A和Rab5C的靶向效果不错，但与Ras家族GTP酶相比，这些抑制剂在Rho和Rab家族中的效果较差，这可能与α3螺旋上的残基差异有关。特别是，divarasib对Rac1（G12C）的靶向较为迅速，但SII口袋中特定残基的变异显著影响了靶向效果。实验还发现，divarasib没有显著提高Rac1的热稳定性，并且其靶向效果受核苷酸状态的影响。此外，MRTX1257和divarasib同样是Rab家族GTP酶Rab1A（S20C）和Rab5C（S30C）的有效共价配体。进一步研究表明，MRTX1257和divarasib能完全靶向Rab1A（S20C），而对Rab5C（S30C）的靶向效果则较差。研究结果还显示，优化后的K-Ras（G12C）配体在靶向Rho和Rab GTP酶方面的效果仍需改进。此外，对双突变体Rac1（G12C, K96H）的功能实验显示，divarasib可以有效减少Rac1与PAK1的结合。 GTP酶抑制剂的开发最后，研究人员利用分子动力学（MD）和量子力学（QM）模拟，设计并测试了22种新化合物，旨在开发靶向不同GTP酶（如Rac1、Rab1A和Rab5C）的选择性配体。通过比较SII口袋的结合构象和标记动力学，他们发现化合物11在Rac1（G12C）和Rab1A（S20C）中的表现优异，其靶向速度约为divarasib的两倍。研究还显示，甲基萘作为C7取代基可以优化对Rab5C（S30C）的靶向速度。此外，不同GTP酶对C2位置取代基的敏感性也有所不同。扩展后的化合物库同样能够有效靶向K-Ras（G12C），显示出进一步开发的潜力。这些发现为设计选择性配体提供了重要的指导。综上所述，该研究发现GTP酶家族中SII口袋的关键结构是保守的，这使得靶向多种GTP酶成为可能，并为开发GTP酶的可逆抑制剂提供了新的机会。模式图（Credit: Cell）参考文献 1. Vetter, I.R., and Wittinghofer, A. (2001). The Guanine Nucleotide-Binding Switch in Three Dimensions. Science 294, 1299-1304. https://doi.org/10.1126/science.1062023. 2. Rojas, A.M., Fuentes, G., Rausell, A., and Valencia, A. (2012). The Ras Protein Superfamily: Evolutionary Tree and Role of Conserved Amino Acids. J. Cell Biol. 196, 189-201. https://doi.org/10.1083/jcb.201103008. 3. Kim, D., Xue, J.Y., and Lito, P. (2020). Targeting KRAS(G12C): From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients. Cell 183,850-859. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.044. 4. Sacher, A., LoRusso, P., Patel, M.R., Miller, W.H., Garralda, E., Forster, M.D., Santoro, A., Falcon, A., Kim, T.W., Paz-Ares, L., et al. (2023). GO42144 Investigator and Study Group. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation. N. Engl. J. Med.389, 710-721. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2303810. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.017 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

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