更新于：2024-11-01

DDB1

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

damage specific DNA binding protein 1、Damage-specific DNA-binding protein 1、DDB p127 subunit

+ [14]

简介

Protein, which is both involved in DNA repair and protein ubiquitination, as part of the UV-DDB complex and DCX (DDB1-CUL4-X-box) complexes, respectively (PubMed:15448697, PubMed:14739464, PubMed:16260596, PubMed:16482215, PubMed:17079684, PubMed:16407242, PubMed:16407252, PubMed:16940174). Core component of the UV-DDB complex (UV-damaged DNA-binding protein complex), a complex that recognizes UV-induced DNA damage and recruit proteins of the nucleotide excision repair pathway (the NER pathway) to initiate DNA repair (PubMed:15448697, PubMed:16260596, PubMed:16407242, PubMed:16940174). The UV-DDB complex preferentially binds to cyclobutane pyrimidine dimers (CPD), 6-4 photoproducts (6-4 PP), apurinic sites and short mismatches (PubMed:15448697, PubMed:16260596, PubMed:16407242, PubMed:16940174). Also functions as a component of numerous distinct DCX (DDB1-CUL4-X-box) E3 ubiquitin-protein ligase complexes which mediate the ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of target proteins (PubMed:14739464, PubMed:16407252, PubMed:16482215, PubMed:17079684, PubMed:25043012, PubMed:25108355, PubMed:18332868, PubMed:18381890, PubMed:19966799, PubMed:22118460, PubMed:28886238). The functional specificity of the DCX E3 ubiquitin-protein ligase complex is determined by the variable substrate recognition component recruited by DDB1 (PubMed:14739464, PubMed:16407252, PubMed:16482215, PubMed:17079684, PubMed:25043012, PubMed:25108355, PubMed:18332868, PubMed:18381890, PubMed:19966799, PubMed:22118460). DCX(DDB2) (also known as DDB1-CUL4-ROC1, CUL4-DDB-ROC1 and CUL4-DDB-RBX1) may ubiquitinate histone H2A, histone H3 and histone H4 at sites of UV-induced DNA damage (PubMed:16678110, PubMed:17041588, PubMed:16473935, PubMed:18593899). The ubiquitination of histones may facilitate their removal from the nucleosome and promote subsequent DNA repair (PubMed:16678110, PubMed:17041588, PubMed:16473935, PubMed:18593899). DCX(DDB2) also ubiquitinates XPC, which may enhance DNA-binding by XPC and promote NER (PubMed:15882621). DCX(DTL) plays a role in PCNA-dependent polyubiquitination of CDT1 and MDM2-dependent ubiquitination of TP53 in response to radiation-induced DNA damage and during DNA replication (PubMed:17041588). DCX(ERCC8) (the CSA complex) plays a role in transcription-coupled repair (TCR) (PubMed:12732143). The DDB1-CUL4A-DTL E3 ligase complex regulates the circadian clock function by mediating the ubiquitination and degradation of CRY1 (PubMed:26431207). DDB1-mediated CRY1 degradation promotes FOXO1 protein stability and FOXO1-mediated gluconeogenesis in the liver (By similarity). By acting on TET dioxygenses, essential for oocyte maintenance at the primordial follicle stage, hence essential for female fertility (By similarity). Maternal factor required for proper zygotic genome activation and genome reprogramming (By similarity).

关联

项与 DDB1 相关的药物

C186-E5

靶点

DDB1 x SLC29A1

作用机制

DDB1 inhibitors [+1]

在研机构

Das CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH

原研机构

Das CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH

在研适应症-

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

C27-E9

靶点

DDB1 x SLC29A1

作用机制

DDB1 inhibitors [+1]

在研机构

Das CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH

原研机构

Das CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH

在研适应症-

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

HQ461

靶点

CCNK x CDK12 x DDB1

作用机制

细胞周期蛋白 K 降解剂 [+2]

在研机构

北京生命科学研究所

原研机构

北京生命科学研究所

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 DDB1 相关的临床结果

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100 项与 DDB1 相关的转化医学

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0 项与 DDB1 相关的专利（医药）

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759

项与 DDB1 相关的文献（医药）

2024-12-01·Cellular and Molecular Life Sciences

CRL4DCAF13 E3 ubiquitin ligase targets MeCP2 for degradation to prevent DNA hypermethylation and ensure normal transcription in growing oocytes

Article

作者: Jiang, Huifang ; Rong, Yan ; Zhang, Songying ; Fan, Heng-Yu ; Ma, Yerong ; Jin, Jiamin ; Lai, Mengru ; Tong, Xiaomei ; Li, Junjian ; Yang, Weijie ; Ren, Peipei ; Zhang, Yin-Li ; Zhang, Yingyi ; Pan, Weiwei ; Li, Xiang ; Liu, Siya

AbstractThe DNA methylation is gradually acquired during oogenesis, a process sustained by successful follicle development. However, the functional roles of methyl-CpG-binding protein 2 (MeCP2), an epigenetic regulator displaying specifical binding with methylated DNA, remains unknown in oogenesis. In this study, we found MeCP2 protein was highly expressed in primordial and primary follicle, but was almost undetectable in secondary follicles. However, in aged ovary, MeCP2 protein is significantly increased in both oocyte and granulosa cells. Overexpression of MeCP2 in growing oocyte caused transcription dysregulation, DNA hypermethylation, and genome instability, ultimately leading to follicle growth arrest and apoptosis. MeCP2 is targeted by DCAF13, a substrate recognition adaptor of the Cullin 4-RING (CRL4) E3 ligase, and polyubiquitinated for degradation in both cells and oocytes. Dcaf13-null oocyte exhibited an accumulation of MeCP2 protein, and the partial rescue of follicle growth arrest induced by Dcaf13 deletion was observed following MeCP2 knockdown. The RNA-seq results revealed that large amounts of genes were regulated by the DCAF13-MeCP2 axis in growing oocytes. Our study demonstrated that CRL4DCAF13 E3 ubiquitin ligase targets MeCP2 for degradation to ensure normal DNA methylome and transcription in growing oocytes. Moreover, in aged ovarian follicles, deceased DCAF13 and DDB1 protein were observed, indicating a potential novel mechanism that regulates ovary aging.

2024-11-01·Cancer Letters

NSUN4-mediated m5C modification of circERI3 promotes lung cancer development by altering mitochondrial energy metabolism

Article

作者: Nan, Aruo ; Li, Deqing ; Xu, Haotian ; Yuan, Shengyi ; Wu, Jiaxi ; Li, Gang ; Chen, Xingcai ; Zhao, Qingyun ; Peng, Wenyi ; Zhang, Ruirui ; Cai, Dunyu ; Gao, Yihong ; Chen, Sixian

As a highly important methylation modification, the 5-methyladenosine (m5C) modification can profoundly affect RNAs by regulating their transcription, structure and stability. With the continuous development of high-throughput technology, differentially expressed circular RNAs (circRNAs) have been increasingly discovered, and circRNAs play unique roles in tumorigenesis and development. However, the regulatory mechanism of the m5C modification of circRNAs has not yet been revealed. In this study, circERI3, which is highly expressed in lung cancer tissue and significantly correlated with the clinical progression of lung cancer, was initially identified through differential expression profiling of circRNAs. A combined m5C microarray analysis revealed that circERI3 contains the m5C modification and that the NSUN4-mediated m5C modification of circERI3 can increase its nuclear export. The important function of circERI3 in promoting lung cancer progression in vitro and in vivo was clarified. Moreover, we elucidated the novel mechanism by which circERI3 targets DNA binding protein 1 (DDB1), regulates its ubiquitination, enhances its stability, and in turn promotes the transcription of peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α (PGC-1α) through DDB1 to affect mitochondrial function and energy metabolism, which ultimately promotes the development of lung cancer. This study not only revealed the reasons for the abnormal distribution of circERI3 in lung cancer tissues from the perspective of methylation and clarified the important role of circERI3 in lung cancer progression but also described a novel mechanism by which circERI3 promotes lung cancer development through mitochondrial energy metabolism, providing new insights for the study of circRNAs in lung cancer.

2024-10-16·mBio

A multistage Plasmodium CRL4 ^WIG1 ubiquitin ligase is critical for the formation of functional microtubule organization centers in microgametocytes

Article

作者: Artavanis-Tsakonas, Katerina ; Brochet, Mathieu ; Rashpa, Ravish ; Smith, Cameron

ABSTRACT Malaria is a mosquito-borne infectious disease caused by unicellular eukaryotic parasites of the Plasmodium genus. Protein ubiquitination by E3 ligases is a critical post-translational modification required for various cellular processes during the lifecycle of Plasmodium parasites. However, little is known about the repertoire and function of these enzymes in Plasmodium . Here, we show that Plasmodium expresses a conserved cullin RING E3 ligase (CRL) complex that is functionally related to CRL4 in other eukaryotes. In P. falciparum asexual blood stages, a cullin-4 scaffold interacts with the RING protein RBX1, the adaptor protein DDB1, and a set of putative receptor proteins that may determine substrate specificity for ubiquitination. These receptor proteins contain WD40-repeat domains and include W D-repeat protein i mportant for g ametogenesis 1 (WIG1). This CRL4-related complex is also expressed in P. berghei gametocytes, with WIG1 being the only putative receptor detected in both the schizont and gametocyte stages. WIG1 disruption leads to a complete block in microgamete formation. Proteomic analyses indicate that WIG1 disruption alters proteostasis of ciliary proteins and components of the DNA replication machinery during gametocytogenesis. Further analysis by ultrastructure expansion microscopy (U-ExM) indicates that WIG1-dependent depletion of ciliary proteins is associated with impaired the formation of the microtubule organization centers that coordinate mitosis with axoneme formation and altered DNA replication during microgametogenesis. This work identifies a CRL4-related ubiquitin ligase in Plasmodium that is critical for the formation of microgametes by regulating proteostasis of ciliary and DNA replication proteins. IMPORTANCEPlasmodium parasites undergo fascinating lifecycles with multiple developmental steps, converting into morphologically distinct forms in both their mammalian and mosquito hosts. Protein ubiquitination by ubiquitin ligases emerges as an important post-translational modification required to control multiple developmental stages in Plasmodium . Here, we identify a cullin RING E3 ubiquitin ligase (CRL) complex expressed in the replicating asexual blood stages and in the gametocyte stages that mediate transmission to the mosquito. WIG1, a putative substrate recognition protein of this ligase complex, is essential for the maturation of microgametocytes into microgametes upon ingestion by a mosquito. More specifically, WIG1 is required for proteostasis of ciliary proteins and components of the DNA replication machinery during gametocytogenesis. This requirement is linked to DNA replication and microtubule organization center formation, both critical to the development of flagellated microgametes.

项与 DDB1 相关的新闻（医药）

2024-10-20

·精准药物

分子胶靶向蛋白降解剂的“化学空间”和“设计规则”

学以致用侃侃而言 Drug Discovery Today, 2024, Oct. 10 DOI：10.1016/j.drudis.2024.104205 分子胶降解剂（MGDs）是靶向蛋白降解剂疗法的一种，同时又具有小分子疗法一致的物化特性，因此特别让人瞩目。近日，Drug Discovery Today刊载了一篇重要评述，以细胞周期蛋白K和锌指蛋白IKZF2为例，深入探讨了MGDs的发现、发展。并重点介绍了MGDs的设计规则、生物学分析、和治疗应用。此外，文中还对分子胶的“化学空间”进行了探讨，并概述了推动该领域创新的合作努力。主要内容 (1)分子胶发现：发现方法、案例探究 (2)分子胶格局：临床候选、靶点格局、疾病领域 (3)分子胶空间：物化特性空间、计算模型 (4)分子胶布局：制药合作伙伴 (5)相关分享回顾 01 分子胶发现案例探究、发现方法生物分子活性的调节是由它们彼此邻近达至某种平衡，进而相互作用所控制的。这种相互作用对于从细胞生成到有效细胞功能、维持和最终程序性细胞凋亡所必需的复杂过程的无缝进展至关重要。而协调的核心是生物分子邻近相互作用，其中蛋白质的多聚、蛋白质-底物复合物的形成等就是邻近性塑造生物功能中关键作用的重要实例证明。分子胶是低分子量化合物，有助于增强两种蛋白质之间的相互作用，用于促进蛋白质-连接酶相互作用导致的泛素化和随后的靶蛋白降解，称之为“分子胶降解剂”（MGDs）。如下图a是分子胶驱动的蛋白质降解示意图。图b中的沙利度胺类似物，主要用于与CRBN结合并招募新的底物进行泛素化和降解而作为分子胶发挥作用。 EARLY R&D 最初的最初分子胶之概念由来最初，是围绕环孢菌素A（CsA）和FK506等免疫抑制剂分子机制的好奇心引发了分子胶的发现。CsA与亲环蛋白和钙调神经磷酸酶的结合，以及FK506与FKBP12和钙调神经元蛋白的结合，为小分子充当“分子胶”的概念奠定了基础。 “分子胶”一词，非常贴切的捕捉到了，用以增强邻近相互作用蛋白对之间的结合亲和力的化合物的本质。2007年，以生长素激素充当分子胶，增强植物连接酶转运抑制剂反应1（TIR1）与其底物的相互作用的发现，进一步阐明了分子胶降解剂的概念。而早在1980年，Rose、Herschko、Ciechanover等人就提出了蛋白质泛素化的概念，并为他们赢得了2004年的诺贝奖。他们的工作改变了传统对细胞内蛋白质降解和调节过程的理解，为治疗癌症和神经退行性疾病铺平了道路。在过去的几十年中，泛素化驱动的蛋白质降解在创新疗法中得到了应用，如蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶，这得益于沙利度胺及其类似物作用机制的阐明。2010年，发现CRBN作为沙利度胺的分子靶标，引发了靶向蛋白降解（TPD）的革命；2013年，沙利度胺作为分子胶的能力也被揭示了出来。沙利度胺及其类似物可以招募CBRN和其一系列底物邻近、增强结合、泛素化、及底物降解。这些化合物也被称为“免疫调节酰亚胺药物”（IMiDs），可以抑制炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNFα），并招募新底物蛋白质。而这些蛋白质并非CBRN的天然底物，不会与CRBN发生强烈的相互作用，这也凸显了MGDs在增强结合亲和力和随后泛素化中的关键作用。目前蛋白质组质谱分析表明，CRBN有40多种新底物，而一种G-loop的特定环，对CRBN识别新底物至关重要。而除了CRBN，其它连接酶也被用于发现靶向各种蛋白质的MGDs。关键的突破是鉴定了一种含羟脯氨酸的缺氧诱导因子-α（HIFα）肽作为von Hippel-Lindau连接酶（VHL）的底物，这导致了一种在基于VHL的PROTACs中广泛使用的小分子的开发。此后更是有更多的E3连接酶被发现、应用。分子胶的发现多是基于偶然，合理性的设计面临着诸多挑战。首先就是靶标本身的确定，它是某种连接酶的新底物。其次，确定了新底物靶标后，在探索Hit和Lead的过程中，还需要一整套独特的结构研究、建模、生物测定、和数据分析等。 EARLY R&D 案例一细胞周期蛋白K降解剂细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）参与多种细胞过程的调节，与细胞周期蛋白亚基形成复合物。CDK12-cyclin K就是这样一个参与基因表达调控的复合体。CR8是一种CDK12抑制剂，也诱导周期蛋白K降解，因此具有双重活性。也有报道研究了DNA损伤结合蛋白1（DDB1)与CDK12结合的结构和生物物理特性，评估了90多种细胞周期蛋白K降解剂。发现强效、选择性CDK12抑制剂，可以将DDB1招募到CDK12！针对DDB1-CDK12界面对ZINC数据库进行虚拟筛选，鉴定出了一种CRK抑制剂（RGB-286147），该抑制能够有效地与两种蛋白结合。此外，还发现了两种蛋白间的最小粘合剂，化合物919278，如下图a，是三元复合物晶体结构。 EARLY R&D 案例二Helios降解剂肿瘤细胞部署多种机制来抑制免疫系统的抗肿瘤反应，一种这样的机制是招募免疫抑制FOXP3+调节性T细胞。研究表明，主要在Treg细胞中表达的helios蛋白（IKZF2）的降解可以增强抗肿瘤免疫反应。泊马度胺是IKZF1的选择性降解剂，虽然它在50 μM之前不会引起IKZF2水平的变化，但它确实会引起CRBN-IKZF2的参与。此外，泊马度胺结合的IKZF1的锌指-2结构域（ZNF2）与IKZF2的不同之处仅在于一个氨基酸：Q146→H141。在泊马度胺存在下，全长IKZF2H141Q显示出与全长IKZF1相似的降解曲线。这确立了Q146在IKZF1中在使泊马度胺具有选择性方面发挥的关键作用，研究发现，选择IKZF1降解剂作为起始分子，可发现IKZF2降解的选择性分子胶。以上两个案例表明MGDs的发现可以以结构为导向，并以典型的基于结构的药物发现方式进行。新底物（靶点）的发现，和Hit的鉴定也可以通过其它筛选来实现，但基于结构的方法可以帮助优化化合物的选择性。 EARLY R&D 分子胶筛选鉴定方法如下图，分子胶的发现涉及生化、生物物理、和计算技术的结合。先进的生物物理分析、计算策略、基于细胞的筛选在识别和表征潜在分子胶、加速新治疗剂发现和加深对蛋白质-蛋白质相互作用驱动的复杂细胞过程至关重要。随着研究和分析技术的发展，整合多学科方法将成为分子胶研究和药物开发的突破关键。 02 分子胶格局临床候选、靶点格局、疾病领域 EARLY R&D 临床中的分子胶候选药物目前有17种分子胶正在进行临床试验，如下表。 EARLY R&D 临床适应症分布和特定药物靶点分子胶化合物在各种临床适应症中的靶点分布提供了对该领域当前研究和开发格局的洞察。在已确定的适应症中，分子胶化合物的靶点数量最多的是肿瘤学领域，主要集中在液体肿瘤，包括AML、白血病、骨髓增生性肿瘤（MPNs）和MM，以及实体肿瘤。其它相关临床适应症及特定靶点分布见下图。 03 分子胶空间物化特性、计算模型 EARLY R&D 分子胶物化特性空间如下图，是分子胶存在于与口服药物相邻或略微重叠的物理化学空间中的描述。鉴于其低分子量和低数量的氢键供体（HBDs），MGDs可能是穿越血脑屏障的有前景的候选者，它们可能在未来解决中枢神经系统疾病。 EARLY R&D 计算模型尽管没有具体的既定程序来设计和模拟分子胶，但涉及分子胶与POI结合的实验可以通过各种分子描述水平的计算机工具进行合理化或预测。基于结构的计算方法特别有吸引力，适合提供有价值的蛋白质-配体相互作用信息反过来，这些信息可以用来合理化和理解分子胶如何与不同的蛋白质结合，从而指导新分子胶的设计，如下图。从药物设计的角度来看，计算模型可以解决分子胶设计的两个问题： (1) 蛋白质-蛋白质复合物或蛋白质-配体复合物或两者的计算机预测。这可以细分为两个步骤：（i）姿势预测和（ii）姿势排名 (2) 超大虚拟筛选，用于从大型化合物库中鉴定配体 04 分子胶布局制药合作伙伴近年来，生物制药领域的几家初创公司与大型制药公司达成了重大合作协议，反映了协同创新和战略投资的趋势。上表中列出了与初创公司合作开发分子胶的大型制药公司。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体免疫疗法

2024-09-27

·精准药物

最新：分子胶诱导的CRBN的互作蛋白组的全面揭示

今年9月17日，来自Dana–Farber Cancer Institute和Harvard Medical School的Katherine A. Donovan和Eric S. Fischer合作，在预印本上online了一篇文章，全面揭示了分子胶诱导的CRBN的互作蛋白组。 1.在裂解液中无偏识别降解剂诱导的互作蛋白作者建立了一种简化的IP-MS方法，通过在细胞裂解液中使用重组蛋白作为诱饵，创建了一个可控的环境，以减少生物学变异性。通过简化的IP-MS方法，作者在细胞裂解液中使用FLAG- CRBN和DDB1蛋白复合物作为诱饵，用flag抗体富集了与小分子降解剂形成的复合物。在MOLT4和Kelly细胞系中，使用pomalidomide和SB1-G-187（一种激酶双功能降解剂），鉴定出11个蛋白(9 in MOLT4 and 4 in Kelly cells)，其中有三个未被报道的新靶点ASS1, ZBED3 and ZNF219。这三个新靶点经过了TR-FRET的验证。 2.映射IMiD分子胶降解剂的互作组为了优化和解决对灵敏度和高通量的关键需求，作者自动化了富集和样品制备程序，显著提高了实验的灵敏度和通量。在对20种不同的IMiD类似物进行筛选后，结合MOLT4和Kelly细胞系的数据，共鉴定出298个蛋白，排名前五的是PATZ1, ZBED3, WIZ, IKZF2和ASS1，其中.ZBED3和ASS1是非降解型互作靶点。在这鉴定出的298个靶点中，270个均为发现的新靶点。作者根据超家族和结构域的特征对这些靶点进行了分类，计算了相应的占比。 3.鉴定CRBN招募的锌指蛋白新底物在298个被鉴定的蛋白质靶标中，作者发现C2H2型锌指超家族是最大的靶标类别，占所有靶标的14%以上。这一发现与之前的研究结果相一致，即CRBN分子胶倾向于招募含有C2H2型锌指结构域的转录因子。作者通过比较不同细胞系中鉴定的锌指蛋白，发现了一批在MOLT4和Kelly细胞系中均被富集的锌指蛋白。这一结果表明，这些锌指蛋白可能代表了CRBN分子胶的常见靶标。为了进一步验证这些锌指蛋白与CRBN的相互作用，作者利用AlphaFold2（AF2）数据库中的结构信息，对这些锌指蛋白进行了结构比对。通过计算模型，作者评估了这些锌指蛋白与已知CRBN-IMiD复合物的结合潜力。作者特别关注了锌指蛋白中的G-loop结构，这是CRBN分子胶招募的关键结构特征。通过分析，作者发现多数被鉴定的锌指蛋白含有与已知CRBN结合的IMiD分子相似的G-loop结构。除了已知的锌指蛋白靶标，作者还鉴定了一批新的锌指蛋白靶标，包括ASS1、ZBED3、ZNF219、ZMYND8和RNF166。 4.鉴定CRBN招募的新非锌指蛋白在298个靶标中，作者发现251个非ZF蛋白被富集，这些非ZF蛋白包括蛋白激酶、RNA识别基序蛋白、代谢酶、翻译蛋白等，涵盖了不同的生物途径。通过TR-FRET实验验证了这些新靶标的直接招募，并使用结构G-loop对齐来辅助确定这些新靶标。其中，通过cryo-EM结构分析，作者揭示了PPIL4和PDE6D与CRBN-DDB1DB-FPFT-2216复合物的结构。晶体结构显示，PPIL4的RRM结构域三元复合物的形成中发挥重要作用。因此，具有RRM结构域的蛋白可能是一种分子胶诱导下的CRBN的新底物。 5.鉴定PPIL4的新型选择性分子胶作者通过生化筛选约6000种IMiD类似物，针对PPIL4进行了TR-FRET筛选，鉴定了一种新型先导化合物Z6466608628，其对PPIL4的招募效果优于FPFT-2216。本文作者：ZZY 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床结果IPO

2024-07-05

·医药魔方Pro

诺华发了1篇Science：关于「分子胶」

镰状细胞病（SCD）是一种常见的、危及生命的疾病。目前，全世界有740万人患有SCD，且据估计患病率正在增加，每年有超过50万儿童出生时患有SCD。通过治疗诱导胎儿血红蛋白(fetal hemoglobin, HbF)是该领域的重点研发方向。不过，目前开发安全、有效的HbF小分子诱导剂仍然难以捉摸。 7月4日，来自Novartis Biomedical Research的研究团队最新发表在Science杂志上的一项研究揭示，靶向转录因子WIZ（一种以前未被识别的HbF抑制因子）的分子胶降解剂dWIZ-1和dWIZ-2能够在成红细胞（erythroblast）中强烈诱导HbF，有望为开发治疗镰状细胞病(SCD)的新药铺平道路。镰状细胞病(SCD)由β-globin gene (HBB)的错义突变引起，该突变容易导致血红蛋白聚合以及红细胞变成血管闭塞性镰状细胞。HbF的增加能够阻碍血红蛋白聚合。为了鉴定诱导HbF的小分子，科学家们首个做了一个高通量筛选试验（对包括2841个CRBN偏倚分子的文库进行了筛选），发现了一个化合物C（Compound C），能够通过依赖于蛋白降解的机制诱导HbF。基于CRBN的HbF小分子诱导剂的发现为了确定化合物C的潜在靶点，研究通过质谱法对蛋白质稳定性进行了无偏分析。在8960个定量蛋白中，WIZ转录因子下调幅度最大。此外，化合物C被证明对WIZ具有选择性。基于此，科学家们将化合物C重新命名为dWIZ-1（研究验证，WIZ在体内是一种以前未被识别的HbF抑制因子）。 WIZ通过ZF7被招募到CRBN 虽然先前没有WIZ结构特征的报道，但AlphaFold的序列分析和建模显示了11个假定的锌指(ZF)结构。通过类比IKZF1依赖于ZF被招募到CRBN-DDB1泛素连接酶复合体以实现降解，研究者们验证了dWIZ-1将WIZ招募到CRBN-DDB1以触发靶向蛋白降解的理论，并证实，dWIZ-1以剂量依赖的方式招募WIZ(ZF7)到CRBN上。知识卡：分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。CRLs是E3泛素连接酶中最大的一个家族，通过将底物受体（SRs）和适配器蛋白围绕不同的cullin骨架进行组装，形成了超过250种CRLs。小分子降解剂通常通过重定向CRL的底物受体(如CRBN或DCAF15)来发挥作用。沙利度胺类抗癌药物是分子胶的一个显著例子，这类药物可重定向E3泛素连接酶CRL4CRBN，从而使转录因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化，导致IKZF1和IKZF3被蛋白酶体降解。为了在体内扩展WIZ降解和HbF诱导的研究，研究团队优化出了dWIZ-2，其中dWIZ-1的手性甲基被去除，从而提高了药代动力学(PK)性能。dWIZ-2在体外原代人类成红细胞中能够有效降解WIZ。此外，研究观察到，来自3名SCD患者的CD34来源的成红细胞中WIZ的剂量依赖性降解。用dWIZ-2处理SCD来源的成红细胞增加了HbF表达细胞的百分比以及HbF的总量。优化的WIZ分子胶降解剂小鼠口服dWIZ-2后吸收迅速，给药后1-2小时浓度达到峰值，生物利用度中等。移植了人造血干细胞的人源化小鼠，每天口服一次dWIZ-2耐受良好。与对照相比，dWIZ-2处理导致WIZ强烈且剂量依赖性的降解，表达HbF的人类成红细胞比例增加。在健康食蟹猴中开展的研究显示（每天口服dWIZ-2 30 mg/kg，持续28天），dWIZ-2具有良好的PK特性（吸收迅速、口服生物利用度良好、清除半衰期较长）。首次给药后，研究人员检测到了CD3外周血单个核细胞(PBMCs)中WIZ快速(<6小时)、深度(>75%)和持久(>24小时)降解。毒理学研究显示，dWIZ-2治疗的动物未观察到不良体征或症状。总结来说，这些发现表明，降解WIZ这一历史上的棘手靶点可能成为一种全球可及的SCD治疗策略。值得一提的是，研究人员也表示，由于WIZ在多种组织和整个发育过程中广泛表达，因此在人类临床研究之前和整个过程中，还需要全面评估WIZ降解的影响。备注：文中图片均来自Science。参考资料： [1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk6129 [2]https://www.genengnews.com/news/gee-wiz-novartis-glue-degrader-drug-candidate-for-sickle-cell-shows-promise-in-animal-studies/ [3]王平,宋婧,方翔宇,等.成红细胞样Ter细胞在胶原诱导性关节炎发病中的作用[J].北京大学学报(医学版),2019,51(03):445-450. Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

蛋白降解靶向嵌合体