Fujian Medical University

引言 ⁉眼底病变是糖尿病患者视力的隐形杀手，现有治疗手段仍存在局限。今天带大家解读剑桥大学、天津眼科医院等团队的重磅研究！研究结合多组学、孟德尔随机化与动物实验，锁定组织蛋白酶H为增殖性糖尿病视网膜病变的关键驱动因子，还筛选出天然候选药物，为这类难治眼病开辟了全新靶向治疗思路。整理好全套26年高分生信发文套路！ 孟德尔随机化、多组学发文有诀窍，关注生信新语后台咨询，帮你拆分高分期刊思路，轻松拿下高分医学论文！ ⬇关注生信新语，带你拆解高分期刊 文献参考 一、研究背景 糖尿病视网膜病变是中青年人群不可逆失明的首要原因，增殖期病情最为凶险。目前主流抗 VEGF 治疗仅针对单一通路，不少患者疗效不佳、易复发。该病由代谢紊乱、炎症、缺氧及血管异常增生共同诱发，但长期以来，调控多条通路的上游核心靶点尚不明确，临床亟需新的治疗方向与作用靶点。 二、研究方法 📍多组学与遗传因果分析 整合GWAS、eQTL、pQTL等多组学数据集，运用孟德尔随机化、共定位分析，从基因层面筛选并验证致病候选基因，完成多队列重复验证。 📍细胞与组织验证 收集糖尿病患者眼组织、小鼠视网膜样本，结合单细胞转录组、蛋白印迹、qPCR等技术，定位CTSH表达细胞并验证表达差异。 📍体外细胞功能实验 以高糖诱导单核细胞构建细胞模型，通过基因过表达、敲低，探究CTSH对氧化应激、炎症及血管相关蛋白的调控作用。 📍分子筛选与动物药效评价 利用分子对接、动力学模拟筛选靶向CTSH的小分子化合物；采用db/db糖尿病小鼠，通过ERG、OCTA、病理染色等评估药物体内疗效。 研究结果 一、多组学发现将CTSH作为PDR的致病基因优先考虑 🔷候选基因层级划分及判定结果 研究依据上述标准，将候选基因划分为三个置信等级，不同层级达标情况存在明显差异： 🔸一级基因（Tier 1） 纳入基因：CTSH 判定说明：唯一完全满足全部发现与验证标准的基因，各项组学分析、队列验证、因果推断结果均一致，是增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）可信度最高的因果候选基因。 🔸二级基因（Tier 2） 纳入基因：CYP21A2、MICB、CCNE2、TP53INP1 判定说明：仅通过部分验证流程，存在一项或多项评判标准未达标，整体证据完整性不足。 🔸三级基因（Tier 3） 纳入基因：PPIP5K2、XRCC1、C4B、C4A、HLA-C、ZBTB22 判定说明：仅得到有限数据支撑，相关关联结果存在队列特异性，综合证据最弱。 图1 多组学框架将CTSH确定为增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）的致病调控因子 二、蛋白质组学共振验证了CTSH在PDR中的作用，并将CTSH与血糖特征联系起来 🔷血糖指标与CTSH的相关性分析 分析结论：血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）均与CTSH表达水平呈正相关。 葡萄糖：IVW OR=1.180，95% CI：1.026-1.358，P=2.07×10⁻²。 糖化血红蛋白：IVW OR=1.241，95% CI：1.051-1.465，P=1.07×10⁻²。 机制提示：慢性高血糖状态，很可能是导致体内CTSH表达上调的重要原因。 🔷遗传共定位分析 分析结果：AGES队列PP4=0.684，ARIC队列PP4=0.744，两项结果均属于中等证据。 解读：证实CTSH基因位点与PDR存在共享遗传变异，从遗传层面佐证二者的内在联系。 图2 支持CTSH在PDR中因果关系的遗传和分子证据 三、代谢组共振和介导显示CTSH-代谢物-PDR轴 🔷PDR相关差异代谢物统计 CLSA队列：共筛选出76种与PDR显著相关代谢物，其中42种表达上调、34种表达下调。 GCKD队列：共得到121种关联代谢物，65种上调、56种下调。 整体特征：两个队列的代谢通路富集规律高度一致，结果可靠性较高。 🔷CTSH关联代谢物及对应通路 针对CLSA队列1091种代谢物开展CTSH靶向MR分析： 随CTSH上调的代谢物：富集于核黄素代谢、鞘脂代谢、脂质代谢通路。 随CTSH下调的代谢物：关联泛酸与辅酶A合成、谷胱甘肽代谢、碳水化合物代谢通路。 四、单细胞分析将CTSH定位于髓系区室及促血管生成/炎症项目 🔷免疫细胞与通路差异 细胞构成：纤维血管膜中髓系细胞占比更高、T细胞偏少；DR病灶组织B细胞增多、巨噬细胞减少，和外周血特征相反。 通路活性：纤维血管膜的血管生成、炎症、缺氧通路显著激活，且DR组通路富集程度远高于对照组。 🔷CTSH细胞表达特征 CTSH主要在单核/巨噬细胞、树突状细胞、小胶质细胞等髓系细胞高表达。DR患者髓系细胞中CTSH上调，伴随促炎基因升高、线粒体功能相关基因下调。 🔷细胞特异性遗传验证 两样本孟德尔随机化：CTSH的致病效应集中于单核细胞、树突状细胞等髓系细胞，淋巴细胞无明显作用。 共定位分析：单核细胞、非经典单核细胞存在强遗传共定位证据；树突状细胞、巨噬细胞为中等证据，初始CD4⁺T细胞无有效证据。 图3 CTSH水平与PDR风险及血管炎症信号相关 五、UKB蛋白质组/代谢组分析确立临床相关性 🔷UKB队列CTSH表达水平对比 UKB蛋白质组数据显示，糖尿病视网膜病变（DR）患者CTSH整体表达偏高。DR 组标准化 CTSH 均值0.312±1.016，对照组为 -0.005±0.998，差异极显著（P= 8.6×10⁻¹⁴）。 🔷CTSH与DR发病风险关联 风险预测：Cox回归、逻辑回归均证实，CTSH可独立预测DR发病。校正混杂因素后，关联依旧显著，且随访时间越久，关联性越强。 剂量效应：CTSH水平与DR风险呈单调剂量反应关系 图4 单细胞分析显示CTSH在髓系区室中的富集 六、CTSH在高血糖下调节VEGF和氧化应激 🔷CTSH表达调控验证 过表达实验：转入过表达质粒后，CTSH的mRNA与蛋白水平进一步升高。 敲低实验：使用siRNA可有效在转录、蛋白层面抑制CTSH表达。 🔷CTSH调控VEGF的相关结果 蛋白表达：高糖会上调VEGF；CTSH过表达会进一步拉高VEGF，敲低CTSH则明显降低VEGF水平。 定位与互作：免疫荧光证实CTSH与VEGF存在空间共定位；免疫共沉淀证明二者可直接结合，存在物理相互作用。 图5 高血糖会诱导单核细胞中CTSH依赖性的氧化和血管生成反应 图6 CTSH调控炎症性、缺氧性和NF-κB信号通路 文章小结 ⁉ 这项研究跳出单一通路治疗的固有思维，揪出了糖尿病视网膜病变的核心 “幕后推手” CTSH。它就像通路总开关，持续激化炎症与血管异常。而筛选得到的圣草次苷能精准靶向该靶点，一举阻断多条致病链条。该成果不仅提供了可靠的疾病预警指标，也打破现有治疗短板，为糖尿病眼底病的新药研发与临床干预点亮了新方向。 如果你也想孟德尔随机化、多组学发文，快速落地高分发文思路，欢迎后台咨询，生信新语一站式帮你搞定！ 今天的高分医学干货就到这里啦！整理全套26年高分生信发文套路，想要资料的朋友后台私信领取！ END 往期推荐: IF232.4！5天Accept！广州医科大学团队2021 GBD八图三表，拿下双1区高分！ IF9.4！纯生信发顶刊！中科院团队新思路，仅12天登顶双1区！ IF13.0！仅4天见刊！福建医科大学“机器学习+SHAP”结合中医与影像学，创新选题拿下1区TOP！ IF25.9！中科院“国自然”创新选题，“转录组+单细胞测序”高分拿下《Cell》刊！

点击上面“蓝字”关注我们  导语 大家好！今天分享一篇呼吸 / 肺病领域高分生信论文，文章发表于《Journal of Translational Medicine》（IF=7.5）。该研究跳出传统纤维化研究视角，围绕机械相关基因开展分析，成功完成特发性肺纤维化（IPF）分子亚型划分、预后标志物筛选与潜在药物挖掘，为 IPF 精准诊疗提供了全新方向。 不管是深耕肺纤维化、间质性肺病的临床医生，还是打算做疾病分型、预后模型、单细胞联合 bulk 测序的科研小伙伴，都能从中获取可直接复用的研究框架。下面带大家完整拆解研究内容、核心结果，并附上新手专属复刻思路！ 如果你也想利用GBD、NHANES\CHARLS\孟德尔随机化\机器学习\AI\多组学等数据库进行生信分析，关注生信海洋，联系助手了解咨询，为你提供精准服务，助力你无痛获取高分SCI！ 文献分享 文献标题：特发性肺纤维化的分子亚型和预后评估:重点在于机械相关基因 发表期刊：Journal of Translational Medicine 发表时间：2025年12月 影响因子：7.5 / Q2 研究背景 特发性肺纤维化（IPF）恶性程度高、预后极差，现有药物疗效有限。已有研究证实力学信号会调控肺组织重塑与细胞分化，但机械相关基因（MRGs） 在 IPF 发病、分型及预后中的作用一直缺乏系统性解析。本研究聚焦这一空白，基于多组学数据挖掘 MRGs 的临床价值，为 IPF 机制研究和靶向治疗提供新靶点。 核心研究路线 1. 研究对象 依托公共数据库 GEO 中多套人源 IPF 组织、肺泡灌洗液、单细胞测序数据集，同时构建博莱霉素诱导肺纤维化小鼠模型进行体内验证，样本量充足且设置独立验证集，结果可靠性强。 2. 研究方法 整合bulk RNA 测序、单细胞 RNA 测序（scRNA-seq） 两大主流测序技术，串联 ssGSEA 评分、WGCNA 加权基因共表达网络分析、单 / 多因素 Cox 回归、LASSO + 随机森林机器学习、共识聚类、伪时间轨迹分析、CMap 药物筛选、分子对接等全套生信手段。 3. 研究路线 先构建机械相关基因集并打分→筛选核心基因与预后标志物→划分分子亚型并分析亚型特征→单细胞解析基因细胞定位与细胞分化轨迹→筛选靶向药物 + 动物模型验证。 发文真的不难，你还在观望什么？联系海洋助手，定制思路，全面分析，下一篇高分SCI就是你！ 关键结果解读 1. 核心结果1IPF 患者样本机械相关基因评分显著高于正常对照，且患者间评分存在明显异质性。研究筛选出 465 个与力学信号高度关联的核心基因，功能富集发现这类基因主要参与纤毛运动、机械信号转导等通路，证实力学微环境紊乱是 IPF 重要特征。 2. 核心结果2 通过多轮筛选锁定CD24、PPP1R14C、DSP、CC2D2A四大 IPF 诊断标志物，其中CD24、PPP1R14C、CC2D2A为独立预后基因。基于这 3 个基因构建的列线图预后模型，1/3/5 年生存预测 AUC 均高于 0.76，预测精度优异，可用于临床个体化预后评估。 3. 核心结果3 依据核心预后基因将 IPF 划分为C1、C2 两个分子亚型。C2 亚型炎症反应更强、机械转导通路高度激活，病理损伤更严重；CMap 分析发现尼非卡兰（nifekalant） 可靶向 C2 亚型核心靶点 AGTR2，是该亚型潜在治疗药物。 4. 核心结果4 单细胞分析证实 CD24、CC2D2A 主要在肺纤毛细胞高表达，IPF 纤毛细胞存在两种分化轨迹，分别伴随蛋白合成、细胞黏附及 p38 MAPK 通路激活，揭示了基因参与纤维化的细胞机制。 价值与局限 1.价值 对于临床医生与基础科研人员而言，首次建立了基于机械相关基因的 IPF 分子分型体系，补充了 IPF 异质性的研究维度；鉴定的 3 个预后标志物和预后列线图，可直接转化为临床辅助评估工具。对于生信研究者，文章搭建了 “基因集打分 + WGCNA + 机器学习筛选标志物 + 分子分型 + 单细胞验证 + 药物筛选” 的标准化分析流程，通用性极强。同时筛选出的候选药物，也为 IPF 新药研发提供了新方向。 2.局限 本研究数据均来自公共数据库转录组数据，缺少空间转录组验证力学微环境的空间异质性；单细胞样本量有限，亚型特征仍需大样本队列佐证；候选药物尼非卡兰仅完成分子对接，尚未开展体内药效实验 新手复刻指南 1. 选题 不限定于肺纤维化，可替换为肝纤维化、肾纤维化、各类肿瘤等疾病，选取功能基因集（机械相关、免疫、铁死亡、焦亡等）作为切入点，做分型 + 预后模型，是目前高分期刊热门选题。 2. 工具 基础差异分析、ssGSEA、ROC 曲线、Cox 回归可使用主流生信分析平台完成；WGCNA、LASSO、随机森林依托 R 语言实现，单细胞测序分析使用 Seurat 包，药物筛选借助 CMap 数据库 3. 分析流程 第一步收集 GEO/TCGA 数据集、整理目标基因集； 第二步基因集打分，结合 WGCNA 筛选目标模块核心基因； 第三步利用 Cox + 机器学习筛选预后基因，构建预后模型与列线图；第四步做分子分型，分析亚型免疫、通路差异； 最后结合单细胞、药物数据库深化内容，丰富论文深度。 小结 你觉得这篇文章基于功能基因集做分子分型 + 预后模型的思路，能应用到你的课题当中吗？ 这篇文章里WGCNA 分析、机器学习筛选预后基因、单细胞轨迹分析、亚型差异解析等核心生信环节，我们已经完整复现。如果你正在做纤维化、呼吸疾病、肿瘤相关课题，想要生信思路设计、数据分析、论文图表优化、实验方案规划，都可以👉联系助手（备注 “文献复刻”）进行 1 对 1 指导。目前我们已协助数十位临床医生、科研人员运用同类分析框架成功发表 7 分 + SCI 期刊！

洪璇 厦门医学院药学院党委书记、院长 亲爱的同学们： 大家好！此刻，你们正站在人生的关键路口，开始思索未来的方向。我想以一名老师也是一名朋友的身份，向你们发出诚挚的邀约——欢迎加入厦门医学院药学院的大家庭！ 同学们，专业的选择关乎人生的航向，而我们学院，早已为你们锚定了清晰的前行坐标。学院紧紧围绕厦门市生物医药与健康产业千亿产业链的发展需求，坚持“重实践、融产业、宽基础、求创新”的办学理念，为每一位学子探索生物医药奥秘，投身健康事业奠定了坚实基础。 在这里，我们开设了药学、中药学、生物制药和海洋药学四个本科专业，共同构成了现代生物医药领域人才培养的重要支柱。药学专业系统学习药物研发、生产、检验、流通、管理领域的知识，为你们未来从事药学科学和药学服务筑牢根基；中药学专业带你们探寻中华本草的千年奥秘，传承与创新古老的医药智慧；生物制药专业拥抱现代生物技术变革，攻坚抗体、疫苗、基因药物研发和生产，打造生物医药创新人才高地；海洋药学专业则聚焦蓝色海洋宝库，挖掘海洋生物的药用价值，开辟医药研发的新蓝海。 在这里，有一支热心高等教育事业、学术水平高、教学经验丰富、富有创新和充满活力的师资队伍，其中博士学历占比76.7%，高级职称占比60%。我们还建设了省级生物医药现代产业学院，牵头成立了厦门市药学会医药教育专委会，与众多医药企业、科研院所和医院药学部建立了紧密的合作。你们不仅能学到扎实的专业知识，更能练就过硬的实践本领，成为生物医药领域亟需的高素质应用型人才。 同学们，当你们选择药学院，就意味着将成为人类健康事业的“追光者”。我期待着在金秋九月，与你们相聚在美丽的厦医校园，一同探索医药的奥秘，编织新时代药学人的济世理想！ 学院简介 学院教育教学成果丰硕，发起成立厦门市药学会医药教育专委会并担任主任单位，担任福建省药学会药学教育专委会副主任单位；生物医药现代产业学院获批省级现代产业学院；生物医药虚拟教研室获批省级虚拟教研室；药学专业入选省级一流本科专业，药学、生物制药2个专业获批厦门市应用型本科高校高水平专业；11门课程获评省级一流课程，1门课程获批省级课程思政示范课程；两支教学团队分获高校教师教学创新大赛国家级三等奖和省级二等奖，一名教师获省级青年教师教学竞赛二等奖；获省级教学成果二等奖1项，市级教学成果2项，承担省级教改项目14项，市厅级教改项目9项。 学院砥砺科研初心，担当育人使命。目前，拥有海洋生物医药资源福建省高校工程研究中心、福建省高校人文社会科学研究基地“传统本草文化传承研究中心”、厦门市海洋药用天然产物资源重点实验室、厦门市中药生物工程重点实验室、厦门医学院缓控释制剂研究中心、厦门医学院生物酶催化与药物合成创新研究中心、厦门医学院分析测试中心。校内实验实训场所面积1.06万平方米，仪器总台数7355台（件），设备总价值超1.22亿元。教师主持国家自然科学基金项目5项（1项面上、4项青年），省部级科研立项60项，市厅级142项，参与项目获省科技进步奖2项。 学生综合素质和岗位胜任力不断提升，连续三年，在全国医药院校药学/中药学专业大学生实验技能展示中成绩显著，参加大学生创新创业训练计划项目获国家级立项16项、省级立项88项，参加中国国际“互联网+”大学生创新创业大赛获国家级铜奖3项，省级金奖3项、铜奖2项。近三年，本科生当年就业率93%以上，其中读研升学率25%以上，录取院校涵盖北京协和医学院（清华大学医学部）、中国药科大学、沈阳药科大学、北京中医药大学、浙江大学、厦门大学、福建医科大学等。 专业介绍 （一）药学专业 专业代码：100701 培养目标： 全面贯彻落实党的教育方针，培养德智体美劳全面发展的具有良好思想政治修养和职业素养，掌握药学学科基础知识、基本理论和基本技能，具备创新精神、创业意识和实践能力，能够胜任药品生产与管理、药品质量控制、药品使用与管理、药学服务、药品流通、药物研发等岗位工作的高素质应用型药学专门人才。 核心课程： 药物化学、天然药物化学、药理学、药剂学、药物分析、药事管理学。 学制：四年；授予学位：理学学士。 就业方向： 面向药品生产与管理、药品质量控制、药品使用与管理、药学服务、药品流通、药物研发等工作领域，具体从事药物制剂设计与制备、药品质量标准研究与质量控制、药物研发辅助、药学技术服务等工作。 智慧教室课程教学 科研单位见习 参加全国药学中药学技能比赛 参加学术年会 医院药房见习 药学实验技能竞赛 （二）中药学专业 专业代码：100801 培养目标： 全面贯彻落实党的教育方针，培养德、智、体、美、劳全面发展,适应我国中医药事业发展需要，具备中医药思维和中华传统文化知识，具备中药学基础理论、基本知识和基本技能，能在中药生产、检验、流通、使用等领域从事中药材生产与鉴定、中药炮制与制剂、中药分析检验、中药药学服务等工作，并在中药教育、研究、管理、流通、国际交流及文化传播等行业具备发展潜能的高素质应用型中药学专业人才。 主干课程： 中医基础理论、中医诊断学、基础化学（无机化学、有机化学、分析化学、物理化学、生物化学）、中药古典文献、临床中药学、方剂学、中药化学、药用植物学、中药鉴定学、中药药剂学、中药炮制学、中药药理学、中药分析、药事管理学等。 学制：四年；授予学位：理学学士。 就业方向： 制药及药品经营企业、各级医院及医疗机构、药品检验部门、药品管理部门、科研单位及医药院校等从事中药生产管理、药品营销、中药用药指导、中药检验、中药质量控制、研究开发等方面的工作。 中药标本比赛 百草园讨论学习 体验炮制中药 中药调剂见习 “汇志百草”实践队在仙景小学与孩子们合影 中医药文化科普宣传 （三）生物制药专业 专业代码：083002T 培养目标： 立足国家大健康战略需求，培养 “厚基础、强实践、善创新” 的新时代生物制药专业人才。通过 “医药融合、产教协同” 培养体系，厚植医药工作者使命，系统掌握基因工程药物、抗体药物、疫苗开发、质控分析等知识体系，运用AI辅助药物设计等先进技术，形成研发、生产、科技成果转化的思维，在生物药创制、智能生产、药品监管等领域展现专业价值，使学生具备深入基层、扎根一线的高素质应用型生物制药专门人才的能力。 主干课程： 无机化学、有机化学、分析化学、普通生物学、生物化学、分子生物学、微生物学、细胞工程、基因工程、发酵工程、生物分离工程、蛋白质工程、生物药物分析、药理学、药剂学、药事管理学、制药设备与车间设计。 学制：四年；授予学位：工学学士。 就业方向： 学生毕业后，可在生物医药企业、科研院所等从事研发、生产、质控、管理等相关工作。 校企合作项目课题答辩 生物制药实验技能竞赛  企业家面对面讲座 企业见习 GMP车间中试生产课程 大创师生讨论 （四）海洋药学专业 专业代码：100707T 培养目标： 培养具有良好思想道德和职业素养，掌握药学基础知识与相应法规，具备扎实的海洋药物资源知识体系与生产技能，能够胜任现代海洋药物的研发、生产、检验、质量控制、经营管理等方面工作的应用型海洋药学专门人才。 主干课程： 以药学、生物学相关课程为主体，主要包括：有机化学、无机化学、分析化学、生物化学、分子生物学、细胞生物学、海洋药用生物资源学、海洋天然产物化学、海洋制药学、药物分析技术等。 学制：四年；授予学位：理学学士。 就业方向： 学生毕业后可从事海洋药物、海洋微生物制品、海洋藻类制品、海洋保健功能食品、海洋功能性化妆品、海洋天然物制剂、海洋中药制剂、海洋药源生物供给、海洋生物功能产品及药学相关领域的研发、生产、质量控制、检测与经营等工作。 海洋药物生产技术培训 海洋生物资源野外调查 海洋药学实验技能大赛 海洋药用生物资源 海洋生物技术产业高质量发展大会 分析海洋生物活性成分 编辑：张健鹏 一审：黄心洁 二审：蔡颖雯 三审：洪    璇