Fujian Medical University

阿尔茨海默病治疗困境：神经炎症与认知损伤的双重挑战 （一）神经炎症：推动 AD 进展的核心驱动力 阿尔茨海默病（AD）严重威胁着老年人的健康 ，它就像一个隐匿在大脑中的 “慢性杀手”，发病机制错综复杂。在众多致病因素里，神经炎症被公认为是疾病发展的关键推动力。大脑中的小胶质细胞和星形胶质细胞，本是守护神经系统的 “卫士”，可在 AD 患者体内，它们却异常活化，持续释放炎症因子，仿佛失控的 “火焰”。这不仅加剧了 β 淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中的沉积，还直接损伤神经元，导致患者记忆力减退、认知能力下降。更糟糕的是，Aβ 沉积又会进一步刺激胶质细胞活化，如此循环往复，让病情不断恶化。 （二）Gal-3 蛋白：连接炎症与 Aβ 病理的关键分子 半乳糖凝集素 3（Gal-3）作为小胶质细胞免疫应答的上游调节因子，在 AD 的发病进程中扮演着关键角色。研究发现，AD 患者脑内 Gal-3 的含量显著升高，并且它与 Aβ 斑块紧密相伴，共同出现在小胶质细胞周围。在 AD 小鼠模型中，Gal-3 像是 Aβ 的 “帮凶”，它不仅促进 Aβ 聚集，使其形成更具毒性的结构，还能激活促炎小胶质细胞，释放更多炎症因子，加重神经炎症。这些发现表明，Gal-3 极有可能成为治疗 AD 的重要靶点。然而，过去针对脑内 Gal-3 的干预方法一直不太明确，如何有效调控 Gal-3，成为了科研人员亟待攻克的难题 。 焦袂康酸衍生物 D30：多靶点抗 AD 的新星化合物 （一）D30 的研发背景与核心特性 福建医科大学查代君副研究员和叶祖承教授团队设计出了新型焦袂康酸衍生物 D30 ，为 AD 治疗带来了新的曙光。D30 具有抗炎、抗氧化、抑制 Aβ 聚集等多重功效，作用类似 III 期临床药物白藜芦醇，却又有着独特的优势。急性毒性试验证实了它的安全性良好，能让患者放心使用。更关键的是，D30 还能像一位勇敢的 “使者”，穿越血脑屏障，在海马区富集。海马区可是大脑中与记忆和认知密切相关的重要区域，D30 的这一特性，为它在脑内发挥治疗作用奠定了坚实的基础。 （二）D30 的三大治疗优势 1.抑制神经炎症：双管齐下调节胶质细胞通过免疫荧光染色和蛋白免疫印迹实验发现，D30 可显著抑制 M1 型促炎小胶质细胞和 A1 型毒性星形胶质细胞的活化，降低诱导型一氧化氮合成酶等炎症因子水平，减轻氧化应激损伤，从源头遏制炎症级联反应。 2.清除 Aβ 沉积：加速脑内 “淀粉样斑块” 消解在脑室注射外源性 Aβ 原纤维（fAβ）的 AD 模型小鼠中，D30 能促进脑内 fAβ 的清除，减少 Aβ 斑块负荷，这一作用可能与其抑制 Gal-3 蛋白升高相关，首次证实 D30 对 Aβ 沉积的干预效果。 3.保护突触结构：逆转认知功能损伤行为学实验显示，D30 治疗组小鼠在旷场实验、新物体识别和 Y 迷宫测试中表现出显著的认知改善，进一步机制研究发现其可逆转 fAβ 诱导的树突棘和突触蛋白丢失，保护神经元突触功能，为改善记忆提供结构基础。 从实验到临床：D30 的研究价值与未来展望 （一）动物模型验证：安全有效的关键证据 为了验证 D30 的治疗效果，研究团队开展了一系列动物实验。在急性健忘症模型中，给予 D30 的小鼠，就像从迷雾中走了出来，认知能力有了显著提升。而在慢性 Aβ 沉积模型里，D30 也毫不逊色，通过调节 Gal-3 通路，成功减轻了神经炎症，改善了认知障碍。并且，不同剂量的 D30 呈现出明确的量效关系，剂量越高，效果越明显 。这些实验结果，就像是给 AD 治疗带来了一把 “金钥匙”，为后续临床研究提供了坚实的证据。 （二）靶向 Gal-3：开拓 AD 治疗新方向 在此次研究中，科研人员首次发现，外源性 Aβ 刺激会使脑内 Gal-3 水平升高，而 D30 能像一位精准的 “狙击手”，特异性阻断这一过程。这一发现意义非凡，为靶向 Gal-3 的药物开发开辟了新道路。D30 具有多靶点作用特性，它的出现，让人们看到了新一代 AD 治疗候选药物的希望，有望打破现有的治疗困境，为患者带来新的生机。 （三）科研转化前景：从先导化合物到临床应用 目前，D30 已经完成了临床前安全性评价，后续研究将主要聚焦于优化给药方式，探索最佳治疗窗，并逐步推进临床试验。随着对 AD 发病机制的深入研究，以 D30 为代表的新型化合物，有望突破现有治疗瓶颈，为众多 AD 患者带来延缓病情、改善生活质量的新希望，让他们的生活重新充满阳光 。 结语：抗 AD 征程的重要里程碑 阿尔茨海默病的治疗是一场艰难的战役，需要多学科携手合作，不断创新突破。D30 的出现，是这场战役中的一个重要里程碑。它不仅让我们更深入地了解了 Gal-3 在神经炎症与 Aβ 病理中的关键作用，更为我们提供了一种安全有效的干预方案。从实验室研究到临床应用，虽然还有很长的路要走，但 D30 的研究成果无疑为抗 AD 药物研发注入了新的活力，让我们离 “治愈 AD” 的目标又近了一步。相信在不久的将来，D30 或类似的创新药物，能为无数 AD 患者和家庭带来新的希望 。 【脑健康知识免责声明】大家好！这里分享的脑健康科普知识就像一场有趣的知识派对，旨在增加大家的见识，但请不要将其视为专业医生的“神奇药方”。这些信息来自公开研究，经过精心挑选。如果遇到脑健康问题，请务必寻求正规医疗机构或你的医生帮助。使用这些知识时，风险和责任需自负，祝大家在知识海洋中愉快安全。 原文链接：https://www.sjzsyj.com.cn/CN/10.4103/NRR.NRR-D-23-01890

*仅供医学专业人士阅读参考近年来，一种名为铜死亡的细胞死亡方式引起学界广泛关注。它由细胞内铜离子过量引发，通过干扰脂酰化蛋白代谢导致细胞死亡。然而，在恶性程度极高的胰腺导管腺癌（PDAC）中，铜死亡还是碰了壁。尽管PDAC细胞中铜离子浓度显著高于正常细胞，却往往表现出对铜死亡的抵抗，这背后的机制一直成谜。近日，福建医科大学团队发表在Mocular Cell期刊上的最新论文，揭示一种名为SERPINB3的蛋白质是胰腺癌抵抗铜死亡并逃避免疫攻击的关键分子。研究表明，SERPINB3在胰腺癌细胞中发挥双重作用：一方面通过稳定MEK1-MAPK-FOXO3轴抑制FDX1表达，导致铜死亡抵抗；另一方面通过上调PD-L1促进癌细胞免疫逃逸。根据这些发现，研究团队开发出一种新型纳米材料，成功将铜离子与MEK抑制剂靶向递送至肿瘤部位，与抗肿瘤免疫治疗发挥良好的协同效果。在这项研究中，研究者首先在43对PDAC组织以及配对的健康组织样本中发现，肿瘤细胞中的铜离子浓度明显高于正常组织，提示PDAC具备“铜富集”表型。然而，高浓度铜并未带来预期的细胞死亡，反而与肿瘤分期进展、淋巴结转移和不良预后正相关。进一步分析显示，随着肿瘤分期升高，脂酰化蛋白以及铜死亡关键蛋白FDX1表达下降，提示晚期PDAC细胞逐渐获得了铜死亡抵抗能力。为探寻抵抗机制，团队通过多组学分析、单细胞测序与临床数据交叉比对，锁定 SERPINB3作为关键调控因子。实验证实，SERPINB3在PDAC组织中高表达，且其水平与肿瘤大小、转移及患者生存率密切相关。在细胞与类器官模型中，过表达SERPINB3显著增强了对铜死亡诱导剂ES-Cu的抵抗，而敲低SERPINB3则使肿瘤细胞对铜死亡敏感。进一步机制研究表明，SERPINB3并不影响细胞内铜离子浓度，而是通过抑制FDX1的转录来阻断铜死亡通路。具体而言，SERPINB3通过与MEK1蛋白直接结合，干扰其通过伴侣介导的自噬（CMA）途径降解，导致MEK1蛋白稳定性增强，进而持续激活MAPK/ERK信号通路。该通路激活后，促使转录因子FOXO3出核并降解，从而抑制FDX1的转录表达，最终引发铜死亡抵抗。除了调控细胞死亡，SERPINB3还通过MAPK通路上调PD-L1表达，抑制CD8阳性T细胞浸润，形成免疫抑制微环境。这解释了为何高表达SERPINB3的肿瘤对免疫治疗反应差。根据上述机制，研究团队提出三重联合疗法，即MEK抑制剂+铜死亡诱导+PD-1抑制剂。他们先是基于铜离子载体elseclomol的性能进行优化，克服其在体内分布差、肿瘤穿透力弱的问题，设计了一种MOF纳米材料，MOF-M-CuSₓ，可同时负载MEK抑制剂与铜离子，实现靶向递送与酸响应释放。接下来，在原位胰腺癌模型中，他们观察到该纳米系统能够显著提高肿瘤内铜离子浓度，有效诱导铜死亡，并协同PD-1抑制剂激活T细胞，抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。这一发现不仅为PDAC的耐药机制提供了新见解，也确立了SERPINB3作为预测铜死亡敏感性与免疫治疗响应的潜在生物标志物。更重要的是，研究团队开发的MOF纳米平台与三重联合治疗策略，成功将铜死亡诱导、MAPK通路抑制与免疫检查点阻断有机结合，为SERPINB3高表达的胰腺癌患者提供了新的治疗方向。未来，这一铜死亡敏化+免疫唤醒策略有望在临床试验中验证其转化价值，推动胰腺癌精准治疗进入新阶段。参考文献：[1]Huang XX, Xie CK, Mo YC, et al. Targeting SERPINB3-MAPK axis-mediated cuproptosis resistance enhances the response to antitumor immunotherapy. Mol Cancer. Published online November 22, 2025. doi:10.1186/s12943-025-02529-x本文作者丨张艾迪

当多种症状交织、诊断方向不明时，风湿免疫性疾病 常常成为临床诊断中必须重点考量的领域。厦门大学附属中山医院风湿免疫科 ，成立于2013年，是福建省内较早独立设科并具备完整门诊与病房体系的专科，长期致力于风湿免疫性疾病的系统性诊治与长期管理 。 PART 001 诊疗范畴：不止于"关节痛" 风湿免疫病是一大类主要累及关节、肌肉、骨骼及滑膜，并可波及全身多系统、多脏器的自身免疫性疾病。其临床表现极具多样性，常见的疾病包括： 以关节与肌肉为主要靶点的疾病 ：如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎、多发性肌炎/皮肌炎 全身多系统受累的疾病 ：如系统性红斑狼疮（影响皮肤、肾脏、血液、神经系统等）、干燥综合征、系统性硬化症、系统性血管炎 广泛性疼痛综合征 ：如纤维肌痛综合征 不少患者在就诊过程中曾辗转于骨科、皮肤科、肾内科、神经科等多个科室，往往未能明确诊断。 风湿免疫科的核心价值之一，在于为这些病因隐匿、症状复杂的疾病提供整合性的诊断思路与一体化的治疗方案 。 PART 002 科室能力体系：基于循证，精于疑难 规范化诊疗路径 我们严格按照国际和国内最新诊疗指南，对常见风湿免疫病实施标准化治疗，确保医疗质量的同质化与科学性，保障患者接受的每一项治疗都是符合最新标准的。 重症与难治性疾病应对 对于传统治疗效果不佳的危重或难治性自身免疫病（如重症狼疮、难治性血管炎等），我们科室积极采用前沿的生物制剂、 血浆置换等治疗 ，作为挽救生命的关键手段。 学科平台与地位 科室是"国家风湿病数据中心成员" 和 "中国风湿免疫病医联体联盟理事单位" ，参与全国性疾病数据登记与研究，诊疗规范与国内先进水平同步。在多项权威学科排行榜中，科室风湿病学专业 位列福建省前列。 临床研究前沿 作为"国家药物临床试验机构（GCP）"认证专业，我们开展多项国际国内多中心药物临床试验，为符合条件的患者提供前沿的治疗选择，并推动治疗策略的不断进步。 PART 003 专业团队：临床、教学与科研并重 科室拥有一支结构合理、经验丰富的团队： 医师团队：现有7名高级职称专家、5名博士、5名硕士 。薛原主任医师作为我院风湿免疫科的奠基人和首任学科带头人，为科室的创立与发展奠定了坚实基础。现任科室负责人魏博副主任医师作为北京大学医学博士、厦门市高层次引进人才，不仅具备扎实的临床诊疗能力，在科研创新及学术组织建设方面也持续贡献力量。 护理团队：除了基础护理，团队还包括具备伤口造口失禁专科、临床营养（二级营养师）等资质的专业护士，为患者提供 慢病教育、康复指导、营养支持 等全方位服务。 教研能力：科室承担厦门大学、福建医科大学等院校的教学任务，获得多项省市级科研基金资助，确保诊疗实践始终与学术进展紧密结合。 PART 004 核心理念：聚焦慢病，致力于全程管理 我们深知风湿免疫病多为慢性、终身性疾病 ，因此科室致力于构建"医院-家庭"协同管理模式，帮助患者实现长期病情稳定，我们将—— 定期举办疾病知识讲座、患者沙龙、义诊活动 在病区开展关节功能锻炼指导 利用移动医疗平台进行出院后随访与健康教育，帮助患者提升自我管理能力 厦门大学附属中山医院风湿免疫科，凭借明确的疾病诊疗范畴、扎实的疑难重症处理能力、专业的医护团队以及 强调患者参与的慢病管理理念 ，致力于为闽西南及更广泛区域的风湿免疫病患者提供科学、规范、系统且具有人文关怀的专业医疗服务 。 科室地址 厦门市思明区湖滨南路201号 七号楼2层B区（门诊部）  三号楼17层（住院部） 预约咨询电话 0592-2590272（住院部 护理站电话）