Fujian Medical University

*仅供医学专业人士阅读参考近年来，一种名为铜死亡的细胞死亡方式引起学界广泛关注。它由细胞内铜离子过量引发，通过干扰脂酰化蛋白代谢导致细胞死亡。然而，在恶性程度极高的胰腺导管腺癌（PDAC）中，铜死亡还是碰了壁。尽管PDAC细胞中铜离子浓度显著高于正常细胞，却往往表现出对铜死亡的抵抗，这背后的机制一直成谜。近日，福建医科大学团队发表在Mocular Cell期刊上的最新论文，揭示一种名为SERPINB3的蛋白质是胰腺癌抵抗铜死亡并逃避免疫攻击的关键分子。研究表明，SERPINB3在胰腺癌细胞中发挥双重作用：一方面通过稳定MEK1-MAPK-FOXO3轴抑制FDX1表达，导致铜死亡抵抗；另一方面通过上调PD-L1促进癌细胞免疫逃逸。根据这些发现，研究团队开发出一种新型纳米材料，成功将铜离子与MEK抑制剂靶向递送至肿瘤部位，与抗肿瘤免疫治疗发挥良好的协同效果。在这项研究中，研究者首先在43对PDAC组织以及配对的健康组织样本中发现，肿瘤细胞中的铜离子浓度明显高于正常组织，提示PDAC具备“铜富集”表型。然而，高浓度铜并未带来预期的细胞死亡，反而与肿瘤分期进展、淋巴结转移和不良预后正相关。进一步分析显示，随着肿瘤分期升高，脂酰化蛋白以及铜死亡关键蛋白FDX1表达下降，提示晚期PDAC细胞逐渐获得了铜死亡抵抗能力。为探寻抵抗机制，团队通过多组学分析、单细胞测序与临床数据交叉比对，锁定 SERPINB3作为关键调控因子。实验证实，SERPINB3在PDAC组织中高表达，且其水平与肿瘤大小、转移及患者生存率密切相关。在细胞与类器官模型中，过表达SERPINB3显著增强了对铜死亡诱导剂ES-Cu的抵抗，而敲低SERPINB3则使肿瘤细胞对铜死亡敏感。进一步机制研究表明，SERPINB3并不影响细胞内铜离子浓度，而是通过抑制FDX1的转录来阻断铜死亡通路。具体而言，SERPINB3通过与MEK1蛋白直接结合，干扰其通过伴侣介导的自噬（CMA）途径降解，导致MEK1蛋白稳定性增强，进而持续激活MAPK/ERK信号通路。该通路激活后，促使转录因子FOXO3出核并降解，从而抑制FDX1的转录表达，最终引发铜死亡抵抗。除了调控细胞死亡，SERPINB3还通过MAPK通路上调PD-L1表达，抑制CD8阳性T细胞浸润，形成免疫抑制微环境。这解释了为何高表达SERPINB3的肿瘤对免疫治疗反应差。根据上述机制，研究团队提出三重联合疗法，即MEK抑制剂+铜死亡诱导+PD-1抑制剂。他们先是基于铜离子载体elseclomol的性能进行优化，克服其在体内分布差、肿瘤穿透力弱的问题，设计了一种MOF纳米材料，MOF-M-CuSₓ，可同时负载MEK抑制剂与铜离子，实现靶向递送与酸响应释放。接下来，在原位胰腺癌模型中，他们观察到该纳米系统能够显著提高肿瘤内铜离子浓度，有效诱导铜死亡，并协同PD-1抑制剂激活T细胞，抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。这一发现不仅为PDAC的耐药机制提供了新见解，也确立了SERPINB3作为预测铜死亡敏感性与免疫治疗响应的潜在生物标志物。更重要的是，研究团队开发的MOF纳米平台与三重联合治疗策略，成功将铜死亡诱导、MAPK通路抑制与免疫检查点阻断有机结合，为SERPINB3高表达的胰腺癌患者提供了新的治疗方向。未来，这一铜死亡敏化+免疫唤醒策略有望在临床试验中验证其转化价值，推动胰腺癌精准治疗进入新阶段。参考文献：[1]Huang XX, Xie CK, Mo YC, et al. Targeting SERPINB3-MAPK axis-mediated cuproptosis resistance enhances the response to antitumor immunotherapy. Mol Cancer. Published online November 22, 2025. doi:10.1186/s12943-025-02529-x本文作者丨张艾迪

当多种症状交织、诊断方向不明时，风湿免疫性疾病 常常成为临床诊断中必须重点考量的领域。厦门大学附属中山医院风湿免疫科 ，成立于2013年，是福建省内较早独立设科并具备完整门诊与病房体系的专科，长期致力于风湿免疫性疾病的系统性诊治与长期管理 。 PART 001 诊疗范畴：不止于"关节痛" 风湿免疫病是一大类主要累及关节、肌肉、骨骼及滑膜，并可波及全身多系统、多脏器的自身免疫性疾病。其临床表现极具多样性，常见的疾病包括： 以关节与肌肉为主要靶点的疾病 ：如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎、多发性肌炎/皮肌炎 全身多系统受累的疾病 ：如系统性红斑狼疮（影响皮肤、肾脏、血液、神经系统等）、干燥综合征、系统性硬化症、系统性血管炎 广泛性疼痛综合征 ：如纤维肌痛综合征 不少患者在就诊过程中曾辗转于骨科、皮肤科、肾内科、神经科等多个科室，往往未能明确诊断。 风湿免疫科的核心价值之一，在于为这些病因隐匿、症状复杂的疾病提供整合性的诊断思路与一体化的治疗方案 。 PART 002 科室能力体系：基于循证，精于疑难 规范化诊疗路径 我们严格按照国际和国内最新诊疗指南，对常见风湿免疫病实施标准化治疗，确保医疗质量的同质化与科学性，保障患者接受的每一项治疗都是符合最新标准的。 重症与难治性疾病应对 对于传统治疗效果不佳的危重或难治性自身免疫病（如重症狼疮、难治性血管炎等），我们科室积极采用前沿的生物制剂、 血浆置换等治疗 ，作为挽救生命的关键手段。 学科平台与地位 科室是"国家风湿病数据中心成员" 和 "中国风湿免疫病医联体联盟理事单位" ，参与全国性疾病数据登记与研究，诊疗规范与国内先进水平同步。在多项权威学科排行榜中，科室风湿病学专业 位列福建省前列。 临床研究前沿 作为"国家药物临床试验机构（GCP）"认证专业，我们开展多项国际国内多中心药物临床试验，为符合条件的患者提供前沿的治疗选择，并推动治疗策略的不断进步。 PART 003 专业团队：临床、教学与科研并重 科室拥有一支结构合理、经验丰富的团队： 医师团队：现有7名高级职称专家、5名博士、5名硕士 。薛原主任医师作为我院风湿免疫科的奠基人和首任学科带头人，为科室的创立与发展奠定了坚实基础。现任科室负责人魏博副主任医师作为北京大学医学博士、厦门市高层次引进人才，不仅具备扎实的临床诊疗能力，在科研创新及学术组织建设方面也持续贡献力量。 护理团队：除了基础护理，团队还包括具备伤口造口失禁专科、临床营养（二级营养师）等资质的专业护士，为患者提供 慢病教育、康复指导、营养支持 等全方位服务。 教研能力：科室承担厦门大学、福建医科大学等院校的教学任务，获得多项省市级科研基金资助，确保诊疗实践始终与学术进展紧密结合。 PART 004 核心理念：聚焦慢病，致力于全程管理 我们深知风湿免疫病多为慢性、终身性疾病 ，因此科室致力于构建"医院-家庭"协同管理模式，帮助患者实现长期病情稳定，我们将—— 定期举办疾病知识讲座、患者沙龙、义诊活动 在病区开展关节功能锻炼指导 利用移动医疗平台进行出院后随访与健康教育，帮助患者提升自我管理能力 厦门大学附属中山医院风湿免疫科，凭借明确的疾病诊疗范畴、扎实的疑难重症处理能力、专业的医护团队以及 强调患者参与的慢病管理理念 ，致力于为闽西南及更广泛区域的风湿免疫病患者提供科学、规范、系统且具有人文关怀的专业医疗服务 。 科室地址 厦门市思明区湖滨南路201号 七号楼2层B区（门诊部）  三号楼17层（住院部） 预约咨询电话 0592-2590272（住院部 护理站电话）

靶向PD-L1和B7-H3的新型双特异性抗体-药物偶联物增强抗肿瘤疗效，促进免疫介导的抗肿瘤反应 1. 研究背景与临床意义 一、疾病背景 喉鳞状细胞癌（LSCC）是喉黏膜上皮来源的实体恶性肿瘤，发病率高、预后差。 全球癌症观测站（GLOBOCAN）预测，到2040年LSCC的发病率和死亡率将分别上升58.6%和66.2%，给全球医疗资源和社会经济带来沉重负担。 现行LSCC标准治疗以手术、放疗、化疗为主，疗效有限且副作用显著，尤其位于功能复杂的喉部，会严重影响患者生活质量，甚至导致自杀风险增加。 二、传统治疗局限 传统治疗手段的毒性和功能损伤促使研究者寻求更具靶向性、微创性的新治疗策略。 三、抗体-药物偶联物（ADC） ADC由单克隆抗体与细胞毒药物偶联而成，可精准递送化疗药物至肿瘤细胞，降低毒副作用。 双特异性ADC（BsADC）能同时靶向两个抗原，理论上具有更高的肿瘤选择性和内化效率，可阻断双重信号通路，进一步提升安全性和疗效。 四、靶点生物学 PD-L1 在多种实体瘤（包括头颈癌）中高表达，LSCC中68.5%病例PD-L1转录水平升高。 与T细胞表面PD-1结合后抑制T细胞增殖，介导肿瘤免疫逃逸。 抗PD-1/PD-L1单抗临床应答率仅13%–18%，大量患者存在原发耐药。 B7-H3 B7家族成员，正常组织低表达，在大多数恶性肿瘤（含头颈部肿瘤）中高表达。 与PD-L1共表达常见，阻断B7-H3可增强CD8⁺T细胞和NK细胞浸润，抑制肿瘤生长。 单独或联合PD-L1抑制剂均显示抗肿瘤活性，已进入临床研究。 五、载荷药物 单甲基澳瑞他汀E（MMAE）：常用ADC载荷，通过抑制微管聚合导致细胞周期阻滞和凋亡；单独毒性大，偶联后可靶向释放。 六、研究目的 构建并验证一款同时靶向PD-L1和B7-H3、载荷MMAE的新型双特异性ADC（BsADC），评估其在LSCC中的抗肿瘤活性、免疫激活效应与作用机制，为克服耐药、提高疗效提供新策略。 2.结果解读 PD-L1 和 B7-H3 在头颈癌中的表达 1.头颈部鳞状细胞癌中PD-L1和B7-H3表达水平均升高，其中B7-H3差异有统计学意义。 2.PD-L1 高表达的患者中观察到总生存期降低的趋势，但这在统计学上并不显着。相比之下，B7-H3高表达患者的总生存率显著低于低表达患者。 3.头颈部鳞状细胞癌（LSCC）组织中PD-L1和B7-H3表达显著升高，而正常喉黏膜上皮和其他正常组织（如心脏、肝脏、肺和肾脏）中的表达显着降低。 4.PD-L1和B7-H3在所有四种头颈部细胞系（FADU、SCC15、SNU46和SNU899）中均呈阳性膜表达。 BsADC的构造和表征 1.BsADC是通过将完整的PD-L1抗体和B7-H3 scFv与MMAE偶联来构建的。 2.SPR亲和力检测结果显示，BsAb对PD-L1和B7-H3表现出稳定且相当的亲和力。 1.BsADC在细胞表面的表达随着时间的推移而降低，反映了其内化。 2.BsADC表现出与其他两个ADC组相当的内化效率。 3.随着时间的推移，药物逐渐从细胞膜转移到SNU46和SNU899细胞系的细胞质中。 BsADC在体外显示出很强的抗肿瘤功效 1.BsADC抑制细胞增殖。 2.BsADC抑制细胞增殖。 3.BsADC诱导细胞凋亡。 4.BsADC使细胞周期停滞在 G2/M 期。 5.BsADC 抑制细胞分裂并促进细胞死亡。 BsADC在体内表现出强大的抗肿瘤功效和良好的安全性 1.在2周时，NCG小鼠中约15%的循环细胞是CD45 + T细胞，在3周时，这一比例增加到近40%（图4B）。此外，在两次测量中，CD3+T细胞约占CD45+T细胞的90%–100%，与人PBMC注射后NCG小鼠的免疫系统特征一致。 2.BsADC组的肿瘤生长进展明显慢于其他治疗组，表明成功抑制了LSCC生长。 BsADC显著刺激免疫系统，增强对LSCC的免疫细胞毒性 1.BsADC组的CD8+T细胞浸润比例明显高于其他组，表明与其他两种ADC和BsAb相比，BsADC具有更优越的免疫激活作用 2.BsADC组CD3+T细胞中CD69+细胞的比例明显高于其他组 3.BsADC处理的肿瘤细胞诱导单核细胞中CD86表达显着增加 BsADC诱导肿瘤细胞中的免疫原性细胞死亡 1.肿瘤细胞膜上的CRT水平显着增加 2.BsADC显着促进肿瘤细胞分泌ATP 3.BsADC使HMGB1主易位到细胞质 4.BsADC组表现出明显更明显的EIF2α磷酸化（CRT易位的先决条件） 5.转录组结果：前十大表达量最高的基因多为炎症和免疫调节因子。随后，对显著上调的基因进行GO富集分析。BsADC组中上调的基因主要富集在正向调节免疫相关功能中 3.结论 靶向PD-L1和B7-H3的BsADC不仅以高特异性靶向肿瘤细胞释放有毒分子进行化疗，还通过免疫检查点阻断和ICD等多种机制激活免疫系统，达到更有效的免疫治疗效果。 文章简介 题目：Novel bispecific antibody-drug conjugate targeting PD-L1 and B7-H3 enhances antitumor efficacy and promotes immune-mediated antitumor responses 杂志：《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》 时间：2024-10 作者：Yijun Dong,Zongliang Zhang等 原文链接： https://jitc.bmj.com/content/12/10/e009710 点击文章末尾阅读原文跳转原文链接 E N D             关于百维斯 ✦ 百维斯生物，积极响应新质生产力发展要求，立足生物医药产业的科技创新，围绕“3D类器官开发利用+动物疾病模型开发利用+生信分析挖掘”三大科研抓手，创建成“实验动物中心、共享实验中心、手术机器人培训中心”三位一体的综合型生物医药技术服务平台，面向省内外高校、院所、企业等用户提供包括实验分析、成果转化、产品开发、技能培训等的综合技术服务。 百维斯生物于2019年在福州创立，核心团队成员来自中国科学院、福州大学、福建医科大学、福建农林大学，已建成一支由博硕为主、经验丰富的技术研发团队，目前拥有博士3名、硕士9名；实验中心规模达1300m²，技术平台涵盖3D类器官、模式生物（大小鼠、斑马鱼、猪、兔、犬）、高通量测序、分子生物学、细胞生物学、病理学等全维度科研平台，已取得《实验动物使用许可证》，获“高新技术企业”认证，累计完成科研项目三百余项，申报发明、专利20余项。 新形势下，我司将进一步发挥平台优势，以区域战略需求为导向，不断加强团队建设，笃志创新，推动自身科学研究生态建设，力争取得系统性成果，为生物医药领域的发展做出更大贡献。