QIK subfamily

时间进入到6月，来自MSK（肌肉骨骼疾病）领域的大新闻接连不断，让人应接不暇。 日前，NHS（英国国民医疗服务体系）宣布将推出AI运营的虚拟康复诊所，以缓解MSK康复服务的严重供不应求。这是英国首家（也可能是全球首家）完全由AI运营的虚拟康复诊所，也是目前英国唯一通过护理质量委员会批准，可进行患者管理的虚拟诊所。 在此之前，MSK领域的头部企业Upswing Health和Hinge Health刚宣布达成合作关系，从而将两者的优势结合在一起。而在更早的6月初，肌骨康复数字疗法企业Sword Health更是完成了约1.3亿美元的巨额融资。 最近的种种迹象一再表明，数字医疗似乎正在重新萌发生机。MSK，则有望成为率先融冰的赛道。 比真人服务体验更好？首家AI虚拟康复诊所备受好评 MSK包括150多种影响个人运动系统的疾患，涵盖范围从突然出现的短暂问题（如骨折、扭伤和拉伤）到功能持续受限和残疾等终身疾患。根据WHO全球疾病负担数据的分析，全球约有17.1亿人患有MSK类疾病，且因为人口老龄化呈现快速增长的趋势。 一直以来，MSK都是全球致残的重要原因。以腰痛为例，全球约有5.68亿人患有腰痛，使其成为160个国家和地区致残的主要原因。其他诸如骨折（4.36亿人）、骨关节炎（3.43亿人）、其他损伤（3.05亿人）、颈部疼痛（2.22亿人）和截肢（1.75亿人）患病人数也都破亿。 正因为此，MSK康复在全球康复需求中占比最大。据WHO统计，在所有需要康复的成年人中，大约三分之二的人需要肌肉骨骼疾病康复服务。由此产生的医疗成本也相当夸张，以美国为例，MSK所导致的医疗成本占全美医疗支出的近10%之多。 基于庞大的需求，MSK在欧美地区一直都是资本关注的重点。根据统计，自2010年以来，单美国市场就已向MSK领域投资了380亿美元之多。即便在最近的资本寒冬中，MSK领域的投资也频频出现大手笔。这些投资，大多数又都流向了数字医疗赛道。 6月初，Sword Health宣布完成了约1.3亿美元的融资——即使在前几年的数字医疗热潮中，这样的金额也堪称“超巨”级别。不过，这对Sword Health来说并不是第一次。早在2021年，其就在一年内完成了四轮融资，走完了“B-D”的融资轮次。 目前，Sword Health的融资总额达到了3.4亿美元之多，公司的估值达到了30亿美元。根据介绍，其收入已经在过去一年几乎增加了两倍，并正在认真考虑上市，一旦成功，有望成为数字医疗的标杆。 除了Sword Health，这个领域的其他企业其实在资本市场也是炽手可热。比如，早已上市的Dario Health、曾在2021年拿下3轮总计7亿美元融资的Hinge Health，以及在2022年仍能获得1.92亿美元融资的Omada Health等。 即便如此，MSK康复服务即使在最为重视康复的欧美地区仍然存在严重不足。根据第三方报告，自2023年1月以来，英国MSK疾病治疗候诊名单数量比以往增加了近三成之多，目前仍有超过30万人在NHS等待康复的名单上，其中，26%的患者等待时间竟然超过三个月。 显然，NHS的康复师数量已经远远跟不上英国老龄化和肥胖人口日益增长的需求。英国卫生部门希望通过AI虚拟诊所这种快速、实时的方式提供更快的护理服务，减少患者等待时间和临床医生的压力。 这一虚拟诊所基于Flok Health的平台。患者既可以通过包括全科医生在内的各种医疗机构转到该平台，也可以通过App自行转接到该平台。由AI生成的理疗师会与患者进行初步的视频问诊以评估患者的症状，并在后续根据患者反馈、症状和进展提供持续的个性化康复指导——根据Flok Health的介绍，其库中可以生成多于10亿种潜在的训练组合。 在2023年期间于NHS关联单位进行的内部试用中，Flok Health的表现得到了广泛认可：所有试点患者均认为AI康复师的体验至少与真人持平；57%的试点患者甚至认为AI理疗体验比真人方案体验更好；更有86%的试点患者表示，在使用AI康复师理疗期间，其症状有所改善。 除了临床上的优势，虚拟诊所更大的优势则是无需漫长的等待，一旦获批接受AI康复服务当天即可完成视频问诊。同时，它也可以实现24×7的全天候服务。在NHS的试用中也发现，当试点结束AI虚拟诊所不再使用时，线下康复预约的等待名单立刻增加了50%以上。 数字技术带来的效果显然立竿见影！ 线上线下结合，MSK“分级诊疗”才是理想模式 即便如此，真人康复师的作用依旧无法被AI所替代。专注于MSK康复的复动肌骨在2022年获批了MSK康复数字疗法，其联合创始人，首席医学官吕一鸣就表示：“如果是标准化流程化的服务，无人干预的AI是可以实现的。不过，这里面会有一些风险，比如方案需要调整，或者说需要再评估，AI能否完全胜任还有疑问。” “所以，目前主流的模式还是AI和线下康复师结合的方式。最主要的还是由App及背后的AI和硬件实现，人工保持一个轻度介入，基本上做一些方案调整或者评估就行了。这种轻人力的模式目前是比较好的。完全脱离人力，我觉得目前风险还是比较大。” 更严谨的报告也支持这样的说法。皮特森健康技术研究院（PHTI——Peterson Health Technology Institute）新近发布的《虚拟肌骨解决方案技术评估》对2000多篇论文进行了分析，以便对主流的虚拟MSK解决方案的临床效果和卫生经济学进行评估。 根据数字技术和康复师介入程度的不同，该报告将虚拟MSK解决方案分为了三类。 第一类是完全基于App的方案，整个康复计划主要由AI设计和更新，并基于计算机视觉分析或硬件传感器的数据提供自主运动治疗。一旦方案制定，康复师基本不再参与。 第二类是基于康复师指导的解决方案，AI在患者评估、方案设计以及后续管理时发挥作用，同样也基于计算机视觉分析或硬件传感器的数据提供自主运动治疗。在此之外，康复师还会与患者进行较为频繁的线上互动，为患者提供指导。 第三类则是互联网医疗类型的解决方案，其中并没有AI的参与，康复师通过常规的线上沟通对患者进展进行了解，从而对线下康复进行补充。不过，这种线上沟通需要按照要求额外计费。 根据评估结果，第二类方案被认为最为平衡。它可以在一定程度上替代线下康复，提高服务的可及性。相比线下康复，该方案可以在患者疼痛和功能性两方面体现较好的临床效果，并减少医疗支出。据估计，假设接受线下康复的MSK患者中有25%切换到这一类方案，按每年995美元的费用标准计算，每100万商业保险人口每年可节省约440万美元之多。 正因为此，采用这类模式的企业也是最多的。在报告所覆盖的8家企业共有5家采用了这种模式，包括业界熟知的Hinge Health、Omada Health、RecoveryOne、Sword Health和Vori Health都采用了这一模式。 其他两种模式也各有千秋，均能使得患者在临床上获益，但获益程度不一。另外，在卫生经济学上，这两种模式目前的表现也不如App+康复师结合的模式。 作为该领域的实际探索者，吕一鸣认为，多种模式的结合才能构建理想的肌骨康复体系：“就像分级诊疗一样，线上线下相结合才能构建更完善的体系。绝大部分流程化的手术，比如半月板损伤，以及轻度的肌骨疾病，完全可以在医院首诊后就居家，通过数字疗法结合康复师远程指导康复。在我们的实践中，骨科和运动医学科患者总量的70%可以通过这种方式进行康复治疗。” “程度比较严重一些的患者，可能会需要用到一些设备的康复手段，单纯线上疗法的效果没有那么好，就需要采取线上线下结合的方式。数字疗法结合康复师指导的居家康复作为其中的一个环节。程度更严重一点的患者，比如处于急性期或者大创伤的患者，处于安全稳妥起见，选择线下可能是一个更好的选择了。”他补充道。 MSK头部企业的行动也在证明这一观点。 6月，MSK领域的头部企业Upswing Health和Hinge Health刚刚宣布达成合作，将Upswing Health在互联网医疗平台上的优势和Hinge Health在数字疗法上的优势相结合。此外，IncludeHealth也与OrthoForum Value Network达成合作，后者所覆盖的2500个诊所、5000名医生及4500名康复师将可以使用IncludeHealth的数字疗法平台。 健康意识增强+体育助推，国内MSK机会来了 相比欧美地区，国内此前对于MSK的重视程度有很大差距。但伴随人口老龄化加剧，以及健康意识的增加，这种情况正在迅速改善。 6月22日，由山东省政府主办，教育部、中国残联、国家卫生健康委等单位共同支持建设的康复大学在青岛成立。这是我国第一个以“康复”命名的大学，驻地为山东省青岛市，属于公办普通本科学校，将在未来开展基础性、前沿科学技术研究，并培养能够引领康复事业发展的复合型拔尖创新人才。 这所新型研究型大学的成立也从一个方面表明了国家对包括MSK康复在内的康复产业的重视。 另一方面，随着社会经济水平的发展，体育产业在最近得到了长足发展。根据全国体育产业工作会议上透露的数据，2022年全国体育产业总规模已达到3.3万亿元，实现增加值1.3万亿元。自2012年以来这两项指标的年均增速分别高达13.2%和15.4%，均高于同期我国GDP的年均增速。 而在《“十四五”体育发展规划》中则提出了2025年体育产业总规模达到5万亿元，从业人数超过800万人，全国常年参与体育锻炼人数比例达到38.5%等发展目标。2035年，体育产业预计也将成为国民经济支柱性产业。 吕一鸣表示，体育运动导致的MSK康复的需求将大幅增加：“国家大力鼓励体育产业发展，再加大家本身也越来越喜欢体育活动，尤其是马拉松，铁三和一些户外探索活动。相对来说，运动康复的需求就会大很多。我们自己就能看到找过来合作的体育机构是明显增加的，包括CrossFit、铁人三项、网球还有游泳等等。体育产业对肌骨康复的促进是肉眼可见的，未来也是有很大的空间。” 这种健康意识和习惯的形成也必将在未来推动因疾病或年龄导致的MSK康复需求。 “就我们自己的情况来看，业务增长比较明显，不管是手术患者，还是运动人群或白领人群，都比以前明显增加。一个很重要的原因就是大家对康复越来越有观念了。其实国内做肌骨康复，不管是数字疗法还是线下机构。包括我们在内，第一批尝试的人是起到先驱的作用，付出了很大成本在患者教育上。” “为什么美国有5万多家肌骨康复诊所，就像国内药店一样普遍，原因之一是因为大家觉得肌骨康复很重要，是司空见惯的一件事情。随着国家层面、患者意识，包括整体需求开始上来，我认为肌骨康复之后发展的进度会加快很多。”吕一鸣补充说道。 MSK市场的快速发展还体现在数字疗法产品的迭代上。肌骨康复需要对患者身体状况进行评估，并按照要求完成相应的康复动作，如何评估，并保证患者在居家场景下也能高质量完成动作就成为了数字医疗的核心逻辑。目前，这套技术已经演变出硬件的可穿戴传感器和软件的摄像头视觉识别两种方式。 以复动肌骨已经获批的悦行动肌骨数字疗法为例，其可穿戴套件包括3个惯性动作传感器。通过传感器去采集患者当前身体的关键指标，比如患者能够做哪些动作，能够达到什么程度。数据会用于对患者当前情况评估的参考，从而辅助医生对患者进行评估和调整康复方案。 在收到康复计划之后，患者佩戴传感器按app指导进行康复训练。传感器会在训练过程收集比如关节角度、空间姿态等一些关键的数据。一方面，这些数据可以实时在app上显示，为患者反馈动作是否达标；另一方面，这些数据也会返回医生，为每周的评估提供参考，以便根据患者的实际情况进行相应的调整。 随着手机及平板摄像头性能以及AI算法的提升，利用AI算法+手机摄像头的配合成为了近来的一种新方式。 吕一鸣向动脉网表示，MSK数字疗法的技术并没有达到完美的地步。“视觉识别可能更方便，成本相对较低，但在居家场景中它可能受背景影响较大，角度还有监控精确度也有限制。硬件传感器的精确度更好，没有背景干扰的问题，但它可能也会受环境的影响，成本也更高一些。” “不过，技术始终在快速迭代，我认为以现有的技术能够服务大部分患者，这才是最重要的！”他补充道。 在支付这个重要的问题上，MSK也在国内获得了一些进展。 尤其海南作为目前数字疗法的高地，也在支付上做了很多探索。据动脉网了解，海南正谋划数字疗法收费指导政策，其中也将包括MSK类数字疗法的收费条目，这将对该领域产生积极推动作用。 在商保方面，国内的MSK企业也正探索和保险公司定制相应的保险产品，可使用相应的数字疗法。以复动肌骨为例，他们的数字疗法已经进入无锡的惠民保。 写在最后 动脉网统计发现，国内涉足MSK的数字医疗企业也在快速增加。单以数字疗法这一细分赛道来看，已有超过10家企业活跃在这个赛道上，获批产品也在逐步增加。 此外，在公认投资寒冬的2023年，研发MSK康复机器人的司羿智能完成了高达1亿元的融资，是去年屈指可数的大额融资。以MSK数字解决方案为业务方向的睛采智能则完成了数千万元融资。这都是数字医疗在一级市场不多的亮点。 MSK，能否成为数字医疗复苏的催化剂，我们拭目以待。 * 参考资料： 王辉，《中国体育报》：《努力推动体育产业高质量发展》 *封面图片来源：123rf 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

导读 2024年是斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，以下简称MSK斯隆）成立的140周年，也是它连续跻身“癌症治疗最佳医院”之列的第34年。 可以说，MSK斯隆一直是癌症医疗和研究领域的佼佼者，常年和MD安德森癌症中心争夺魁首。 而全球高被引研究人员名单中，MSK斯隆被评为“全球高被引科研人员数量最多的顶级组织之一”，共有51名科研人员入选。 可以说，MSK斯隆在医疗与科研两方面双管齐下，且皆出类拔萃。 相较于年轻的Broad研究所、克里克研究所等，MSK斯隆经过了漫长的历史沉淀，但没人想到这位“老大哥”当年差点破产，MSK斯隆怎么打赢了翻身仗，它到底厉害在哪里？ MSK：全球最佳癌症中心之一 2023年，MSK斯隆获评“全球高被引科研人员数量最多的顶级组织之一”。 在2023年度高被引研究人员名单中，共有7125位高被引研究员，其中美国2669名学者上榜，51名研究人员来自MSK斯隆和斯隆凯特琳研究所（SKI），占比2%。           MSK斯隆被《美国新闻与世界报道》评为东北部最佳癌症中心，在美国国内泌尿外科护理方面排名第一。               说来话长，MSK斯隆历史悠久，距今已有140年的历史，最早从一家对癌症“素手无策”的癌症医院起步，到如今成为全美数一数二的癌症研究中心，MSK斯隆是如何实现蜕变的。 MSK斯隆坎坷路 当年被人称“巴士底狱” MSK斯隆位于纽约市曼哈顿，是规模最大的私立癌症中心之一。最开始，MSK斯隆定位于癌症治疗，只是一路走来，MSK斯隆的发展之路充满荆棘。 1884年夏天，美国前总统尤利西斯·格兰特（Ulysses S. Grant）患上了喉癌，不久便因癌去世。格兰特的死给当时美国社会带来不少的震撼，大众意识到癌症竟如此可怕。 为了能够对抗癌症，1884年，美国金融家、慈善家约翰·雅各布·阿斯特三世（John J. Astor）和他的妻子夏洛特（Charlotte）等人计划，在美国建立第一家专门治疗癌症的医院。他们对于这项计划非常重视，将地址选在了纽约曼哈顿上西区这样一个地段还不错的地方，成立了纽约癌症医院（New York Cancer Hospital），这就是MSK斯隆的前身。    阿斯特是当时美国知名的富豪，因此在筹办医院时也极为慷慨，邀请了著名设计师查尔斯·柯立芝·海特（Charles Coolidge Haight），采用晚期哥特式和法国城堡风格，设计了一家极具特色的癌症医院。 1893年的MSK医院 早期医院提供了当时被认为最先进的疗法——姑息疗法，强调减轻患者的疼痛。当时很多人都前往该医院治疗，但医院能采用的手段不过是利用吗啡等药物缓解患者因癌症带来的痛感，因此起不到治疗的效果。 以治疗癌症为目标的癌症医院却治疗不了癌症，收治的病人一个接一个地死去，主要捐助者之一伊丽莎白·汉密尔顿·卡伦（Elizabeth Hamilton Cullum）在医院成立的几个月后，也死于子宫癌；筹办人之一的夏洛特在之后同样死于子宫癌，这对一家致力于攻克癌症的医院而言，这是怎样一种无奈和痛苦。    1916年，纽约癌症医院更名为癌症和相关疾病治疗纪念医院（以下简称纪念医院）。进入20世纪后，生物技术再次更新，出现了全新的放射疗法。医院紧跟癌症治疗热点，找来了4克镭的砖石拱顶，这是当时全球最大的镭库。为此，1921年，镭元素发现者玛丽·居里（Marie Curie）莅临参观了纪念医院。 可以说，纪念医院的初衷是好的，只是时代技术造就的医疗手段有限，让这家医院又迎来新的噩耗。 镭元素具有超强的放射性，因此在该医院的患者和工作人员的死亡率直线上升。由于死亡人数过多，因此纪念医院不得不设置火葬场来焚烧尸体。 可以说，大规模的死亡事件让纪念医院笼罩在“恐怖疑云”中，但当时科学家还没意识到是镭元素放射所造成的，因此，纪念医院后来一度被称为“巴士底狱”，让癌症患者望而生畏。 在那之后，纪念医院名声跌入谷底，连财务也陷入了困顿，几乎到了要关门大吉的地步。可纪念医院并不甘心，依旧不忘初心，致力于攻克癌症。    所幸，医院迎来了一些好消息：小约翰·洛克菲勒为纪念医院捐赠了一块位于约克大道的土地。1936年，医院搬迁至此，新的纪念医院于1939年重新开业。就这样，纪念医院再次跌跌撞撞地重新启航。 20世纪40年代，前通用汽车高管阿尔弗雷德·斯隆（Alfred P. Sloan）和查尔斯·凯特林（Charles F. Kettering）联手成立了斯隆凯特琳研究所（SKI）。这家研究所建在纪念医院附近，于1948年正式投入使用。可以说，研究所自诞生起就备受瞩目，斯隆凯特琳研究所开业时，美联社将其称为“世界上最伟大的癌症中心开幕”。           1960年，纪念医院和SKI合并成为了我们今天熟知的“纪念斯隆凯特琳癌症中心”。 可以说，SKI的诞生为纪念医院带来了转机。目前，SKI是MSK斯隆的基础和转化研究部门，涵盖了癌症生物学与遗传学、细胞生物学、化学生物学等9大领域，从SKI的研究走向纪念医院的临床，癌症治疗的手段离科学越来越近。 从研究走向临床应用 目前，美国知名的胃肠道外科肿瘤学家塞尔温·M·维克斯（Selwyn M. Vickers）担任现任MSK斯隆总裁兼首席执行官。 MSK斯隆的使命初心不改，那就是“终生终结癌症”。可以说，MSK斯隆始终都在贯彻这一目标。MSK斯隆的一大特色就是从癌症研究走向癌症治疗，由SKI的最新研究走向纪念医院的临床，不仅加快了科学研究的转化率，也加速了科学研究迈向临床治疗的速度。 免疫学家亚历山大·鲁登斯基（右）领导路德维希癌症免疫治疗中心 SKI和纪念医院的研究人员联手建立了23个合作研究中心，这些中心将实验室科学家和临床医生聚集在一起，相互之间激发创新，包括脑肿瘤中心、肿瘤免疫系统生物学中心、细胞工程中心等中心。 MSK斯隆的放射科医生采用可以采用最先进的成像技术来检测癌症，2018年曾发出超过175000份病理学报告，来确定精确的诊断和疾病的程度。 而这样亲密无间的合作为MSK斯隆带来了不俗的成绩： 从1980年至2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了MSK斯隆参与开发的十种药物上市，这一成功率是任何其他癌症中心所无法匹敌的。 另外，正是实验研究成果走近临床速度的加快，才使得纪念医院在美国癌症医院的评选中屡屡在前二队列。《美国新闻与世界报道》曾在过去34年中，将MSK斯隆纳入“癌症治疗最佳医院”之列。2023年，MSK斯隆被《美国新闻与世界报道》评为“东北部最佳癌症中心”，在美国国内泌尿外科护理方面排名第一。 可以说，MSK斯隆的历史，就是美国癌症研究的一个缩影。从最初踌躇满志，到中途一度面临倒闭，再到现在科学化、现代化治疗癌症，MSK斯隆对于癌症研究的信念堪称“九死不悔”。 而或许正是这样的信念，才铸就了如今辉煌绚烂的MSK斯隆。 参考资料 1.“2023年高被引研究人员”榜单公布，高彩霞颜宁入选.生物通. 2.Memorial Sloan Kettering Cancer Center官网 3.New York Cancer Hospital.wikipedia. 4.Memorial Sloan Kettering Cancer Center.zivanza. 5.Memorial Sloan Kettering Cancer Center.wikipedia. 6.展望未来：MSK斯隆庆祝斯隆-凯特琳研究所成立75周年.MSK斯隆.     封面图来源：pixabay 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 默沙东HER3 ADC上市受阻 一年少打300多针！全球首款胰岛素周制剂在华获批 国产降糖药创新实录，华领医药的 “海外之声” 点击这里，发现价值信息！

本研究提出靶向MITF-M表达中的CREB和crtc磷酸化回路可预防获得性皮肤色素沉着，该研究为治疗皮肤色素紊乱提供了一种合适的策略。 阳光下的紫外线(UV)辐射会导致皮肤色素沉着、老化和致癌。UV-A辐射通过现有黑色素色素的氧化修饰和现有黑色素小体向表皮上层的空间再分配来刺激立即色素沉着，但不依赖于黑色素色素的从头合成。UV-B辐射导致表皮黑素细胞中重色素黑素体的产生增加和表皮角化细胞中黑色素生成激素的上调，从而导致色素沉着延迟。 UV-B辐射稳定并激活p53，这是一种上调促鸦片黑素皮质素(POMC)表达的转录因子。α-促黑素细胞激素(α-MSH)由POMC经翻译后加工产生，由表皮角质形成细胞分泌。除α-MSH外，p53转录因子还位于其他黑色素生成激素的启动子区域，最大限度地诱导表皮角质形成细胞，从而促进皮肤色素沉着。 α-MSH特异性地与皮肤表皮黑色素细胞表面的黑色素皮质素1受体(MC1R)相互作用，通过Gα亚基变构激活腺苷酸环化酶，导致环磷酸腺苷(cAMP)水平升高。反过来，cAMP与蛋白激酶A (PKA)无活性全酶中的调节亚基结合，并将催化亚基与调节亚基解离，从而激活PKA在细胞底物上的激酶活性，包括cAMP反应元件(CRE)结合蛋白(CREB)、盐诱导激酶(SIKs)和amp活化蛋白激酶(AMPK)。 PKA直接磷酸化核CREB，这是一种与小眼相关转录因子M (MITF-M)启动子区顺式作用CRE基序相互作用的转录因子，在CREB结合蛋白(CBP)和p300的募集中起重要作用。CBP和p300 (CBP/p300)在核小体组蛋白上显示乙酰转移酶活性，从而在染色质重塑中具有转录活性。 MITF-M可在黑素细胞兼性黑色素形成条件下被诱导，并作为主转录因子与MITF-M靶基因启动子区域的顺式作用M-box和E-box相互作用，编码黑色素小体的生物发生、色素形成和转移的黑色素生成蛋白。黑色素生成程序在表皮-真皮边界的黑色素细胞的黑色素小体中合成黑色素色素。 酪氨酸酶(TYR)具有酪氨酸羟化酶和多巴氧化酶的双重催化活性，在真黑素和泛黑素的生物合成途径中将酪氨酸转化为多巴醌。酪氨酸相关蛋白1 (TRP-1)和多巴色胺自变酶(DCT)在真黑素的生物合成中也是必需的，而非黑色素的生物合成。然后，色素黑素体转移到覆盖表皮的角质形成细胞的细胞质中，从而决定皮肤颜色并屏蔽皮肤细胞核，以保护皮肤免受紫外线辐射引起的风险。 图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164184/ 近日，来自韩国忠北大学药学院的研究者们在Int J Biol Sci杂志上发表了题为“Targeting phosphorylation circuits on CREB and CRTCs as the strategy to prevent acquired skin hyperpigmentation”的文章，该研究揭示了靶向CREB和crtc的磷酸化回路可预防获得性皮肤色素沉着。 cAMP反应元件结合蛋白(CREB)和CREB调控的转录共激活因子(crtc)共同参与小眼相关转录因子M亚型(MITF-M)的转录激活，而MITF-M是表皮黑色素细胞生物发生、色素沉着和黑色素小体转移的主要调节因子。本文通过阐明Yaku A对兼性黑色素形成的抑制活性和机制，提出以MITF-M表达中的CREB和crtc磷酸化回路为靶点，作为预防皮肤色素沉着的基本原理。研究者采用人表皮黑素细胞、小鼠皮肤和小鼠黑色素瘤细胞，采用Western blotting、逆转录聚合酶链反应、免疫沉淀和共聚焦显微镜进行研究。 α- msh诱导的和camp依赖的黑素细胞通过磷酸化回路对CREB和crtc在MITF-M表达中的作用 图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164184/ 研究结果提示，在MITF-M表达的crtc去磷酸化过程中，α-促黑素细胞激素(α-MSH)诱导的黑色素生成程序可能开启蛋白激酶a -盐诱导激酶(PKA-SIKs)的轴，而不是PKA-AMP激活的蛋白激酶(PKA-AMPK)的轴。在没有细胞外黑色素生成刺激的情况下，SIK抑制剂而不是AMPK抑制剂刺激了黑素细胞培养中的黑色素生成，其中SIK抑制剂增加了crtc的去磷酸化，但绕过了CREB的磷酸化以表达MITF-M。 Yaku A可预防紫外线B (UV-B)照射下小鼠皮肤色素沉着，并抑制α-MSH或SIK抑制剂激活的黑素细胞培养物中黑色素的产生。在机制上，Yaku A通过双重靶向抑制MITF-M的表达:1)PKA催化CREB磷酸化的上游PKA全酶的camp依赖解离，以及PKA- siks轴介导的α- msh诱导的crtc去磷酸化，以及ii) SIK抑制剂诱导的crtc去磷酸化后crtc的核输入。 Yaku A抗黑色素活性的分子机制 图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164184/ 综上所述，本研究提出靶向MITF-M表达中的CREB和crtc磷酸化回路可预防获得性皮肤色素沉着，该研究为治疗皮肤色素紊乱提供了一种合适的策略。(生物谷 Bioon.com） 参考文献: Song-Hee Kim et al. Targeting phosphorylation circuits on CREB and CRTCs as the strategy to prevent acquired skin hyperpigmentation. Int J Biol Sci. 2024 Jan 1;20(1):312-330. doi: 10.7150/ijbs.86536.